Certolizumab pegol – volba pro pacienty s RA

V polovině června uspořádala společnost UCB v pražském hotelu Diplomat odborné symposium při příležitosti uvedení na trh nového anti‑TNF přípravku, certolizumabu pegol s firemním názvem Cimzia. Role „kmotrů“, kteří nový přípravek posluchačům blíže představili, se ujali renomovaní odborníci z Revmatologického ústavu v Praze – prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., a MUDr. Liliana Šedová.

O vlastnostech i postavení nového přípravku v terapeutickém schématu anti‑TNF léčby revmatoidní artritidy (RA) a také o základních registračních studiích hovořil v úvodu symposia prof. Pavelka. Připomněl, že léčba zánětlivých revmatických onemocnění zaznamenala v posledních deseti letech výrazný pokrok a nabízí pacientům mnohem efektivnější možnosti terapie, než tomu bývalo dříve. Tato pozitivní změna souvisí hlavně se zaváděním anti‑TNF přípravků do klinické praxe. Nové diagnostické a hlavně terapeutické možnosti se odrazily také ve změně pohledu na léčbu nemocných se zánětlivými revmatickými onemocněními, jehož výsledkem byla mimo jiné v roce 2010 aktualizovaná Evropská i americká doporučení (ACR a EULAR) a z nich vycházející česká doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy. Praktická dostupnost biologické terapie umožňuje také lépe naplňovat koncept cílené léčby (treat to target concept), který je již částečně obsažen v nových doporučeních (EULAR). A jaká jsou nová indikační kritéria ČRS pro iniciaci anti‑TNF léčby u revmatoidní artritidy? Nutná je diagnostika podle kritérií ACR/EULAR, dále selhání jednoho DMARD přípravku (přednostně MTX, nebo SAS, LEFL) již po tří‑ až šestiměsíční léčbě, aktivita choroby na úrovni DAS 28 > 3,9 a nepřítomnost kontraindikací léčby anti‑TNF přípravky. „Doporučení stanovují také kritéria účinnosti této léčby. Pacient by se měl za šest měsíců dostat do remise nebo alespoň u dlouhotrvajících onemocnění do stavu nízké aktivity vyjádřené jako DAS 28 < 3,2. Hodnocení by mělo probíhat v intervalech tří měsíců – z počátku při vysoké aktivitě dokonce každý měsíc – a v případě nedosažení cíle by měla následovat adjustace léčby. Třebaže to není ve všech vyspělých zemích pravidlem, při zahájení léčby máme v Česku zatím na výběr mezi tocilizumabem a všemi anti‑TNF přípravky 1. linie, jimiž jsou etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab a golimumab. Druhou linii léčby tvoří rituximab a abatacept s tím, že v případě selhání prvního anti‑TNF přípravku je možné užít druhý anti‑TNF přípravek nebo biologický lék 2. linie,“ vysvětluje prof. Pavelka. Další část přednášky již byla věnovaná vlastnímu představení nového přípravku Cimzia.

Specifická pegylace důvodem lepších biologických vlastností

Certolizumab pegol (CZP) je rekombinantní humanizovaný antigen vázající fragment (Fab) specifický pro lidský TNFalfa. Fragment je konjugovaný na dvě molekuly polyethylenglykolu (PEG). Tato specifická pegylace je důvodem jeho delšího biologického poločasu (až 14 dní) a zvýšené penetrace do zanícené tkáně. Nepřítomnost FC oblasti naopak snižuje riziko vzniku komplement dependentní cytotoxicity vyvolané přítomností FC fragmentů. Tyto poznatky byly získány při pokusech na zvířecích modelech, ale zatím není jasné, zda mají klinickou relevanci. Jako součást registrační procedury byly předloženy tři základní klinické studie – RAPID 1 a 2 a FAST4WARD. V prvních dvou byla hodnocena účinnost a bezpečnost certolizumabu v léčbě RA v kombinaci s methotrexatem (MTX), ve studii FAST4WARD se hodnotila monoterapie ve srovnání s placebem. V případě studií RAPID se jednalo o dvojitě slepé, placebem kontrolované studie u pacientů s neúplnou odpovědí na MTX v anamnéze. Ti byli randomizováni k léčbě placebem nebo certolizumabem v dávce 200 nebo 400 mg každé dva týdny s nasycovacími dávkami 400 mg podanými na úvod v týdnech 0, 2 a 4 v obou aktivních ramenech. Všichni pacienti dále užívali methotrexat. Studie RAPID 1 hodnotila lyofilizovanou formu přípravku, zatímco RAPID 2 formu tekutou. Primárními hodnotícími parametry ve studii RAPID 1 byla odpověď ACR20 ve 24. týdnu a radiologické poškození kloubu v 52. týdnu. Studie RAPID 2 hodnotila ACR20 i poškození kloubů ve 24. týdnu. V obou studiích byl certolizumab významně účinnější než placebo. Takřka 40 % pacientů v obou aktivních ramenech studie RAPID 1 dosáhlo v 52. týdnu ACR50 a něco málo přes 20 % v obou ramenech pak ACR70. Stejně tak po 24 týdnech ve studii RAPID 2 dosáhlo ACR50 přes 30 % nemocných v obou aktivních větvích a ACR70 přes 10 procent. V obou studiích bylo také pozorováno statisticky významné snížení skóre HAQ‑DI, které vyjadřuje míru fyzického funkčního omezení, spolu se zlepšením skóre kvality života (měřeno dotazníkem SF‑36) a redukcí bolesti (která téměř dvojnásobně překračuje úroveň, jež je považována za klinicky významnou) a únavy měřených pomocí analogových škál. Odpověď na léčbu byla rychlá, rozdíl proti placebu byl statisticky významný již po jednom týdnu léčby, zpomalení strukturálního postižení kloubu bylo u certolizumabem léčených pacientů patrné již v 16. týdnu. Důležité bylo, že efekt podání certolizumabu byl nejen rychlý, ale přetrvával dlouhodobě i více než po roce léčby. Studie FAST4WARD hodnotila 24týdenní monoterapii lyofilizovaným certolizumabem v dávce 400 mg à 4 týdny u 220 pacientů, u nichž došlo k selhání předchozí léčby alespoň jedním DMARD. Primárním sledovaným parametrem byla míra dosažení ACR20 ve 24. týdnu. Z pacientů na aktivní léčbě dosáhlo ACR20 ve 24. týdnu 45,5 % ve srovnání s jen 9,3 % léčených placebem. Podobně jako studie RAPID i studie FAST4WARD ukázala rychlý nástup účinku, zlepšení funkčního stavu, kvality života, bolesti a únavy.

Pozitivní výsledky přinesly i recentní studie

Prof. Pavelka dále představil také recentní výsledky studie REALISTIC, prezentované na letošním sjezdu EULAR v Londýně. Šlo o studii fáze IIIb, která měla do velké míry reflektovat poměry klinické praxe. Certolizumab s.c. v dávce 200 mg à 2 týdny s nasycovací dávkou v ní byl podáván 12 týdnů jako monoterapie nebo se současně podávanými DMARDs u pacientů s aktivní RA s nedostatečnou odpovědí na jeden či více DMARDs. Nemocní mohli být dokonce po předchozí expozici jinému anti‑TNF přípravku či bez této historie („biologicky“ naivní). „Výsledky této studie naznačují konzistentní účinnost certolizumabu ve všech skupinách, ať už se jednalo o nemocné s předchozí anti‑TNF terapií či bez ní, o pacienty s monoterapií certolizumabem i nemocné se selhávajícím jedním nebo dvěma a více DMARDs. V každé této skupině byl rozdíl mezi certolizumabem a placebem signifikantně významný,“ říká prof. Pavelka. Další studií, jejíž výsledky byly zveřejněny na nedávném sjezdu EULAR v Londýně, byla studie CERTAIN. Ta hodnotila bezpečnost a účinnost certolizumabu v kombinaci s nebiologickými léky u pacientů s RA s nízkou nebo střední aktivitou nemoci. „Přidání certolizumabu pacientům, kteří měli dlouhý průběh choroby a při léčbě chemickými DMARDs nekompletní odpověď, zvýšilo počet těch, kdo se dostali do remise. Dalším výsledkem byla inhibice RTG progrese u nemocných, kteří měli vysokou aktivitu nemoci,“ stručně popisuje hlavní výsledky studie prof. Pavelka. Podle něj je bezpečnostní profil podobný ostatním lékům stejné skupiny. „Byl zaznamenán nízký výskyt přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům, přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce respiračního traktu. V porovnání se srovnávací populací nebyl pozorován zvýšený výskyt malignit, i když na konečné hodnocení tohoto efektu je ještě velmi brzy. Zásadní odpověď přinesou až registry a dlouhodobé sledování velkého počtu pacientů,“ upřesňuje prof. Pavelka a shrnuje, že nový anti‑TNF přípravek s názvem Cimzia má velmi rychlý a trvalý nástup účinku, ovlivňuje strukturální progresi nemoci, má výbornou lokální toleranci a výhodnou aplikační formu, což z něj činí přípravek vhodný pro koncept „treat to target“.

Cílem je rychlý nástup účinku a jeho dlouhodobé udržení

Prof. Vencovský se v následující přednášce podrobněji věnoval srovnání rychlosti nástupu klinického účinku certolizumabu ve srovnání s některými jinými anti‑TNF přípravky a demonstraci toho, jak závisí pravděpodobnost dosažení nízké klinické aktivity po roce léčby na rychlosti a mohutnosti iniciální odpovědi. Profesor Vencovský opět zdůraznil, že cílem léčby pacientů s revmatoidní artritidou je podle konceptu „treat to target“ dovést pacienta do trvalé remise nebo alespoň do nízké klinické aktivity onemocnění a tu dlouhodobě udržet. Proto je podle něj důležité neustále kontrolovat kompozitní ukazatele léčby v intervalu jeden až tři měsíce a podle toho, zda odpověď na předcházející léčbu splňuje daná kritéria či ne, přizpůsobit terapii. „Cílem by mělo být dosažení aktivity onemocnění pacienta, kdy je DAS 28 < 2,6, tedy remise, pouze u těžkého stavu a dlouhodobého trvání nemoci se můžeme spokojit s DAS 28 < 3,2. Dále bychom měli usilovat o dlouhodobé udržení tohoto stavu. Že to není jednoduchý cíl, ukazují i výsledky registru ATTRA, kdy u anti‑TNF terapie se v nejlepším případě dosahuje remise po 22 týdnech u 27 % pacientů a stavu alespoň nízké aktivity u 42 % nemocných. Z toho je vidět, že velké procento pacientů nesplnilo naše cílové požadavky, přestože užívalo biologickou terapii, což představuje velký prostor pro zlepšení. Ten by mohl být jak ve změně bazální terapie, tak v nasazení jiného biologického přípravku,“ říká prof. Vencovský. Také bychom neměli se zahájením biologické léčby příliš dlouho váhat, protože například v nizozemském registru DREAM u pacientů s velmi časnou RA a vysokou aktivitou choroby bylo po šesti měsících dosaženo remise u 47 % nemocných a u dalších téměř 20 % pacientů stavu nízké klinické aktivity.

Rychlý nástup účinku má prediktivní charakter

K tomu, abychom odhadli, jak pacient na biologickou léčbu dlouhodobě zareaguje, slouží určité prediktivní ukazatele – vysoká aktivita onemocnění, počet postižených kloubů, pozitivita anticitrulinových protilátek atd. K těmto ukazatelům patří i rychlost nástupu účinku. „Ze srovnání křivek kinetiky odpovědi ACR50 vyplývá, že určité plateau křivky – stav nejvyšší odpovědi ACR50 – nastává u adalimumabu a etanerceptu ve 20. až 24. týdnu, u golimumabu je tomu mezi 12. až 14. týdnem. Pokud srovnáme kinetiku odpovědi ACR50 u certolizumabu ve studiích RAPID 1 a 2 i FAST4WARD, zjistíme, že vrchol účinku je dosažen někde mezi 12. až 14. týdnem u prvních dvou klinických hodnocení, a dokonce po osmi týdnech u studie FAST4WARD,“ shrnuje prof. Vencovský. Dalším prediktorem odpovědi po jednom roce léčby je aktivita onemocnění v jejím časném průběhu. Dá se říci, že pro většinu pacientů je odpověď dosažená během prvních 12 týdnů vysoce prediktivní pro stupeň odpovědi v jednom roce, což platí i pro certolizumab a je to uvedeno i v SPC tohoto přípravku. Podle nedávné analýzy studie RAPID 1, kterou provedl Keystone E. a kol., se dokonce zdá, že velkou předpovědní hodnotu mají již výsledky v šestém týdnu léčby. Podle této analýzy mají pacienti s časnou klinickou odpovědí na certolizumab v kombinaci s methotrexatem (v šestém týdnu) větší naději mít dlouhodobou účinnost. „Předpovědní hodnota časné klinické odpovědi se netýká pouze klinické aktivity onemocnění, ale i hodnocení strukturální progrese v RTG obrazu. Z této analýzy vyplývá, že pokud pacienti odpovědí ve 12. týdnu snížením DAS 28 alespoň o 1,2, pak jejich RTG progrese je po 52 týdnech minimální, zatímco u nemocných, kteří takto neodpovědí, je RTG progrese po roce léčby mnohem výraznější. K tomu je třeba připomenout, že vedle rychlého nástupu je odpověď na léčbu certolizumabem také dlouhotrvající, což ukazují výsledky otevřené extenze studie RAPID 2. Z nich vyplývá, že dlouhodobá účinnost certolizumabu posuzovaná jednotlivými kritérii ACR20, ACR50 a ACR70 se nemění ani po třech letech léčby,“ uzavírá prof. Vencovský.

Klinické zlepšení se odráží v lepší kvalitě života

Navzdory velkým změnám v možnostech léčby v posledních letech zůstává kvalita života pacientů s revmatoidní artritidou velmi zhoršena v porovnání se zdravou populací. A právě o možnostech zlepšení kvality života po podání certolizumabu hovořila v poslední přednášce MUDr. Liliana Šedová. „Snížení kvality života neznamená jen pokles funkčních schopností, ale také trvalý pocit nemoci a dlouhodobou bolest a únavu, což vede k poruchám spánku, snížení přizpůsobivosti a motivace, poklesu životní úrovně a společenského uplatnění. V souhrnu pacient ztrácí kontrolu nad svým životem a necítí se dobře,“ vysvětluje MUDr. Šedová. Je známo, že ztráta funkční schopnosti, která je hlavním ukazatelem kvality života, má v průběhu RA dva důvody. Na začátku choroby se na ní podílí především vlastní aktivita choroby (změny reversibilní), nicméně v průběhu let se k tomu přidají ještě strukturální změny, které jsou již ireversibilní. Hodnocení kvality života zahrnuje řadu parametrů: HAQ, SF‑36, vizuální analogové škály nebo Likertovu škálu pro bolest, únavu, spaní, dále hodnocení produktivity práce (absentismus a prezentismus) a domácích a sociálních aktivit. Následně se MUDr. Šedová věnovala bližšímu vysvětlení skórování a vyhodnocování HAQ, SF‑36 či VAS a Likertovy škály. Na závěr představila nově vyvinutý parametr, který hodnotí dopad RA na pacienta (RAID – RA Impact of Disease) a který může lépe odpovědět na otázku, jak se pacient cítí, jak se má. Jedná se o kompozitní index vyvinutý ve spolupráci s pacienty, který má sedm domén (bolest, funkční deficit, únava, kvalita spánku, emoční a fyzické well‑being a zvládání), jež jsou důležité speciálně pro pacienty s RA. Tento parametr vyjadřuje pacientovu perspektivu z jeho vlastního úhlu pohledu, má dobrou korelaci s globálním hodnocením, DAS 28, SF‑36, a také dobrou spolehlivost a senzitivitu ke změně. Samozřejmě, že posuzování dopadu na kvalitu života je standardní součástí všech studií poslední doby posuzujících nové přípravky v revmatologii. Nejinak tomu bylo i v případě prezentovaných studií s certolizumabem. Vyplynulo z nich, že použití certolizumabu výrazně zlepšuje (potlačením zánětlivé aktivity a omezením strukturálního poškození) kvalitu života pacientů ve všech sledovaných parametrech, ať už se jednalo o hodnocení SF‑36, HAQ, VAS bolesti či únavy. Pozitivní změny byly patrné i v ovlivnění produktivity domácích prací či absentismu.

Zdroj: Medical Tribune