Čeká vitamin D velká budoucnost?

Ritz popsal nápadně vystouplé bříško malého Ježíška na obrazech renesančních malířů severní a střední Evropy jako projev myopatie při nedostatku vitaminu D, první popisy stejně zapříčiněných kostních změn přinesla doba průmyslové revoluce. Přesun velké části obyvatelstva do měst se znečištěným ovzduším vedl v průběhu 19. století k epidemii křivice. Již v roce 1822 byla popsána vysoká prevalence této nemoci ve městech na rozdíl od venkova, kde se téměř nevyskytovala. Dalším krokem k poznání vitaminu D bylo vyléčení křivice po ozařování obloukovou lampou v roce 1919.

Ve stravě se vitamin D objevuje jen v nepatrném množství, 90 % potřeby pokrývá molekula vznikající v kůži působením slunečního světla. Rybí tuk (extrakt z tresčích jater) je tradiční lidovou medicínou, proti křivici začal být používán až na konci 19. století. Skutečnost, že jedno onemocnění lze léčit dvěma zcela odlišnými postupy, jako je slunění nebo podávání rybího tuku, byla překvapující. Pokusy o vysvětlení tohoto jevu vedly k objevu vitaminu D ve třicátých letech. Preventivním podáváním rybího tuku byla ještě před druhou světovou válkou epidemie křivice zastavena.

Časem byla farmakologická prevence opuštěna, fortifikace potravin zakázána a zdálo se, že rozvoj rekreačních aktivit s častějším pobytem na slunci stačí k dostatečné saturaci vitaminem D. Strach z kožních nádorů, používání opalovacích krémů s ochrannými faktory a zvýšené procento chronicky nemocných významně snížily průměrnou expozici slunečnímu záření v celé populaci. V literatuře se oprávněně hovoří o druhé epidemii hypovitaminózy D.

Vitamin D je tradičně spojován s kostním metabolismem, avšak v poslední době byl objeven jeho účinek na celou řadu dalších orgánů. V jeho případě nejde o jedinou molekulu, ale skupinu látek steroidní povahy, jež podléhají metabolickým změnám. Na konci stojí aktivní forma vitaminu D, kalcitriol, který se chová spíše jako hormon než vitamin. Podobně jako ostatní steroidní hormony se váže na jaderný receptor a ovlivňuje funkci genů. Vedle přirozených forem je známa řada analogů vitaminu D, proto se někdy hovoří o aktivátorech receptoru pro vitamin D. Je to podobná situace jako v hematologii, kde se léky odvozené od erytropoetinu střechově označují jako erytropoezu‑stimulující látky (ESA).

Překvapením byl dlouhý seznam tkání, v nichž se receptor pro vitamin D vyskytuje. Vedle klasických cílových orgánů, jako je kost, příštítná tělíska a tenké střevo, k nim patří i svalové buňky, cévní endotel, beta‑buňky pankreatu, kožní buňky. Do dnešní doby je známo více než 200 genů ovlivněných vitaminem D.

Netradiční účinky vitaminu D

Účinky vitaminu D v orgánech, jež nijak nesouvisejí s metabolismem vápníku a fosforu, označujeme souhrnně jako netradiční. Pro přehlednost bývají někdy rozděleny na antiproliferativní, imunologické a kardiologické. Není to vyčerpávající seznam, spíše se jedná o oblasti, na které je nejvíce zaměřena pozornost. Klinické projevy mají čtyři společné rysy:

1. typický geografický výskyt se severo‑jižním gradientem,

2. průběh je ovlivnitelný pobytem na slunci nebo podáním vitaminu D,

3. onemocnění má zvýšený výskyt ve skupinách rizikových pro nedostatek vitaminu D,

4. geografický vliv vyžaduje dlouhou, pravděpodobně celoživotní expozici.

Antiproliferativní účinky

Existují epidemiologická data ukazující, že lidé žijící ve vyšších zeměpisných šířkách mají vyšší úmrtnost na některé typy nádorů. Byla nalezena souvislost mezi úmrtností na karcinom tlustého střeva v jednotlivých oblastech USA a energií slunečního záření dopadajícho na Zemi ve stejných lokalitách. Jako spojovací článek je uváděna právě koncentrace vitaminu D, která je závislá na sluneční energii a klesá se vzdáleností od rovníku.

Od osmdesátých let minulého století je známo, že buňky, jež mají receptor pro vitamin D, odpovídají na podání kalcitriolu zastavením proliferace. Zpočátku se zdálo, že se z vitaminu D stane převratný protinádorový lék. Později se ukázalo, že nádorové buňky mají své mechanismy, jak se „bránit“ jeho antiproliferativním účinkům.

Praktickým využitím antiproliferativních vlastností vitaminu D je léčba lupénky. Jejím podkladem je zvýšená proliferace a nedostatečné vyzrávání kožních buněk. Lokálně aplikovaný vitamin D tlumí proliferaci keratinocytů a podporuje jejich diferenciaci.

Známý je efekt UV ozáření při léčbě lupénky a geograficky ovlivněný výskyt onemocnění. V rámci jedné země, kde lze očekávat stejný podíl genetických i jiných etiologických faktorů, stoupá výskyt psoriázy se vzdáleností od rovníku.

Imunologické účinky

Podobnou zeměpisnou závislost, jako mají nádorová onemocnění, můžeme pozorovat i u autoimunity. Prvních 10 let života v pásmu severně od 35. rovnoběžky zvyšuje pravděpodobnost roztroušené sklerózy na dvojnásobek. Podávání vitaminu D dětem v prvním roce života snížilo výskyt diabetu 1. typu na pětinu ve srovnání s kontrolami. Je známa inverzní korelace mezi užíváním vitaminu D a výskytem revmatoidní artritidy.

Vliv vitaminu D na imunitu se neomezuje na autoimunitní onemocnění. Byla popsána souvislost mezi nízkou koncentrací vitaminu D a aktivní tuberkulózou. Makrofágy inkubované v roztoku s vitaminem D produkují antimikrobiální peptid – katelicidin. Tuberkulóza je častější v populacích, kde lze očekávat nízkou koncentraci vitaminu D – vyšší věkové skupiny, pacienti se selháním ledvin nebo imigranti ze „slunných“ zemí. Sezónní výskyt infekcí horních cest dýchacích včetně chřipky je dáván do souvislosti s nižší koncentrací vitaminu D v zimě a finská studie prokázala protektivní účinek preventivně podávaného vitaminu D.

Kardiovaskulární účinky

Již před 30 lety byl popsán vyšší výskyt hypertenze v severských zemích. O 10 let později byla publikována studie, jež potvrdila nepřímou korelaci mezi krevním tlakem a koncentrací vitaminu D. Epidemiologická data byla podpořena studií, která pozorovala pokles krevního tlaku po ozáření UV světlem. Množství zpráv o souvislosti mezi kardiovaskulárními příhodami a vitaminem D se objevilo v posledních letech.

U 1 739 náhodně vybraných osob s negativní anamnézou byl výskyt první kardiovaskulární příhody dvakrát častější při nízké koncentraci vitaminu D. V podobné studii u 3 528 osob byla jeho nízká koncentrace spojena s dvojnásobnou kardiovaskulární mortalitou.

Mechanismů zodpovědných za tyto výsledky může být několik. Vitamin D zasahuje do systému renin‑angiotensin, působí podobně jako ACE‑inhibitory. Pokusná zvířata, jimž chybí receptor pro vitamin D, mají těžkou hypertenzi, hypertrofii levé komory srdeční a proteinurii. Nedostatek vitaminu D zvyšuje sekreci parathormonu, který má toxický vliv na kardiovaskulární systém. A v neposlední řadě koreluje deficit vitaminu D s vyšším výskytem dalších metabolických faktorů přispívajících k rozvoji ischemické choroby srdeční – diabetem, poruchami lipidového spektra a obezitou.

Ve studii PRIME byl zjištěn třikrát vyšší výskyt ischemické choroby srdeční v irském Belfastu ve srovnání s francouzským Toulouse, přestože výskyt klasických rizikových faktorů byl stejný. Jedním z hlavních rozdílů mezi oběma městy je množství slunečního svitu. Rozdílem v koncentraci vitaminu D se vysvětluje až 30% rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních komplikací mezi Američany afrického a evropského původu.

Pacienti se selháním ledvin, kde je nedostatek vitaminu D významnější než jinde, mají vysokou kardiovaskulární mortalitu. Předpokládá se, že minimálně její část má kauzální souvislost s nedostatkem vitaminu D. Retrospektivní studie ukázaly, že dialyzovaní pacienti léčení parenterálním vitaminem D pro renální osteopatii měli delší přežívání než ti, kteří tento vitamin nedostávali.

Spektrum indikací může být široké

O mnohočetných příznivých účincích vitaminu D není v současnosti pochyb. Studie, které se snažily o terapeutické využití vitaminu D, vesměs narážely na problém náležité dávky. Zdá se, že velká část pozitivních účinků se projeví až při farmakologických dávkách, nikoli jen při prosté substituci chybějícího vitaminu. Jisté je, že indikací pro vitamin D nemůže být až hypokalcémie, nebo dokonce manifestní osteomalacie.

V minulosti byl určitý stupeň sekundární hyperparathyreosy postupující s věkem považován za příznak normálního stárnutí. Biochemické laboratoře měly „normální hodnoty“ parathormonu pro různé věkové kategorie. Ve skutečnosti to byl projev nedostatku vitaminu D progredující ve vyšším věku. Při náležité substituci je norma pro parathormon nezávislá na věku. Vyšší dávkování vitaminu D naráží na riziko hyperkalcémie, tvorby močových kamenů a intersticiálních kalcifikací.

Z tohoto důvodu jsou vyvíjena analoga vitaminu D, která mají potlačený kalcemický efekt (méně ovlivňují absorpci vápníku ve střevě), ale zachovávají si ostatní příznivé účinky. Největší zkušenosti s nimi mají nefrologové, k léčení sekundární hyperparathyreosy u selhání ledvin se již několik let používá parikalcitol, chemicky 19‑nor‑1α, 25‑dihydroxyvitamin D2.

Se stejnou látkou již byly provedeny některé preklinické studie potvrzující protinádorový účinek u leukémie, myelomu, karcinomu tračníku a pankreatu. U nádorů prostaty se uplatnil synergistický efekt parikalcitolu a jiných forem protinádorové léčby – záření nebo chemoterapie. V současnosti je na trh uváděna perorální forma parikalcitolu, která by se mohla uplatnit i v jiných indikacích. První zprávy jsou o snížení proteinurie u pacientů s glomerulopatiemi, využívá se zde zásah do systému renin‑angiotensin. Probíhá studie PRIMO, která by měla ověřit účinky parikalcitolu na kardiovaskulární parametry.

Zdroj: Medical Tribune