Čeká se na potvrzení duální terapie

Symposium mělo výmluvný název: „Most k dosažení LDL koncentrací pod 1,8 mmol/l: inhibice produkce i absorpce cholesterolu“, a pod předsednictvím prof. Johna Kasteleina (Nizozemsko) a Geralda Maurera (Rakousko) v něm dále vystoupili také prof. Christopher Cannon (Kardiovaskulární oddělení Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston), prof. Alberico Catapano (Centrum pro studium aterosklerózy, Milán) a prof. Michel Farnier (Dijon). Dnes je již prakticky všeobecně akceptováno, že v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění stojí v popředí:

1) hodnocení celkového rizikového skóre jednotlivých pacientů;

2) snaha o ovlivňování všech přítomných rizikových faktorů;

3) snaha o dosahování co nejnižších cílových hodnot (krevního tlaku, glykémie i cholesterolémie).

Klíčové je ovlivnění hypercholesterolémie

Stále diskutovanou otázkou ovšem zůstává, „jak nízko je dostatečně nízko“ a jak stanovených cílových hodnot dosahovat.

Je tomu tak především proto, že navzdory všem pokrokům kardiologie, kardiochirurgie a příbuzných oborů zůstávají kardiovaskulární a cerebrovaskulární choroby nadále hlavní příčinou úmrtnosti v celosvětovém měřítku (zodpovídají za téměř třetinu úmrtí, čili 17 milionů zemřelých každý rok; infarkty myokardu jich z toho mají na svědomí 7,2 milionu, cévní mozkové příhody 5,5 milionu). Jen v zemích EU umírá na kardiovaskulární onemocnění ročně 1,9 milionu osob, což je téměř polovina všech zemřelých, a na jejich léčbu se zde vynakládá 169 miliard eur (12 % zdravotnických rozpočtů zemí EU). Výskyt rizikových faktorů (snad s výjimkou kouření) přitom stále nevykazuje klesající trend, u obezity a diabetu 2. typu se naopak hrozivě zvyšuje (v roce 2020 se předpokládá až 30 milionů diabetiků).

Stále nedostatečně kontrolovaná je také hypercholesterolémie, třebaže právě ona je považovaná za klíčový rizikový faktor – podle odhadů WHO zodpovídá za 60 % případů ischemické choroby srdeční a 40 % případů cévních mozkových příhod. Podle výsledků studie Euroaspire II představuje rizikový faktor s nejvyšší prevalencí (58 %) – teprve na dalších místech zůstávají hypertenze (51 %), obezita (31 %), kouření (21 %) a diabetes mellitus (20 %). Přitom tatáž studie Euroaspire II ukázala, že cílových hodnot cholesterolu dosahuje stále ještě jen zhruba polovina osob léčených hypolipidemiky, a dokonce jen 41,5 % osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Místo vysokých dávek statinů raději kombinace

Jak úvodem symposia zdůraznili profesoři A. Catapano a Ch. Cannon, prospěšnost snižování koncentrace LDL cholesterolu statiny byla nezvratně prokázána desítkami rozsáhlých randomizovaných placebem kontrolovaných studií; vedlo to k poklesu kardiovaskulární morbidity a mortality v sekundární i primární prevenci v širokém rozsahu počátečních hodnot cholesterolu. Přitom se ukázala platnost zásady „čím níže, tím lépe“ a na scénu přišla otázka, „jak nízko je dostatečně nízko?“ Podle dnes platných doporučení by to mělo být méně než 2,5 mmol/l v primární prevenci u pacientů s diabetes mellitus bez symptomatické iCHS, a dokonce méně než 1,8 u vysoce rizikových nemocných s akutními koronárními syndromy a s iCHS a v sekundární prevenci u nemocných s diabetem a symptomatickou ICHS.

Ukázalo se ovšem, že v běžné klinické praxi se ani zdaleka nedaří léčit všechny, kdo by léčeni být měli, a dokonce ani u léčených se ve všech případech nedaří dosahovat cílových hodnot. Jinak řečeno – doporučení existují, jejich implementace však poněkud pokulhává.

Kromě toho je ovšem jedním z možných důvodů nedostatečné úspěšnosti hypolipidemické léčby statiny také interindividuální variabilita v odpovědi na statiny; upozornil na ni prof. M. Farnier, který uvedl, že tato možnost je často podceňována. V důsledku existence kompenzatorního mechanismu pro udržování cholesterolové homeostázy v organismu jsou produkce a absorpce cholesterolu vzájemně propojeny, a špatní respondeři na statinovou terapii mají proto obvykle nízkou bazální hodnotu syntézy a zvýšenou úroveň absorpce cholesterolu. Z tohoto poznatku, jakož i z faktu, že právě intestinální absorpce sehrává klíčovou roli ve výsledných hodnotách koncentrace cholesterolu, také vycházel vývoj inhibitorů absorpce cholesterolu.

Zvyšování dávek nebo duální inhibice?

Ve snaze dosáhnout cílových hodnot koncentrací LDL cholesterolu dle platných doporučení existují v zásadě dvě možnosti – zvyšování dávek statinu v monoterapii, nebo – podobně jako už se to dávno děje např. v léčbě hypertenze či diabetu – využívání kombinací látek s odlišným mechanismem účinku, které by mohly přinést synergický efekt.

V poslední době se kromě kombinace statin–niacin ukazuje jako nejúčinnější, nejbezpečnější a nejlépe tolerovaná kombinace ezetimibu a simvastatinu v podobě nového přípravku iNEGY, který zajišťuje duální inhibici. Statin inhibuje enzym HMG‑CoA, a tak redukuje syntézu cholesterolu v játrech a zvyšuje počet a aktivitu receptorů pro LDL cholesterol, a tedy i jeho clearance z krevní plazmy; ezetimib tlumí působením na transportní protein cholesterolu NCPC1L1 resorpci cholesterolu ze střeva a zvyšuje až o 240 % expresi receptorů pro LDL cholesterol v játrech (znamená to aditivní pokles LDL cholesterolu k poklesu běžnému u statinové léčby cca o 25 %, takže v kombinaci se dosahuje poklesu LDL cholesterolu o více než 50 %). Duální inhibice je nejen účinnější (umožňuje plné využití potenciálu obou látek a jejich synergické působení), ale v důsledku nižších dávek obou účinných látek také bezpečnější (ve srovnání s vysokými dávkami statinů se uvádí nižší riziko hepatopatií a myopatií, jakož i lékových interakcí; přitom nedochází k ovlivnění absorpce vitaminů rozpustných v tucích).

Kombinace účinnější než nejúčinnější monoterapie

V dosud provedených studiích bylo zjištěno, že kombinace ezetimib/simvastatin přináší významně lepší hypolipidemický účinek než kterýkoli z dnes dostupných statinů v monoterapii při jakkoli vysoké dávce, a že i převedení pacienta na tuto kombinaci má lepší výsledek než zdvojnásobení dávky statinu. V těchto studiích se přitom podařilo dosáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu nižších než 2,5 mmol/ l u 82 % pacientů a nižších než 1,8 mmol/ l (podle NECP ATP iii) u 52 % (kombinace 10/20 mg), respektive 55 % (10/40) a 61 % (10/80). Kromě LDL cholesterolu jsou příznivě ovlivňovány také koncentrace triglyceridů a klíčových aterogenních částic – ApoB, Apo A‑1 a C‑reaktivního proteinu. To platí pro všechny dostupné síly přípravku (ezetimib/simvastatin 10/10; 10/20 – obvyklá zahajovací dávka; 10/40; 10/80 mg).

Z dosavadních studií i klinické praxe tedy vyplývá, že kombinace ezetimib/ simvastatin:

je účinnější než statiny v monoterapii;

vede k významnějšímu poklesu LDL cholesterolu;

přináší vyšší procento dosahování cílových hodnot;

zajišťuje u většího počtu pacientů dosažení cílových hodnot, aniž by se zhoršila bezpečnost/snášenlivost léčby.

Co přinesou další studie?

K ověření dopadu léčby kombinací ezetimib/ simvastatin na progresi (ev. regresi aterosklerózy a kardiovaskulární morbiditu a mortalitu) byly zahájeny další čtyři klinické studie, s nimiž účastníky symposia seznámil prof. J. Kastelein:

ENHANCE (Ezetimib and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) – studie porovnávající efekt kombinace ezetimib 10 mg/simvastatin 80 mg versus simvastatin 80 mg na tloušťku komplexu intima/ medie karotid u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií; výsledky budou k dispozici již letos.

SEAS (Simvastatin and Ezetimib in Aortic Stenosis) – multicentrická randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie, které se účastní 1 873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou s cílem zhodnotit, zda kombinace ezetimib 10 mg/simvastatin 40 mg versus placebo sníží morbiditní a mortalitní riziko; studie bude ukončena v roce 2008.

SHARP (Study of Heart and Renal Protection) – multicentrická randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie s 9 000 pacienty s chronickým renálním onemocněním, jejímž cílem je zjistit, zda léčba kombinací ezetimib 10 mg/simvastatin 20 mg versus placebo po dobu čtyř let sníží riziko kardiovaskulárních příhod (výsledky budou k dispozici v roce 2010).

iMPROVE‑iT (improved Reduction of Outcomes: VYTORiN Efficacy international Trial) – randomizované dvojitě zaslepené srovnání kombinace ezetimib 10 mg/simvastatin 40 mg versus simvastatin 40 mg u 10 000 pacientů s akutními koronárními syndromy a relativně nízkými koncentracemi LDL cholesterolu, kteří budou sledováni po dobu 2,5 roku. Výsledky budou k dispozici v roce 2011.

Zdroj: