Castlemanova choroba: Skrytá hrozba mezi námi

Castlemanova nemoc je vzácné a závažné onemocnění lymfatického systému. Vyznačuje se nadměrným zvětšením lymfatických uzlin, laboratorními abnormalitami a může vést k těžkým komplikacím. Navzdory své závažnosti je často diagnostikována nesprávně nebo pozdě kvůli překrývání příznaků s jinými onkologickými a autoimunitními onemocněními. Tento článek poskytuje podrobný přehled epidemiologie, patofyziologie a současných léčebných strategií idiopatické multicentrické formy Castlemanovy nemoci (iMCD) včetně inovativních cílených terapií.

Obecný rámec problematiky

Poprvé byla Castlemanova nemoc popsána Benjaminem Castlemanem v roce 1954, multicentrická forma byla identifikována až v roce 1978.¹

Castlemanova nemoc představuje spektrum neklonálních lymfoproliferativních onemocnění se společnou histopatologií. Jedná se o vzácné a často zničující onemocnění, které může způsobit dysfunkci více orgánů. Multicentrická forma je obzvláště prognosticky nepříznivá, necelá polovina léčených pacientů nemá dostatečnou léčebnou odpověď na první linii terapie a třetina pacientů s idiopatickou formou nemoci umírá do pěti let od stanovení diagnózy.²

Patogeneze onemocnění není zcela objasněna, existují pouze teorie jejího vzniku. Jsou známy tři hlavní hypotézy patogeneze, které vysvětlují různé možné mechanismy vedoucí k rozvoji tohoto onemocnění.

První je virová hypotéza: Tato teorie předpokládá, že přítomnost specifických virů způsobuje hypercytokinemii prostřednictvím signalizace interleukinu 6 (IL‑6). IL‑6 je prozánětlivý cytokin, který hraje klíčovou roli v imunitní odpovědi a jeho nadprodukce může vést k nekontrolovanému růstu lymfatických uzlin a k zánětlivým reakcím.¹

Další je hypotéza paraneoplastického syndromu: Podle této hypotézy jsou prozánětlivé cytokiny uvolňovány v důsledku přítomnosti benigního nebo maligního nádoru. Nádory mohou indukovat produkci těchto cytokinů, což vede k systémovým zánětlivým odpovědím a patologickým změnám v lymfatické tkáni.³

Poslední zvažovanou je autoimunitní hypotéza: Třetí teorie navrhuje, že hypercytokinemie je způsobena antigen prezentujícími buňkami a autoprotilátkami. Tento mechanismus zahrnuje abnormální aktivaci imunitního systému, kde vlastní imunitní buňky těla napadají zdravé tkáně, což vede k chronickému zánětu a proliferaci lymfatických buněk.³

Každá z těchto hypotéz přispívá k našemu porozumění komplexní patogenezi Castlemanovy nemoci a může mít významné dopady na diagnostiku a léčbu tohoto onemocnění.

Klinické spektrum Castlemanovy nemoci

Castlemanova nemoc se dělí na dvě hlavní formy: unicentrickou a multicentrickou, přičemž každá má své specifické klinické a patologické charakteristiky.

Unicentrická forma (UCD) postihuje pouze jednu lymfatickou uzlinu nebo region a je charakterizována lokalizovanou lymfadenopatií. Velmi často je asymptomatická a může být náhodně objevena během vyšetření z jiných důvodů. Typicky chybějí systémové příznaky, které jsou přítomny u multicentrické formy. Při sledování 404 pacientů s unicentrickou formou byly jako nejčastější místa postižení určeny mediastinum (29 %), krk (23 %), břicho (21 %) a retroperitoneum (17 %).⁴ Chirurgická resekce postižené uzliny je obvykle kurativní. U 10–13 % pacientů je lymfadenopatie neresekovatelná nebo po excizi dojde k recidivě a měla by být v takovém případě léčena jako multicentrická forma nemoci.⁵ Při absenci jiných známek onemocnění může být zvolena strategie „watch and wait“ nebo jiné intervence, jako je radioterapie.

Multicentrická forma (MCD) zahrnuje více lymfatických uzlin v různých oblastech těla a je spojena s výraznými systémovými příznaky, jako jsou horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti a únava. MCD může být dále rozdělena na několik podtypů.

HHV‑8 asociovaná MCD: Tato forma je spojena s infekcí virem lidského herpesviru 8 (HHV‑8) a často postihuje osoby s oslabeným imunitním systémem, jako jsou pacienti s HIV (virus lidské imunodeficience). Léčba zahrnuje antiretrovirovou terapii a antivirotika.⁶

MCD spojená s POEMS syndromem: POEMS je zkratka pro polyneuropatii, organomegalii, endokrinopatii, monoklonální gamapatii a kožní změny. Tento syndrom je aso­cio­ván s multicentrickou Castlemanovou nemocí a vyžaduje komplexní přístup k léčbě.⁷

Idiopatická MCD (iMCD): Tento podtyp nemá známou virovou etiologii a může být dále rozdělen na subtyp TAFRO (trombocytopenie, anasarka, febrilie, retikulinní fibróza a organomegalie) a iMCD NOS (nespecifikovaný podtyp);^8,9 iMCD představuje závažnou formu s různorodými klinickými projevy a vyžaduje specifickou léčbu, která může zahrnovat imunoterapii a inhibitory IL‑6.¹⁰

Toto rozdělení Castlemanovy nemoci umožňuje přesnější diagnostiku a léčbu na základě specifických charakteristik každého typu, což může vést ke zlepšení klinických výsledků a prognózy pacientů.

Diagnostika multicentrické Castlemanovy nemoci

Multicentrická Castlemanova choroba postihuje více skupin lymfatických uzlin, nejčastěji v oblasti krku, mediastina, axil a retroperitonea. Častěji bývá provázena rozmanitými symptomy, včetně krvácivých příznaků při trombocytopenii, anemického syndromu při anémii a B symptomů (febrilie, noční pocení, hmotnostní úbytek). Idiopatická multicentrická Castlemanova choroba tvoří více než 50 % případů MCD a není asociována se známou virovou infekcí HIV nebo HHV‑8. Pacienti s touto formou onemocnění vykazují odlišné léčebné odpovědi ve srovnání s non‑idiopatickou MCD.¹¹

Non‑idiopatická MCD je často sekundární k infekci HIV nebo HHV‑8 a může být součástí POEMS syndromu. V rámci Castlemanovy choroby se jedná o zvláště závažnou manifestaci, která může komplikovat průběh onemocnění. Diagnostika POEMS syndromu u Castlemanovy nemoci vyžaduje pečlivé hodnocení typických příznaků a potvrzení etiopatogeneze onemocnění, což může být komplikováno častým úvodním těžkým rozpoznáváním těchto příznaků a zaměňováním za jiné neurologické poruchy nebo jiná interní onemocnění. Důležité je zaměření na typické znaky a použití sofistikovaných diagnostických metod, včetně biopsie a zobrazovacích vyšetření, pro potvrzení diagnózy. Léčba zahrnuje radioterapii, chemoterapii zaměřenou na plazmocelulární dyskrazie a symptomatický management periferní neuropatie.¹²

Pro diagnózu a hodnocení Castlemanovy nemoci se doporučuje řada vyšetření zahrnujících jak základní, tak doplňkové testy, které jsou užitečné za určitých okolností.

Základní vyšetření:

• Fyzikální vyšetření: Zvláštní pozornost je věnována oblastem lymfatických uzlin, včetně uzlin Waldeyerova okruhu, a velikosti jater a sleziny.
• Anamnéza se zaměřením na přítomnost B příznaků, hodnocení celkového zdravotního stavu a schopnosti provádět běžné denní činnosti.
• Krevní obraz s mikroskopickým diferenciálním rozpočtem bílých krvinek k vyloučení jiné malignity, která může mít podobné příznaky.
• Komplexní metabolický panel: Testy na hodnocení metabolických funkcí, včetně hladiny elektrolytů, glukózy a funkce ledvin.
• LDH, C‑reaktivní protein, markery nádorového rozpadu.
• Beta‑2‑mikroglobulin, elektroforéza sérových proteinů a elektroforéza moči s imunofixací, sérové lehké řetězce, kvantitativní imunoglobuliny: Testy na hodnocení bílkovin a imunitních funkcí.
• Testování na HIV, HHV8, hepatitidu B, hepatitidu C, EBV a CMV: Virologické testy pro zjištění možných infekcí.
• PET/CT vyšetření (preferováno) nebo CT hrudníku, břicha a pánve s kontrastem: Zobrazovací techniky pro diagnostiku a hodnocení rozsahu onemocnění a také k určení vhodné uzliny k diagnostické exstirpaci.
• Těhotenský test u pacientek v plodném věku: Pokud je plánována chemoterapie nebo radioterapie.

Užitečné za určitých okolností:

• Biopsie kostní dřeně a aspirát: Zvláště u pacientů s TAFRO syndromem pro hodnocení retikulinové fibrózy kostní dřeně.
• Echokardiogram nebo MUGA scan: Pokud je indikována léčba založená na antracyklinech.
• Testování na IgG₄, sIL6, sIL10, VEGF, kyselinu močovou, feritin: Doplňkové testy na zánětlivé a růstové faktory. V mnoha laboratořích nemusejí být dostupné, nicméně pro diagnostiku nejsou klíčové.
• Diskuse o zachování plodnosti: Konzultace týkající se možností zachování plodnosti před zahájením léčby.

Tato vyšetření představují pouze jednu část celkového diagnostického procesu. Zásadní význam má přítomnost specifických histologických změn, které společně s klinickým obrazem a laboratorními výsledky tvoří základ pro přesnou diagnostiku a efektivní řízení léčby Castlemanovy nemoci.¹³

Studie uvádí, že diferenciální diagnostika Castlemanovy nemoci je náročná kvůli překrývání klinických projevů s jinými onemocněními, jako jsou infekce, autoimunitní choroby a maligní nádory. To vede k tomu, že mnoho případů je původně mylně diagnostikováno jako jiné nemoci. Přesné procento chybné diagnózy se může lišit v závislosti na typu nemoci.¹⁴

Léčba MCD asociované s HIV nebo HHV‑8

Pro léčbu multicentrické Castlemanovy nemoci spojené s HIV nebo HHV‑8 se doporučuje komplexní přístup zahrnující imunoterapii a antiretrovirovou terapii. Důležité je, že u pacientů s HIV je prioritní zahájení kombinované antiretrovirové terapie. Pro samotné léčení MCD je obvyklé použití rituximabu, což je monoklonální protilátka proti CD20. Může být podáván samostatně nebo v kombinaci s lipozomálním doxorubicinem nebo prednisonem. Tento režim je zvláště účinný vzhledem k jeho schopnosti cílit na patologické B buňky, které jsou běžně přítomny u této formy MCD. U pacientů, kteří jsou pozitivní na HHV‑8, ale nemají HIV, může být využit podobný léčebný režim. Rituximab je často kombinován s chemoterapií pro zvýšení účinnosti léčby, což může zahrnovat režimy jako CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison) pro řešení agresivnějších případů.¹⁵

Léčba idiopatické MCD

Idiopatická MCD je forma nemoci bez známé infekční etiologie, jako je HHV‑8 nebo HIV, a vyžaduje odlišný přístup. U těchto pacientů je často používán siltuximab, monoklonální protilátka proti IL‑6, který hraje klíčovou roli v patogenezi nemoci tím, že stimuluje zánětlivou reakci a růst lymfoidních buněk. Siltuximab se ukázal být účinným ve stabilizaci nemoci a zmírnění příznaků.^16,17 Další léčebné možnosti zahrnují rituximab, thalidomid, cyklofosfamid a prednison a mohou být použity samostatně nebo v kombinaci v závislosti na závažnosti onemocnění a léčebné odpovědi.¹⁸

Donedávna neexistovala žádná diagnostická kritéria ani léčebné možnosti. Idiopatická MCD je vzácné onemocnění s roční incidencí ve Spojených státech nižší než 1 000 pacientů.¹⁹ V České republice není přesný počet sledován, můžeme se o něm pouze dohadovat. Nedostatek údajů z reálné praxe ztěžuje přístup k informacím o léčebných odpovědích u pacientů mimo klinické studie. Diagnostika je obtížná pro symptomy překrývající se s jinými malignitami, autoimunitními nemocemi a infekcemi. Zásadní je správný diagnostický postup, včetně excize celé lymfatické uzliny pro histopatologické vyšetření a komplexní klinické a laboratorní vyšetření pacienta.¹³

Časté klinické příznaky:

Systematický přehled, který identifikoval 128 pacientů s potvrzenou idiopatickou multicentrickou Castlemanovou nemocí, analyzoval běžné klinické příznaky a časté projevy:

• Generalizovanou lymfadenopatii mělo 100 % pacientů.
• Flu‑like syndromem – febriliemi – trpělo 26–52 % pacientů.
• Noční pocení bylo pozorováno u 10–62 % pacientů.
• Nezamýšlený úbytek hmotnosti udávalo 16–72 % pacientů.
• Edém, ascites a anasarka byly doloženy u 23–78 % pacientů.
• Hepato‑ a/nebo splenomegalie byla diagnostikována u 33–78 % pacientů.²

Život ohrožující příznaky:

• Anasarka a pancytopenie;
• Neurologické příznaky: kóma, křeče, cévní mozkové příhody;
• Multiorgánové selhání;
• Nedávná analýza 31 pacientů ukázala progresi u všech neléčených pacientů (8 z 8).⁸

U idiopatické formy nemoci existuje trojnásobně zvýšené riziko přítomnosti malignity, především lymfomu.³

Léčebný algoritmus pro idiopatickou multicentrickou Castlemanovu nemoc

Pro dysregulaci produkce IL‑6 je doporučena anti‑IL‑6 terapie jako léčba první volby. Siltuximab je doporučen jako první linie léčby mírné i závažné iMCD.^10,20

Tocilizumab není schválen pro léčbu, nicméně jeho podání bylo sledováno v zemích, kde siltuximab není dostupný.²¹

Rituximab se doporučuje jako druhá linie po selhání terapie IL‑6 a může být kombinován se steroidy nebo imunomodulačními/imunosupresivními látkami. Může to být alternativní možnost pro některé mírné formy nemoci bez výrazné symptomatologie způsobené nadprodukcí IL‑6 nebo při rozvoji alergické nebo infuzní reakce po podání anti‑IL‑6 terapie. Rituximab obvykle neposkytuje dlouhodobou kontrolu nemoci.²²

U pacientů s nedostatečnou odpovědí na terapii anti‑IL‑6 lze vyzkoušet kombinovanou chemoterapii.¹⁸ Steroidy jsou užitečnou doplňkovou terapií a dávku lze upravit podle závažnosti onemocnění, ale nedoporučují se jako samostatná léčba.¹³

Prodloužení celkového přežití pacientů je spojeno s častějším používáním cílené terapie.

Historické studie a nedávná analýza pacientů s idiopatickou formou nemoci léčených tradiční a necílenou terapií ukazují průměrné pětileté přežití 65 %.²³ Naproti tomu nedávná studie u pacientů s idiopatickou formou nemoci léčených cílenou léčbou anti‑IL‑6 prokázala pětileté přežití u 96,4 %. Takto léčení pacienti vykazují i delší dobu do progrese onemocnění.²⁴ Terapie anti‑IL‑6 monoklonální protilátkou vykazuje u 43 % pacientů dosažení kompletních remisí a u 85 % stabilizaci klinických projevů onemocnění.²⁵

Závěr

Castlemanova nemoc je často obtížně diagnostikovatelná kvůli své heterogenitě a překrývání příznaků s jinými nemocemi, jako jsou infekce, autoimunitní onemocnění a maligní nádory. Tento fakt vede k tomu, že mnoho případů je v úvodu mylně diagnostikováno. Diferenciální diagnostika je náročná a vyžaduje komplexní přístup zahrnující histopatologii, laboratorní testy a zobrazovací techniky. Tyto kroky jsou klíčové pro správné určení diagnózy a efektivní léčbu, což může výrazně zlepšit prognózu pacientů. Dodržení diagnostických postupů a zvýšení povědomí o Castlemanově nemoci mezi lékaři jsou nezbytné k minimalizaci rizika chybných diagnóz a k zajištění včasné a správné léčby.

Práce byla podpořena projektem MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906) a programem Cooperatio, vědní oblast ONCO

MUDr. Dominika Écsiová
IV. interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice v Hradci Králové, Lékařská fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova
E‑mail: ecsiovdo@lfhk.cuni.cz

Literatura

1. Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood 2020;135:1353–1364. doi: 10.1182/blood.2019000931
2. Liu AY, Nabel CS, Finkelman BS, et al. Idiopathic multicentric Castleman’s disease: a systematic literature review. Lancet Haematol 2016;3:e163–175. doi: 10.1016/S2352‑3026(16)00006‑5. Epub 2016 Mar 17. PMID: 27063975.
3. Fajgenbaum DC, van Rhee F, Nabel CS. HHV‑8‑negative, idiopathic multicentric Castleman disease: novel insights into biology, pathogenesis, and therapy. Blood 2014;123:2924–2933. doi: 10.1182/blood‑2013‑12‑545087. Epub 2014 Mar 12. PMID: 24622327.
4. Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman’s disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg 2012;255:677–684. doi: 10.1097/SLA.0b013e318249dcdc. PMID: 22367441.
5. Mohan M, Meek JC, Meek ME, et al. Combinatorial treatment for unresectable unicentric Castleman disease. Eur J Haematol 2021;107:484–488. doi: 10.1111/ejh.13685. Epub 2021 Jul 18. PMID: 34242421.
6. Barlingay G, Findakly D, Hartmann C, Amar S. The Potential Clinical Benefit of Tocilizumab Therapy for Patients with HHV‑8‑infected AIDS‑related Multicentric Castleman Disease: A Case Report and Literature Review. Cureus 2020;12:e7589. doi: 10.7759/cureus.7589. PMID: 32399323; PMCID: PMC7212740.
7. Sobas MA, Alonso Vence N, Diaz Arias J, et al. Efficacy of bortezomib in refractory form of multicentric Castleman disease associated to poems syndrome (MCD‑POEMS variant). Ann Hematol 2010;89:217–219. doi: 10.1007/s00277‑009‑0795‑6. Epub 2009 Jul 28. PMID: 19636554.
8. Iwaki N, Fajgenbaum DC, Nabel CS, et al. Clinicopathologic analysis of TAFRO syndrome demonstrates a distinct subtype of HHV‑8‑negative multicentric Castleman disease. Am J Hematol 2016;91:220–226. doi: 10.1002/ajh.24242. PMID: 26805758.
9. Nishimura Y, Hanayama Y, Fujii N, et al. Comparison of the clinical characteristics of TAFRO syndrome and idiopathic multicentric Castleman disease in general internal medicine: a 6‑year retrospective study. Intern Med J 2020;50:184–191. doi: 10.1111/imj.14404. PMID: 31211492.
10. van Rhee F, Casper C, Voorhees PM, et al. Long‑term safety of siltuximab in patients with idiopathic multicentric Castleman disease: a prespecified, open‑label, extension analysis of two trials. Lancet Haematol 2020;7:e209–e217. doi: 10.1016/S2352‑3026(19)30257‑1. Epub 2020 Feb 3. PMID: 32027862.
11. Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidence‑based consensus diagnostic criteria for HHV‑8‑negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2017;129:1646–1657. doi: 10.1182/blood‑2016‑10‑746933. Epub 2017 Jan 13. PMID: 28087540; PMCID: PMC5364342.
12. Dispenzieri A. POEMS Syndrome: 2019 Update on diagnosis, risk‑stratification, and management. Am J Hematol 2019;94:812–827. doi: 10.1002/ajh.25495. Epub 2019 May 23. PMID: 31012139.
13. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Castleman Disease [Internet]. Version 1.2024. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/castleman.pdf
14. Hu S, Li Z, Wang H, et al. Clinical features and treatment outcomes of Castleman disease in children: a retrospective cohort in China. Eur J Pediatr 2023;182:5519–5530. doi: 10.1007/s00431‑023‑05235‑2. Epub 2023 Oct 2. PMID: 37782352; PMCID: PMC10746570.
15. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: HIV‑Related Cancer [Internet]. Version 1.2023. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hiv.pdf
16. Yoshizaki K, Murayama S, Ito H, Koga T. The Role of Interleukin‑6 in Castleman Disease. Hematol Oncol Clin North Am 2018;32:23–36. doi: 10.1016/j.hoc.2017.09.003. PMID: 29157617.
17. Tanaka T, Kishimoto T. The biology and medical implications of interleukin‑6. Cancer Immunol Res 2014;2:288–294. doi: 10.1158/2326‑6066.CIR‑14‑0022. PMID: 24764575.
18. Dong Y, Zhang L, Nong L, et al. Effectiveness of rituximab‑containing treatment regimens in idiopathic multicentric Castleman disease. Ann Hematol 2018;97:1641–1647. doi: 10.1007/s00277‑018‑3347‑0. Epub 2018 May 7. PMID: 29732477.
19. van Rhee F, Oksenhendler E, Srkalovic G, et al. International evidence‑based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease. Blood Adv 2020;4:6039–6050. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003334. PMID: 33284946; PMCID: PMC7724917.
20. van Rhee F, Rosenthal A, Kanhai K, et al. Siltuximab is associated with improved progression‑free survival in idiopathic multicentric Castleman disease. Blood Adv 2022;6:4773–4781. Blood Adv 2023;7:1604–1605. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010152. Erratum for: doi: 10.1182/bloodadvances.2022007112. PMID: 37097712; PMCID: PMC10173730.
21. Kawabata H, Kotani S, Matsumura Y, et al. Successful treatment of a patient with multicentric Castleman’s disease who presented with thrombocytopenia, ascites, renal failure and myelofibrosis using tocilizumab, an anti‑interleukin‑6 receptor antibody. Intern Med 2013;52:1503–1507. doi: 10.2169/internalmedicine.52.9482. Epub 2013 Jul 1. PMID: 23812199.
22. Ramasamy K, Gandhi S, Tenant‑Flowers M, et al. Rituximab and thalidomide combination therapy for Castleman disease. Br J Haematol 2012;158:421–423. doi: 10.1111/j.1365‑2141.2012.09157.x. Epub 2012 May 14. PMID: 22583139.
23. Dispenzieri A, Armitage JO, Loe MJ, et al. The clinical spectrum of Castleman’s disease. Am J Hematol 2012;87:997–1002. doi: 10.1002/ajh.23291. Epub 2012 Jul 13. PMID: 22791417; PMCID: PMC3900496.
24. Sitenga J, Aird G, Ahmed A, Silberstein PT. Impact of siltuximab on patient‑related outcomes in multicentric Castleman’s disease. Patient Relat Outcome Meas 2018;9:35–41. doi: 10.2147/PROM.S140011. PMID: 29391839; PMCID: PMC5769562.
25. Brandstadter JD, Fajgenbaum DC. How we manage idiopathic multicentric Castleman disease. Clin Adv Hematol Oncol 2022;20:564–571. PMID: 36125948; PMCID: PMC9584165.