Časné odpovědi podle pozitronové emisní tomografie s 18F-fluorodeoxyglukózou u metastatického melanomu: co znamenají?

Michael J. Millward, School of Medicine and Pharmacology, University of Western Australia, Sir Charles Gairdner Hospital, Western Australia, Australia

Viz související článek na str. 156

Inhibice signální dráhy onkogenního BRAF vedla k prokazatelnému přínosu u přibližně 50 % pacientů s metastatickým melanomem obsahujícím aktivující mutaci. Vemurafenib, selektivní a účinný inhibitor mutované kinázy BRAF, postoupil na základě významného prodloužení přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), celkového přežití a zvýšení četnosti odpovědí u pacientů s mutací V600E genu BRAF ve srovnání se standardní chemoterapií dacarbazinem velmi rychle z fáze časných klinických studií do stadia schválení.

K vysoké četnosti odpovědí v časných klinických studiích vedl také lék podobný vemurafenibu, dabrafenib (GSK2118436), a v současné době byl dokončen nábor pacientů do studie fáze III hodnotící tento lék v terapii první linie melanomu s mutacemi V600E BRAF (NCT01227889).

V článku doprovázejícím tento editorial popisují McArthur a spol. výsledky dílčí studie ke studii eskalace počátečních dávek vemurafenibu, která používala zobrazovací vyšetření. Třicet jedna pacientů s metastatickým melanomem s mutací V600E genu BRAF, kteří již většinou podstoupili větší počet předchozích terapií, bylo vyšetřeno pozitronovou emisní tomografií s 18F-fluorodeoxyglukózou ([18F]fluorodeoxyglucose–positron emission tomo graphy, FDG-PET) před zahájením léčby vemurafenibem a po 15 dnech této léčby. Většina hodnocených pacientů (24 z 31, 77 %) dostávala dnes již schválenou dávku 960 mg dvakrát denně. Tři další pacienti dostávali vyšší nebo nižší dávku, ale měli individuální lékové plochy pod křivkami závislosti koncentrace na čase (area under the concentration-time curve, AUC) v rozpětí, o němž je dnes známo, že je spojeno s aktivitou in vivo. Všech 27 pacientů dosáhlo 15. den metabolické odpovědi, která byla prospektivně definována jako ≥ 25% snížení maximální hodnoty standardizovaného vychytávání (maximum standardized uptake value, SUVmax). Naproti tomu měli pacienti, kteří byli léčeni odlišnou lékovou formou vemurafenibu se špatným vstřebáváním při zobrazení FDG-PET významně nižší AUC a malou změnu v SUVmax. Z 27 pacientů s metabolickou odpovědí dosáhla převážná většina (85 %) také radiologické odpovědi podle kritérií RECIST, verze 1.0, nebyla však zjištěna žádná jasná korelace mezi procentním snížením SUVmax a procentním snížením radiologických průměrů nádoru, dobou do radiologické odpovědi, PFS nebo celkovým přežitím. Byl pozorován náznak spojení mezi delším dlouhodobým PFS a procentním snížením SUVmax vyšším než medián, ale počet pacientů byl příliš nízký, a nebylo proto možno dospět k žádným jednoznačným závěrům o tomto spojení.

Co je možno z těchto změn v PET odvodit? Časné a významné metabolické odpovědi ve scanech FDG-PET byly popsány také u jiných solidních nádorů založených na mutovaných onkogenech, např. v gastrointestinálních stromálních nádorech (gastrointestinal stromal tumor, GIST) s mutací KIT léčených imatinibem a u nemalobuněčného karcinomu plic s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) léčeného erlotinibem nebo gefitinibem. Podstatné snížení aktivity FDG zde bylo zjištěno dokonce dříve než 15. den, po 1 týdnu léčby i dříve. Jak uvádějí McArthur a spol. v diskusi, dochází k vzájemné komunikaci (cross-talk) mezi drahou mitogenem aktivované proteinkinázy a regulací metabolismu glukózy, která se projevuje tím, že farmakologická inhibice konstitučně aktivované dráhy podmíněné mutací BRAF by mohla vést ke snížení metabolismu glukózy. K tomu by mohlo dojít cestou suprese aktivity kinázy reagující na extracelulární signály (extracellular signal–regulated kinase, ERK), fosforylací LKB-1 a následným snížením exprese transportéru glukózy 1, což vede k hypotéze, že snížení vychytávání FDG v zobrazení pomocí PET může představovat nepřímý výstup (readout), který dokládá, že došlo minimálně k určitému stupni inhibice dráhy. Za povšimnutí však stojí, že porovnání biopsií před léčbou a po léčbě nádoru u podskupiny pacientů, kteří byli zařazeni do počáteční klinické studie vemurafenibu ukázalo, že 15. den došlo často k více než 80% supresi fosforylované ERK, a tato suprese byla spojena s odpovědí podle kritérií RECIST. Bohužel nebyl žádný z pacientů, které hodnotili McArthur a spol., zařazen do této bioptické dílčí studie, a není proto možné provést formální korelaci přímých farmakodynamických výsledných ukazatelů se změnami v FDG-PET. Není tedy jasné, zda je možno zobrazení FDG-PET považovat ve všech případech za spolehlivý zástupný ukazatel pro cílenou inhibici dráhy, a nezbývá než se dále spoléhat na přímé posouzení inhibice dráhy v biopsích z nádoru jako důležité součásti časného klinického vývoje cílených léků. Jistě by nebylo možno očekávat, že dojde k akutní změně vychytávání FDG-PET, kdyby cíleně ovlivňovaná dráha nebyla spojena s metabolismem glukózy, a v současné době proto není možné ospravedlnit rutinní začleňování sériových vyšetření FDG-PET do všech klinických studií fáze I.

Pokud časná odpověď v PET odráží inhibici dráhy, je to nutně také časný signál smysluplné protinádorové aktivity? Pravděpodobně ne, a to z několika důvodů: Zaprvé není používána jednoznačná definice metabolické odpovědi na cílenou terapii. McArthur a spol.4 se na základě kritérií European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) z r. 1999 rozhodli použít snížení SUVmax o 25 %. Tato kritéria se však opírala o přehled studií, v nichž bylo sériové zobrazení pomocí FDG-PET získáváno u pacientů léčených chemoterapií, a odráží reprodukovatelnost zobrazení pomocí technologie, která je dnes překonaná. Je dokonce nutno uvést, že EORTC navrhla definici částečné metabolické odpovědi jako snížení o 15 % po jednom cyklu chemoterapie a o 25 % po více než jednom cyklu chemoterapie. Pro kontinuálně podávaný perorální lék, jako je vemurafenib, můžeme trvání cyklu zvolit libovolně.

Zadruhé je pravděpodobné, že trvalá protinádorová odpověď vyžaduje inhibici více než jedné dráhy. Nádorové buňky musí odpovídat na inhibici dráhy aktivací apoptotické odpovědi nebo jiným způsobem vedoucím k buněčné smrti, a ne spuštěním/rozvinutím jiných metabolických zdrojů energie a drah podporujících jejich přežití. Je také možné, že se uplatní imunitní odpověď hostitele, jak to ukazuje nedávná publikace, v níž byl použit myší model GIST.

V této studii došlo u transgenních myší s aktivující mutací KIT do dosažení věku 4 týdnů k rozvoji GIST senzitivních vůči imatinibu. Léčba imatinibem vedla ke zmenšení nádoru, a toto zmenšení bylo významně méně výrazné buď po depleci CD8+ T-lymfocytů, nebo při současném podání imunosupresivních metabolitů tryptofanu. Naproti tomu vedla léčba imatinibem plus protilátkou proti CTLA4 k významně delší kontrole nádoru.

Jiným důvodem pro chybění korelace mezi časnou odpovědí podle PET na jedné straně a pozdější radiologickou odpovědí a PFS na straně druhé je to, že tyto výsledné ukazatele jsou samy o sobě (minimálně při měření podle RECIST) nepřesnými ukazateli protinádorového účinku léku a potenciálního klinického přínosu. To bylo dobře popsáno v případě léčby GIST imatinibem, pro kterou byly navrženy a posléze přijaty alternativní radiologické definice odpovědi. Mezi GIST léčeným imatinibem a melanomem léčeným vemurafenibem jsou však důležité rozdíly. Zobrazení výpočetní tomografií ukáže u GIST léčených imatinibem často sníženou denzitu nádoru s centrální cystickou změnou a malou nebo žádnou změnu v průměru. To dosud nebylo ve větší míře popsáno u melanomu léčeného vemurafenibem. A navzdory lepším výsledkům při léčbě vemurafenibem ve srovnání s necílenou terapií je medián PFS pouze 5,3 měsíce - mnohem kratší než u GIST léčených imatinibem, kde je medián PFS pacientů léčených 800 mg denně téměř 2 roky.

Budou se tedy vyskytovat pacienti, kteří při léčbě vemurafenibem dosáhnou pouze přechodné kontroly nádoru, a u nich ukáže hodnocení nádoru, a to dokonce v poměrně málo vzdálených časových odstupech, diskordantní výsledky, jak to bylo zjištěno u jednoho pacienta popsaného McArthurem a spol., který měl 15. den 79% částečnou metabolickou odpověď podle FDG-PET, ale progresi onemocnění podle RECIST 28. den. Je třeba získat více údajů o změnách v FDG-PET u pacientů s melanomem, kteří jsou léčeni vemurafenibem, včetně sériových vyšetření načasovaných tak, aby se shodovala s radiologickými vyšetřeními, a teprve poté bude možné navrhnout použití FDG-PET jako primárního ukazatele protinádorové aktivity.

McArthur a spol. porovnávali změny v FDG-PET u různých lézí u stejného pacienta kvalitativním vizuálním hodnocením a kvantitativně porovnáním procentního zmenšení předem vybraných cílových lézí s procentním snížení dávky FDG ve všech lézích. Jejich výsledky ukazují, že vemurafenib vedl k homogennímu snížení aktivity FDG s minimální variabilitou mezi lézemi. S tím kontrastuje sdělení autorů Carlino a spol., že změny hodnocené podle FDG-PET 15. den u pacientů léčených dabrafenibem byly více heterogenní. Tato skupina hodnotila 23 pacientů a definovala heterogenní odpověď podle FDG-PET jako více než 10 % preexistujících lézí s nálezem stabilní aktivity v FDG-PET nebo jako jakékoli nové nebo metabolicky progredující léze v přítomnosti jiných odpovídajících lézí. Podle této definice mělo šest z 23 pacientů (26 %) heterogenní odpověď v FDG-PET, a tito pacienti měli významně kratší dobu do progrese nádoru (3,4 měsíce vs. 7,4 měsíce; p = 0,03). Není jisté, zda se jedná o skutečný rozdíl, nebo spíše o důsledek odlišných metod a definic homogenní odpovědi ve srovnání s metodami a definicemi použitými McArthurem a spol. Je třeba si také uvědomit, že Carlino a spol. zařazovali do analýzy pacienty užívající nízké dávky dabrafenibu a pacienty s melanomy s jinými mutacemi BRAF než V600E.

V současné době je významným klinickým problémem rozvoj rezistence na inhibitory mutovanéno BRAF, jako je vemurafenib. Na rozdíl od rezistence na imatinib u GIST s mutací KIT a na erlotinib/ gefitinib u karcinomu plic s mutací EGFR se v případě rezistence na vemurafenib nezdá, že by tato byla důsledkem získání dalších mutací v genu BRAF, které brání vazbě na aktivní místo. Laboratorní studie a analýza malých vzorků pacientů ukázaly, že může dojít k rozvoji většího počtu mechanismů rezistence, z nichž jsou některé důsledkem reaktivace signální dráhy ERK a je možno je potenciálně překonat inhibicí jak BRAF, tak mitogenem aktivované proteinkinázy, zatímco jiné jsou podmíněny zvýšením počtu receptorů jiných signálních molekul, jako jsou receptor destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) a receptor růstového faktoru podobného insulinu 1 (insulin- like growth factor receptor 1, IGF1R). Klinické studie časné fáze, které hodnotily cílené působení na mutovaný BRAF a mitogenem aktivovanou proteinkinázu dvěma léky nebo duálním inhibitorem, prokázaly proveditelnost obou postupů. Důležité je, že se to podařilo v nepřítomnosti (sekundárního) kožního skvamózního karcinomu, který je skupinovým toxickým účinkem monoterapie inhibitory mutovaného BRAF. Třebaže obě studie popsaly odpovědi u pacientů s melanomem nesoucím mutaci BRAF, včetně odpovědí v časných scanech FDG-PET, je třeba počkat na výsledky randomizovaných studií, které ukáží, zda budou výsledky pacientů s melanomem léčených duální terapií inhibitory skutečně lepší než výsledky získané samotným vemurafenibem. Mezitím je třeba pokračovat ve výzkumu významu zobrazení pomocí FDG-PET jako zástupného ukazatele pro inhibici dráhy nebo klinický přínos u metastatického melanomu.

PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ

Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku. Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány. Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro autory.

Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo Funkce konzultanta nebo poradce: Michael J. Millward, Roche (C), GlaxoSmithKline (C) Vlastnictví akcií: Nikdo Honoráře: Nikdo Financování výzkumu: Michael J. Millward, Roche, GlaxoSmithKline Znalecký posudek: Nikdo Jiné odměny: Nikdo

LITERATURA

1. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al: Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 363:809-819, 2010

2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364:2507-2516, 2011

3. Kefford R, Arkenau H, Brown MP, et al: Phase I/II study of GSK2118436, a selective inhibitor of oncogenic mutant BRAF kinase, in patients with metastatic melanoma and other solid tumors. J Clin Oncol 28:611s, 2010 (suppl 15; abstr 8503)

4. McArthur GA, Puzanov I, Amaravadi R, et al: Marked, homogeneous, and early [18F]fluorodeoxyglucose–positron emission tomography responses to vemurafenib in BRAF-mutant advanced melanoma. J Clin Oncol 30:1628-1634, 2012

5. Stroobants S, Goeminne J, Seegers M, et al: 18FDG-Positron emission tomography for the early prediction of response in advanced soft tissue sarcoma treated with imatinib mesylate (Glivec). Eur J Cancer 39:2012-2020, 2003

6. Sunaga N, Oriuchi N, Kaira K, et al: Usefulness of FDG-PET for early prediction of the response to gefitinib in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 59:203-210, 2008

7. Mileshkin L, Hicks RJ, Hughes BG, et al: Changes in 18Ffluorodeoxyglucose and 18F-fluorodeoxythymidine positron emission tomography imaging in patients with non-small cell lung cancer treated with erlotinib. Clin Cancer Res 17:3304-3315, 2011

8. Zander T, Scheffler M, Nogova L, et al: Early prediction of nonprogression in advanced non-small cell lung cancer treated with erlotinib by using [18F]fluorodeoxyglucose and [18F]fluorothymidine positron emission tomography. J Clin Oncol 29:1701-1708, 2011

9. Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al: Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature 467:596-599, 2010

10. Goodwin R, Giaccone G, Calvert H, et al: Targeted agents: How to select the winners in preclinical and early clinical studies. Eur J Cancer 48:170-178, 2012

11. Young H, Baum R, Cremerius U, et al: Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: Review and 1999 EORTC recommendations—European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer 35:1773-1782, 1999

12. Balachandran VP, Cavnar MJ, Zeng S, et al: Imatinib potentiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stromal tumor through the inhibition of Ido. Nat Med 17:1094-1101, 2011

13. Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, et al: Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: Proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 25:1753-1759, 2007

4. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA, et al: We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol 25:1760-1764, 2007

15. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST): Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: A meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 28:1247-1253, 2010

16. Carlino MS, Saunders CA, Gebski V, et al: Heterogeneity of FDG-PET response to GSK2118436, an inhibitor of oncogenic mutant BRAF-kinase in BRAF-mutant metastatic melanoma. J Clin Oncol 29:535s, 2011 (suppl 15; abstr 8539)

17. Nazarian R, Shi H, Wang Q, et al: Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. Nature 468:973-979, 2010

18. Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY, et al: COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation. Nature 468:968-972, 2010

19. Wagle N, Emery C, Berger MF, et al: Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling. J Clin Oncol 29:3085-3096, 2011

20. Poulikakos PI, Persaud Y, Janakiraman M, et al: RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature 480:387-390, 2011

21. Infante JR, Falchook GS, Lawrence DP, et al: Phase I/II study to assess safety, pharmacokinetics, and efficacy of the oral MEK1/2 inhibitor GSK1120212 (GSK212) dosed in combination with the oral BRAF inhibitor GSK2118436 (GSK436). J Clin Oncol 29:788s, 2011 (suppl 15; abstr CRA8503)

22. Dolly SO, Albanell J, Kraeber-Bodere F, et al: First-in-human, safety, pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) trial of a first-in-class dual RAF/MEK inhibitor, RO5126766, in patients with advanced or metastatic solid tumors. J Clin Oncol 29:195s, 2011 (suppl 15; abstr 3006)

DOI: 10.1200/JCO.2011.40.7262; publikováno online před tiskem na www.jco.org 26. března 2012

Zdroj: Journal of Clinical Oncology