Časná revmatoidní artritida: diagnóza a strategie léčby

SOUHRN

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které, pokud není včas a dostatečně léčeno, vede k nezvratnému kloubnímu postižení, k trvalé disabilitě a ke vzniku přidružených komorbidit. Základem přístupu k pacientovi s RA je časná diagnostika, zahájení terapie nejpozději do tří měsíců od vzniku symptomů a uplatňování principů léčby k cíli („treat to target“). Cílem je navození a udržení remise, případně nízké aktivity onemocnění, a předejít tak vzniku strukturálního poškození. K tomu je nutná pravidelná kontrola aktivity onemocnění pomocí kompozitních indexů a úprava terapie („tight control“). Při zahájení léčby časné RA v běžné praxi by měla být zahájena monoterapie chorobu modifikujícími léky (preferenčně metotrexátem), u aktivního onemocnění často v kombinaci s glukokortikoidy. Při selhání tohoto postupu je doporučeno do kombinace přidat biologickou léčbu.

Klíčová slova: revmatoidní artritida, diagnóza, terapie, aktivita onemocnění

SUMMARY

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory autoimmune disease, that, if untreated soon and adequately enough, leads to irreversible joint destruction, lifelong disability and development of associated comorbidities. We strive for the early diagnosis, early start of effective therapy within 3 months of symptoms onset and treat to target strategy. The aim of this approach is the induction and maintenance of clinical remission, or at least low disease activity and prevention of structural damage. This principle requires „tight control“ clinical assessment using composite disease activity index and treatment adjustment if the goal has not been reached or maintained. The gold standard is the induction therapy with disease modifying antirheumatic drugs (preferentially methotrexate) in monotherapy or in combination with glucocorticoid in active disease. In case of inadequate treatment response, the combination with biologic therapy is recommended.

Key words: rheumatoid arthritis, diagnosis, therapy, disease activity

ÚVOD

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které postihuje asi 1 % populace, třikrát více jsou postiženy ženy. Typickým obrazem RA (obr. 1A) je polyartikulární postižení především kloubů rukou, v chronickém stadiu s těžkými kloubními destrukcemi, subluxací zápěstí, ulnární deviací, deformitami knoflíkové dírky nebo labutí šíje. Kromě kloubního postižení trpí část pacientů i mimokloubními projevy (např. revmatoidní uzly, plicní, oční, neurologické projevy) anebo nepříznivými důsledky léčby (např. infekce, osteoporóza). RA vede v důsledku agresivního chování kloubní výstelky a celkového zánětu k nezvratnému kloubnímu postižení, k trvalé disabilitě, ke vzniku přidružených komorbidit a potenciálně může zkracovat život.¹

Díky pokroku vědy se naštěstí pohled na RA již dlouhodobě mění a včasnou diagnostikou a léčbou se snažíme výše uvedenému destruktivnímu průběhu zabránit.

PATOGENEZE RA

Rozvoj RA je několikastupňový proces. Příčina onemocnění není známa, ale předpokládá se, že u geneticky predisponovaných jedinců, zejména nositelů tzv. sdíleného epitopu, dochází vlivem endogenních a exogenních faktorů k prolomení imunitní tolerance a k tvorbě autoprotilátek (např. revmatoidní faktory, RF a protilátky proti citrulinovaným proteinům (anti‑citrullinated protein antibodies, ACPA), které jsou detekovatelné v krvi několik měsíců až let před začátkem obtíží. Postupně dochází u těchto jedinců ke kloubním obtížím, aniž by byla přítomna klinické artritida (tzv. preklinické stadium RA). Pod vlivem spouštěcího faktoru, o jehož etiologii se diskutuje, u nich dál dochází ke vzniku klinicky manifestní artritidy.²

V průběhu RA dochází k aktivaci a proliferaci imunitních buněk jak v periferii, tak v samotném kloubu (zejména makrofágů, T a B lymfocytů, synoviálních fibroblastů), k produkci různých buněčných a rozpustných mediátorů, z nichž nejvýznamnější úlohu mají tumor nekrotizující faktor α (TNFα) a interleukin 1 a 6 (IL‑1, IL‑6). V konečném důsledku se normální kloubní výstelka mění na bohatě prokrvenou a zánětlivou tkáň (pannus), která přerůstá přes povrch chrupavky, degraduje ji a vrůstá do kosti, kde způsobuje ireverzibilní kostní destrukce (eroze).³

KLINICKÉ PROJEVY RA

Onemocnění začíná u většiny pacientů plíživě, kdy postupně během týdnů až měsíců narůstá bolest kloubů s ranním maximem obtíží, objevuje se ranní ztuhlost trvající déle než jednu hodinu. Přibližně u 10 % jedinců má polyartritida prudký začátek během několika málo dnů. Přestože typickým znakem RA je symetrická polyartritida postihující zejména metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a radiokarpální klouby, přibližně u jedné třetiny jedinců je v časné fázi nemoci (první týdny až měsíce) postižení asymetrické; bývá to jeden nebo několik málo kloubů bez plně vyjádřené ranní ztuhlosti, což může způsobovat diagnostické potíže (obr. 1B). Výše uvedené destruktivní změny včetně postižení velkých kloubů vznikají až v průběhu delšího trvání nemoci. Ve vyšším věku se onemocnění může projevovat atypicky: často se manifestuje artritidou kolenního kloubu nebo myalgiemi ramenních pletenců, což může připomínat revmatickou polymyalgii. U pacientů v pokročilém stadiu onemocnění, kteří si stěžují na bolest v týlní oblasti, na závratě a parestezie zejména horních končetin, případně vzniká porucha chůze, musíme myslet na atlanto-axiální subluxaci způsobenou artritidou antlanto-axiálního skloubení. Vzácnou, ale závažnou a někdy fatální komplikací bývá komprese míchy se vznikem cervikální myelopatie. Při podezření na toto postižení je vždy potřebný cílený rentgenový snímek a neurologické vyšetření. Před každou operací s nutností intubace u pacienta s RA je proto vhodné provést rentgenový snímek krční páteře.

Odhaduje se, že až 40 % pacientů s RA, zejména s vysokou aktivitou, má nějaké mimokloubní (extraartikulární) projevy. Revmatoidní uzly nejčastěji vznikají na extenzorových plochách a na místech vystavených tlaku (předloktí), vzácně také na viscerálních orgánech (např. plíce). U nemocných s RA je vyšší riziko ischemické choroby srdeční a povšechné aterosklerózy, což přispívá ke zvýšené morbiditě a mortalitě. Nejčastější kardiální manifestací je perikarditida, plicní postižení bývá obvykle asymptomatické v podobě pleurálního výpotku. Nejčastější oční manifestací je suchá keratokonjunktivitida a episkleritida. Neurologické postižení se může projevit cervikální myelopatií, časté jsou úžinové syndromy (např. syndrom karpálního tunelu). Na difuzní osteoporóze koterapie. U RA j se nejčastěji podílí vliv systémové korti e častá anémie chronických chorob a trombocytóza jako projev aktivního onemocnění. Neutropenie je častou komplikací léčby a je spojena s vyšším rizikem infekce. Pacienti s těžkou RA mají zvýšené riziko nehodgkinského lymfomu. RA představuje zvýšené riziko infekce, které bývá potencováno účinkem terapie, zejména biologickými přípravky.

ČASNÁ DIAGNOSTIKA RA

Na to, co je to časná RA, nepanoval sice jednotný pohled, postupně se toto kritérium ustálilo na době trvání v délce tří měsíců. Starší klasifikační kritéria se opírala o pozdní známky RA, jako jsou polyartikulární postižení, revmatické uzly nebo eroze na rentgenovém snímku. Tato kritéria tedy nebyla vhodná pro klasifikaci pacientů s časnou RA, kdy nejsou tyto známky vyjádřeny. Klasifikační kritéria z roku 2010⁴ již umožňují jejich uplatnění u pacientů s artritidou minimálně jednoho kloubu, která není vysvětlitelná jiným onemocněním (tab. 1).

Základem diagnostiky RA je klinické vyšetření – především klinický nález artritidy. Při stanovení diagnózy nám asistují laboratorní a zobrazovací pomocné metody. Většina pacientů (ale nikoli všichni) s aktivní RA má zvýšené hodnoty reaktantů akutní fáze (sedimentaci erytrocytů, CRP), které obvykle korelují s aktivitou nemoci. V časné fázi nemoci ale může být laboratorní obraz nepřínosný. Pro RA je charakteristická přítomnost autoprotilátek – RF a ACPA. RF jsou protilátky proti Fc části imunoglobulinu IgG, ACPA jsou protilátky proti proteinům modifikovaným procesem zvaným citrulinace. Zatímco ACPA mají přibližně stejnou senzitivitu jako RF, jsou pro RA mnohem specifičtější. Pozitivita autoprotilátek je zohledněna i v klasifikačních kritériích, ale jejich absence nevylučuje diagnózu RA (tzv. séronegativní RA). Při punkci kloubu je důležitá analýza synoviální tekutiny, která je u RA typicky zánětlivá.

Rentgenový snímek rukou a nohou je zlatým standardem a je nutný k posouzení progrese nemoci. Charakteristickou rentgenovou změnou jsou kostní eroze. V případě erozí typických pro RA je diagnóza RA potvrzena. V diagnostice nám může pomoci ultrazvukové (vzácně MRI) vyšetření kloubu k verifikaci erozí a synovitidy.

„OKNO PŘÍLEŽITOSTI“ A PRINCIPY LÉČBY K CÍLI (TREAT TO TARGET, T2T)

Výsledky prací ukazují, že časné zahájení terapie – ideálně do tří měsíců od první manifestace artritidy (tzv. okno příležitosti) – nejenom významně zlepšuje klinický stav pacienta a redukuje poškození kloubu a následnou disabilitu, ale umožňuje i navození trvalé remise bez léčby.^5–7 Předpokladem časného zahájení léčby je samozřejmě i časná diagnostika. Je proto důležité, aby pacienti s nově vzniklou artritidou byli odesláni k revmatologovi ideálně do šesti týdnů s cílem časné diagnózy a zahájení terapie.⁸

Hlavním cílem léčby RA je navození setrvalé remise, především u pacientů s časnou RA. Za setrvalou remisi lze považovat remisi trvající minimálně šest měsíců. Akceptovatelným cílem je dosažení nízké aktivity, zejména u pacientů s dlouhotrvajícím průběhem onemocnění s nedostatečnou odpovědí na předchozí léčbu.⁹ Ideálním stavem by bylo dosažení setrvalé remise bez léčby, což není ve většině případů možné. Stanovení cíle a dalšího farmakologického i nefarmakologického postupu by mělo být v souladu s přáním pacienta („shared decision“).

Způsobem, jak tohoto cíle dosáhnout, je pravidelné hodnocení aktivity onemocnění a úprava terapie, pokud není dosaženo žádaného cíle nebo pokud se jej nedaří dlouhodobě udržet („tight control“). Pravidelné kontroly v úvodu léčby jsou doporučovány v měsíčních intervalech, dále v tříměsíčních odstupech. K hodnocení aktivity onemocnění je doporučeno využít kompozitní indexy (např. Disease Activity Score, DAS28, Simplified Disease Activity Index, SDAI; Clinical Disease Activity Index, CDAI) s použitím automatických kalkulaček dostupných i online. Kompozitní indexy zohledňují několik aspektů aktivity onemocnění, jako je subjektivní vnímání onemocnění pacientem, příp. lékařem, a objektivní vyšetření, příp. CRP nebo sedimentace, a transformují, a transformují je v jedno číslo představující konkrétní skóre, podle kterého můžeme stratifikovat aktivitu onemocnění. Kromě definice remise podle kompozitních indexů používáme i tzv. booleovsky založenou definici, kdy v každé určité chvíli musí pacient splnit všechna uvedená kritéria: počet bolestivých kloubů ≤ 1, počet oteklých kloubů ≤ 1, CRP ≤ 1 mg/dl (≤ 10 mg/l) a globální hodnocení pacientem ≤ 1 (na škále 0–10 cm). Na rozdíl od hodnocení 28 kloubů, které může vynechat aktivně postižené klouby (např. nohy, kotníky), doporučuje se proto k posouzení remise hodnotit i tyto klouby.

Poněkud diskutovanou otázkou je využití kloubního ultrazvuku v principu T2T. I přes jeho výhody v diagnostice se zdá, že dosažení ultrazvukové remise není výhodnější než dosažení remise klinické.^9,10 Podle dostupných důkazů bylo docíleno přibližně stejného výsledku u pacientů léčených principem T2T s hodnocením aktivity pomocí klinického vyšetření v porovnání s pacienty, kde cílem byla klinická i ultrazvuková remise.¹⁰

FARMAKOLOGICKÉ POSTUPY V DOSAŽENÍ PRINCIPU T2T Základem farmakoterapie RA jsou léky modifikující průběh choroby (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs): konvenční syntetické (conventional synthetic – csDMARDs), cílené syntetické (targeted synthetic – tsDMARDs) a biologické (biologic – DMARDs), tedy léky, které neovlivňují pouze symptomy, jako je bolest, ale i zánětlivou aktivitu a její důsledky v podobě nevratného poškození (eroze, ruptury šlach, destrukce kloubu atd.) (tab. 2).¹¹

V principu T2T bychom měli vyhodnotit přítomnost nepříznivých prognostických faktorů, mezi které patří vysoké hodnoty reaktantů akutní fáze, vysoký počet oteklých kloubů, pozitivita autoprotilátek (RF a/nebo ACPA, zejména ve vysokých koncentracích), výskyt erozí časně v průběhu onemocnění, střední až vysoká aktivita po léčbě csDMARDs a selhání dvou a více csDMARDs. Pokud nedojde ke zlepšení v prvních třech měsících léčby nebo k dosažení cíle v šesti měsících, je nepravděpodobné jeho dosažení v dalším průběhu.¹² Při výběru léků a intenzity léčby je potřebné přihlédnout ke komorbiditám, konkomitantní medikaci či k nežádoucím účinkům dosavadní specifické léčby.

Mechanismus účinku konvenčních DMARDs není přesně znám. Do skupiny tsDMARDs patří inhibitory Janusových kináz (tzv. JAK inhibitory, t. č. v České republice schválený tofacitinib a baricitinib), které cíleně tlumí aktivitu těchto enzymů signalizační kaskády. Biologická léčba přinesla revoluci v léčbě RA cílenou inhibicí prozánětlivých cytokinů nebo buněk imunitního systému (B lymfocyty, T lymfocyty), které jsou klíčové v patogenezi onemocnění. Účinek je zprostředkován neutralizací TNFα (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), IL‑6 (tocilizumab, sarilumab), molekuly CD20, která navozuje depleci B lymfocytů (rituximab), a blokováním tzv. kostimulačního signálu potřebného k aktivaci T lymfocytů (abatacept). Glukokortikoidy účinkují rychle a používají se většinou na překlenutí období do začátku účinku DMARDs. Kromě rychlé úlevy malé dávky zpomalují rentgenovou progresi choroby.

Strategii léčby RA, kterou má řídit revmatolog, ukazuje obrázek 2.

Lékem první volby RA zůstává metotrexát (MTX), který představuje kotevní lék nejen pro iniciální léčbu, ale je vhodný pro kombinaci s dalšími DMARDs. Léčbu MTX Je vhodné zahájit dávkou 10–15 mg MTX týdně, která by měla být navyšována do maximální dávky 25–30 mg týdně v průběhu několika týdnů, nicméně účinku MTX (podobně jako u jiných csDMARDs) může být dosaženo až po 2–3 měsících. Při nedostatečném účinku nebo při gastrointestinální intoleranci perorálního MTX je vhodné změnit aplikační formu na subkutánní. Souběžně s MTX se užívá 10 mg kyseliny listové 1× týdně, což snižuje riziko hepatotoxicity, stomatitidy a myelosuprese. U pacientů s kontraindikací MTX může být léčba první linie zahájena podáváním leflunomidu (doporučená terapeutická dávka je 20 mg denně) nebo sulfasalazinu (doporučená terapeutická dávka je 2–3 g denně). Hydroxychlorochin je v monoterapii vyhrazen pouze pro velmi mírné formy RA, důležitou roli hraje v kombinacích s jinými csDMARDs. Určitou výhodou sulfasalazinu a hydroxychlorochinu může být jejich relativní bezpečnost během gravidity a laktace.

Jako součást léčby v případě vysoké aktivity nebo při relapsu nemoci u etablované RA je vhodné zvážit terapii glukokortikoidy v jakékoliv formě (preferenčně perorální), včetně intraartikulárních injekcí. Protože dlouhodobá léčba glukokortikoidy je spojena se zvýšeným rizikem závažných nežádoucích projevů, je nutné dávku postupně snižovat až k jejímu vysazení, ideálně do tří měsíců, maximálně však do šesti měsíců. Monoterapie glukokortikoidy není doporučována.

V průběhu let se měnil pohled na úvodní kombinovanou léčbu csDMARDs. Zdá se však, že iniciální trojkombinace csDMARDs není ve srovnání s monoterapií MTX v konečném součtu lepší a nese větší výskyt nežádoucích účinků.¹³ Proto se doporučuje úvodní monoterapie MTX, resp. v kombinaci s glukokortikoidy. Některé práce u časné RA poukazují na lepší a rychlejší účinek iniciálně podané biologické léčby v porovnání s léčbou konvenční. V současnosti není ale stále dostatek jasných důkazů, že by indukční léčba biologickými přípravky, tj. ještě před zahájením MTX, byla proti intenzivně vedené léčbě csDMARDs v kombinaci s glukokortikoidy v dlouhodobém horizontu prospěšnější. Zdá se, že pokud je použit biologický lék s určitým zpožděním (zhruba 6 měsíců) u nemocných, kteří na iniciální léčbu MTX neodpověděli dostatečně, nemá toto zpoždění podstatný vliv na další efekt léčby a na osud nemocných.¹⁴

Pokud při podávání csDMARD nedosáhneme léčebného cíle, pak je třeba zvážit přítomnost rizikových faktorů.¹² Ve druhé linii lze zahájit léčbu jiným csDMARD, případně kombinací těchto léků. U pacientů, kteří dostatečně neodpovídali na jedno, případně více csDMARD, nebo je netolerovali, jsou v současné době již dostupná tsDMARDs. Tyto lze podávat i v monoterapii v případě intolerance MTX, nebo pokud léčba MTX není vhodná. U nemocných s nepříznivými prognostickými faktory je vhodné zahájení biologické léčby inhibitory TNFα, abataceptem nebo tocilizumabem, včetně možnosti podávání biosimilárních léků. Rituximab je doporučován u pacientů, u nichž selhala předchozí léčba csDMARD a alespoň jedním inhibitorem TNFα, nebo u nemocných s kontraindikacemi jiné biologické léčby (např. pacienti s lymfomem či s demyelinizačním onemocněním). Všechny biologické léky by měly být podávány v kombinaci s MTX (příp. s jiným csDMARD). V případě kontraindikace nebo intolerance csDMARD lze biologickou léčbu podávat i samostatně, přičemž se jako nejvhodnější pro monoterapii jeví inhibitor IL‑6 nebo tsDMARD. Před zahájením biologické léčby je nutný screening latentní tuberkulózy (anamnéza, RTG plic, Quantiferon) a hepatitidy B a C.

Další stupeň léčby, kdy pacient nedosáhne dostatečného efektu kombinací MTX a biologického léku, již nespadá do managementu časné RA, ale nelze ho pro komplexnost nezmínit. V tomto případě je indikována změna léčby na jiný inhibitor TNFα nebo na biologický lék s odlišným mechanismem účinku, či na tsDMARD. S expozicí dalším biologickým lékům klesá počet pacientů s dostatečnou odpovědí na léčbu.

U pacientů nacházejících se v dlouhodobé remisi (tj. kritéria remise splněna při dvou návštěvách v intervalu 6 měsíců) je vhodné zvážit redukci intenzity léčby. Nejdříve vysazujeme glukokortikoidy, protože jejich podávání, a to zejména v dávkách přesahujících 5 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu na den, je spojeno s významnými nežádoucími účinky. Dále redukujeme léčbu biologickým lékem (snížení dávek nebo prodloužení intervalu podání), eventuálně její ukončení. Redukci dávky csDMARD provádíme jako poslední.

PROGNÓZA ONEMOCNĚNÍ

Prognóza závisí na přítomnosti nepříznivých prognostických faktorů, na rychlosti určení diagnózy a na časném zahájení terapie. V případě dobré časné terapeutické odpovědi a uplatňování principu T2T bylo podle recentní studie na konci pětiletého sledování dosaženo remise u 48 % pacientů, 26 % pacientů zůstávalo v setrvalé remisi bez léčby. Pouze 4 % pacientů s časnou klinickou odpovědí po přerušení léčby po jednom roce se udržela v remisi bez léčby do konce pětiletého sledování.⁷ Udržení remise po úplném vysazení biologického léku je pravděpodobnější u časné RA, zatímco u pacientů s déletrvajícím onemocněním s reziduální kloubní aktivitou je udržení remise méně pravděpodobné.¹⁴

ZÁVĚR

Česká revmatologická společnost¹⁵ v souladu s mezinárodním doporučením9 klade důraz na včasnou diagnostiku, okamžité zahájení terapie a uplatňování principů léčby k cíli ve snaze navodit remisi, nebo alespoň nízkou aktivitu nemoci u pacientů s RA. I přesto, že v současnosti nedokážeme u konkrétního pacienta jednoznačně předpovědět účinnost ani bezpečnost konkrétního léku, je nejlepším ukazatelem dlouhodobě dobré odpovědi významné zlepšení aktivity v krátkém časovém intervalu po zahájení léčby, obvykle již po třech měsících. Při zahájení léčby časné RA v běžné praxi by měla být nasazena monoterapie csDMARD (preferenčně MTX), u aktivního onemocnění často v kombinaci s glukokortikoidy. Při selhání tohoto postupu je doporučeno do kombinace přidat biologickou léčbu, příp. tsDMARDs, což spadá na vyšší pracoviště a centra biologické léčby.

Tato práce vznikla za podpory projektu Ministerstva zdravotnictví České republiky: koncepční rozvoj výzkumné organizace 023728.

LITERATURA

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers 2018;4:18001.

2. Catrina AI, Svensson CI, Malmstrom V, et al. Mechanisms leading from systemic autoimmunity to joint‑specific disease in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2017;13:79–86.

3. Muller‑Ladner U, Pap T, Gay RE, et al. Mechanisms of disease: the molecular and cellular basis of joint destruction in rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2005;1:102–110.

4. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69:1580–1588.

5. Nell VP, Machold KP, Eberl G, et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease‑modifying anti‑rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004;43:906–914.

6. van Nies JA, Tsonaka R, Gaujoux‑Viala C, et al. Evaluating relationships between symptom duration and persistence of rheumatoid arthritis: does a window of opportunity exist? Results on the Leiden early arthritis clinic and ESPOIR cohorts. Ann Rheum Dis 2015;74:806–812.

7. Akdemir G, Heimans L, Bergstra SA, et al. Clinical and radiological outcomes of 5‑year drug‑free remission‑steered treatment in patients with early arthritis: IMPROVED study. Ann Rheum Dis 2018;77:111–118.

8. Combe B, Landewe R, Daien CI, et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:948–959.

9. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease‑modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960–977.

10. Haavardsholm EA, Aga AB, Olsen IC, et al. Ultrasound in management of rheumatoid arthritis: ARCTIC randomised controlled strategy trial. BMJ 2016;354:i4205.

11. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomenclature of disease‑modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5.

12. Aletaha D, Funovits J, Keystone EC, Smolen JS. Disease activity early in the course of treatment predicts response to therapy after one year in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 2007;56:3226–3235.

13. Verschueren P, De Cock D, Corluy L, et al. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate‑to‑high‑dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment: the CareRA trial. Ann Rheum Dis 2015;74:27–34.

14. Kavanaugh A, Fleischmann RM, Emery P, et al. Clinical, functional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthritis: 26‑week results from the randomised, controlled OPTIMA study. Ann Rheum Dis 2013;72:64–71.

15. Šenolt L, Mann H, Závada J, et al. Doporučení České revmatologické společnosti pro farmakoterapii revmatoidní artritidy 2017. Čes Revmatol 2017;25:8–24.

Zdroj: MT