Časná léčba RS oddálí nevratné změny CNS

Vlastní odborné části programu předcházela prezentace poutavých fotografií a videoukázek z expedice „RS Kilimanjaro 2010“, která se konala od 15. do 30. Října 2010. Pět Čechů, kteří trpí roztroušenou sklerózou, z ní vytvořilo dobytím nejvyšší hory Afriky první úspěšnou expedici tohoto druhu na světě. Organizátorka akce Mgr. Vendula Plavcová a Radka Kerschnerová, která přišla s nápadem na ni, doprovodily prezentaci zajímavým líčením, jehož obsah stručně shrnujeme v rámečku na str. B2. Poté již začal odborný program.

Nová diagnostická kritéria

Slova se jako první ujala prof. MUDr. Eva Havrdová, Ph.D., z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, která coby spoluautorka představila, v předstihu před jejich oficiálním vydáním, nová diagnostická kritéria RS. Třebaže ještě nebyla oficiálně publikována, jsou schválena a prof. Havrdová se na jejich vzniku podílela jako jediný zástupce z bývalého východního bloku.

Důvodem pro korekci dosud platných diagnostických kritérií z roku 2005 byly nové poznatky, vypovídající o tom, že včasná diagnóza je rozhodující pro včasné zahájení léčby, a včasné zahájení léčby je (alespoň pro část pacientů) rozhodující pro prevenci jejich invalidity, již tato choroba jinak způsobí.

Proto nepřekvapí, že cílem nových guidelines pro diagnostiku roztroušené sklerózy je zjednodušit celý diagnostický proces tak, aby ke stanovení diagnózy a následnému nasazení léků první volby mohlo dojít již ve fázi prvních klinických příznaků, které jsou označovány jako klinicky izolovaný syndrom (CIS). „Jsme si dnes jistější než před pěti lety, že počátek choroby je především zánětlivý, že degenerace v centrálním nervovém systému je následkem zánětu a že je po uplynutí určité doby neovlivnitelná.

Na druhou stranu, navzdory intenzivnímu výzkumu se do terapie roztroušené sklerózy nepodařilo přinést žádné neuroprotektivní léky, které by řešily prodlení způsobené pozdním zahájením protizánětlivé léčby,“ vysvětluje prof. Havrdová a dodává, že mezi dalšími důvody pro revizi diagnostických doporučení byla možnost jejich aplikace i na obyvatele Asie a Jižní Ameriky a také na dětské pacienty.

A jaká jsou tedy nová diagnostická doporučení?

„Některé definice se trochu zjednodušily, jiné změnily, ale základem správné diagnózy je dobře provedená anamnéza a její správná interpretace,“ říká prof. Havrdová. Koncepce nových doporučení vychází z původních kritérií z roku 2001 i 2005. Zůstává nutnost prokázat diseminaci v čase (DIT) i diseminaci v prostoru (DIS). Stále se lze ještě uchýlit pouze ke klinickým příznakům dvou v čase oddělených klinických atak postihujících dvě různá místa CNS.

I zde je však doporučeno provést ověření pomocí MRI. Důraz je také kladen na vyloučení jiných možných příčin onemocnění. Také relaps je definován stejně – jako příznaky trvající 24 hodin v nepřítomnosti teploty či infekce.

Rozdílná definice diseminace v čase a prostoru

Rozdíl je v pojetí ataky. „Anamnestickou událost se symptomy a jejich vývojem charakteristickým pro RS lze považovat za doklad demyelinizační příhody, i když nezanechá žádný objektivní nález. U nové ataky je ovšem nutné objektivně dokumentovat neurologický nález,“ upřesňuje prof. Havrdová s tím, že před vyslovením diagnózy jisté RS je nutné, aby alespoň jedna ataka  byla dokumentována neurologickým nálezem, patologickým záznamem vizuálních evokovaných potenciálů (pokud šlo o poruchu zraku) nebo MRI lézí v oblasti, z níž pocházely předchozí symptomy.

Nově je za MR průkaz diseminace v prostoru považován nález dvou hyperintenzních (T2) lézí ve více než jedné ze čtyř typických oblastí (periventrikulární, juxtakortikální, infratentoriální a míšní). V případě klinické kmenové či míšní léze se léze v těchto oblastech nepočítají.

Ještě mnohem novátorštější jsou kritéria pro potvrzení diseminace v čase. Vedou ke zjednodušení a zlevnění diagnostiky. Není již třeba potvrzení nové T2 léze na skenu, který byl srovnán s předchozím, provedeným nejméně 30 dnů po začátku prvních příznaků. Predikci časného vývoje v klinicky jistou RS umožňuje nález asymptomatické gadolinium zvětšující a asymptomatické nezvětšující léze na jednom skenu, a to proto, že se jedná o léze různého stáří, tedy vzniklé v různou dobu. Pokud na prvním skenu nejsou přítomny žádné léze, které vychytávají gadolinium, platí staré pravidlo o tom, že je třeba provést v čase další vyšetření a najít novou T2 nebo gadolinium vychytávající lézi.

„Kritéria z roku definici diseminace v čase a prostoru budeme schopni vytypovat pacienty s větším rizikem vzniku jisté roztroušené sklerózy, než tomu bylo u původních kritérií z roku 2001 a 2005. Vyšetření mozkomíšního moku je považováno za pomocné kritérium a přispívá k diferenciální diagnostice. Pro vlastní potvrzení diagnózy není potřeba, ale je silně doporučováno, především pro minimalizaci chybné diagnostiky,“ konstatuje prof. Havrdová.

Také v případě výskytu RS u dětí není podle současných poznatků žádný důvod otálet se zahájením účinné léčby. Spektrum diferenciálních diagnóz je však od dospělé populace poněkud odlišné, proto bylo potřeba dětskou populaci v kritériích zvlášť ošetřit.

Ukázalo se, že u populace dětí starších 11 let lze použít nová MR kritéria stejně jako u dospělých. U mladších dětí je podle prof. Havrdové třeba větší opatrnosti ke stanovení akutní diseminované encefalomyelitidy (jejich léze bývají rozsáhlejší a hůře ohraničené ve srovnání s RS), která může být rekurentní i polyfazická, nebo může jít o ADEM, jež je vlastně první atakou RS.

Klinické využití MRI v časné fázi RS

V následující přednášce se MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze věnovala vlastnímu klinickému využití magnetické rezonance v časné fázi roztroušené sklerózy. „Od roku 2001 se v diagnostice RS akceptuje že průkaz nových lézí na MRI může nahradit prodělanou klinickou ataku. Od té doby byla diagnostická kritéria opakovaně aktualizována s cílem dosáhnout jejich zjednodušení a zároveň zvýšení jejich senzitivity při zachování specificity,“ říká MUDr. Horáková a dodává, že návrh poslední aktualizace z roku 2010 přináší možnost diagnostikovat RS již z prvního MRI skenu v případě, že tento sken naplňuje kritéria diseminace procesu v prostoru a čase, jak o tom hovořila prof. Havrdová. Je třeba zdůraznit, že tato kritéria lze použít pouze v případě typického klinicky izolovaného syndromu a při vyloučení jiných diferenciálně diagnostických možností.

Vstupní MR má význam nejen pro samotnou diagnostiku, ale také pro předpověď budoucího rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerózy (CDMS). Podle MUDr. Horákové má prognostický význam počáteční počet a objem T2 lézí. Výsledky britské studie hovoří o tom, že pokud vstupní MRI prokázala jednu až tři, popř. více lézí, riziko vývoje CDMS v následujících 20 letech přesahovalo 80 %, zatímco při negativním vstupním MRI nálezu se toto riziko pohybovalo kolem 20 procent. Větší objem ložisek na začátku nemoci pak predikoval pacienty k jejímu těžšímu průběhu v dalších letech.

Také výsledky dalších studií hovoří o tom, že při negativním vstupním MRI nálezu se riziko vzniku CDMS v dalších letech pohybuje mezi 10 až 25 procenty. Magnetická rezonance může rovněž pomoci při stanovování aktivity nemoci a vytypovávání non‑responderů na léčbu. V průběhu let se však bohužel ukázalo, že korelace těchto nejviditelnějších změn na klasických sekvencích (měření počtu a objemu lézí na T2 a T1 obrazech a přítomnost enhancementu po podání kontrastní látky) s klinickým stavem pacienta je relativně malá.

Určitou možností překonání limitů konvenčních metod MRI je využití pokročilých technik 3D FLAIR, DIR (double inversion recovery), popř. silnějšího magnetického pole (3 až 7 T) nebo měření mozkové atrofie. Variantou je podle MUDr. Horákové také využití nekonvenčních metod, mezi něž patří magnetizační transfer, MRI difuze, MRI spektroskopie a funkční MRI.

„Nejnověji podle expertů patří mezi techniky, které dobře zobrazují patologické procesy a přitom jsou proveditelné v klinické praxi a reprodukovatelné mezi různými centry, metody měřící vývoj celkové mozkové atrofie a rovněž techniky odrážející patologii ložisek, a to buď sledováním permanentních T1 lézí, či sledováním magnetizačního transferu v oblasti lézí; jako doplňková metoda pak byla doporučena optická koherentní tomografie měřící tloušťku retinální vrstvy, která do určité míry koreluje s degenerativními procesy v mozku,“ uzavírá MUDr. Horáková s tím, že časová a ekonomická náročnost řady technik však zatím brání jejich širšímu použití v rutinní klinické praxi. Přes tyto problémy nelze na jejich větší prosazování v praxi rezignovat, protože pouhé sledování klinických markerů není pro správné vyhodnocení odpovídavosti na léčbu dostatečné.

Možnosti léčby časných stadií RS

V závěrečné přednášce konference se doc. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., z Neurologické kliniky LF UP a FN v Olomouci věnoval problematice léčby roztroušené sklerózy u nemocných s klinicky izolovaným syndromem. Podle doc. Mareše se předpokládá, že začátek autoimunitní patologie v CNS předchází často řadu let vlastní klinické manifestaci RS. Klinický obraz je pak dán diseminací zánětlivých ložisek v CNS a mírou mozkové atrofie.

„Jako klinicky izolovaný syndrom označujeme první klinické příznaky, které svědčí pro RS a jež lze definovat jako náhlý vznik ložiskových neurologických příznaků v souladu s možným rozvojem RS, např. optická neuritida provázená Gd pozitivním enhancementem v optickém nervu,“ vysvětluje doc. Mareš.

Pro klinicky definitivní roztroušenou sklerózu (RS) svědčí výskyt dvou a více neurologických klinických příhod konzistentních s RS, které jsou diseminovány v čase a v prostoru, např. optická neuritida následovaná centrální parézou. Přitom se ví, že více než 85 % pacientů s CIS přechází v CDMS. Lepší prognózu u pacienta s CIS lze podle doc. Mareše očekávat v případě:

- monofokálního CIS,

- postižení aferentních drah (izolované senzitivní symptomy),

- dlouhého intervalu k druhému relapsu (v prvních dvou až pěti letech),

- pacient je bez významného deficitu v neurostatu po pěti letech,

- malého počtu lézí na MRI.

Naopak horší prognózu signalizují:

- multifokální CIS,

- postižení eferentních drah – motorické symptomy,

- vysoký relaps rate (RR) v prvních dvou až pěti letech,

- významný deficit v neurostatu během pěti let,

- mnohočetné léze na MRI.

Dále se doc. Mareš věnoval možnostem terapie pacientů s CIS a prezentaci výsledků studií, jež nasazení jednotlivých přípravků podporují. V terapii CIS je nutné rozlišovat léčbu vlastního relapsu a dlouhodobou imunomodulační terapii k potlačení zánětlivé aktivity. Léčba relapsu spočívá v bolusovém intravenózním podávání vysokých dávek kortikoidů (methylprednisolon), a to zpravidla bez následné perorální terapie.

Vzhledem k současným znalostem o časné a nevratné axonální lézi je podle doc. Mareše doporučováno včasné zahájení dlouhodobé léčby s tím, že intenzivní terapeutické úsilí se tak přesouvá právě do úvodních stadií RS. Imunomodulační přípravky (tzv. léky modifikující nemoc), DMD  se od roku 1993 používají k terapii relabující remitentní formy RS.

V posledních letech se jejich využití rozšiřuje i na terapii CIS. Jedná se o interferony beta – interferon beta‑1b (IFN‑beta‑1b) a interferon beta‑1a (IFN‑beta‑1a), které významně snižují zánětlivou odpověď ovlivněním cytokinové sítě, a o glatiramer acetát, kopolymer čtyř aminokyselin (glutamin, lysin, alanin, tyrosin), který mění reaktivitu imunitních buněk podílejících se na vzniku zánětlivých ložisek v mozku a míše.

V současné době jsou v ČR pro léčbu CIS s vysokým rizikem konverze CDMS k dispozici přípravky Betaferon inj. (od 1. 5. 2009), Avonex inj. (od 1. 11. 2009) a nejnověji také Copaxone inj. (od 1. 2. 2011). Rozšíření indikace těchto přípravků i pro nemocné v časných stadiích RS (CIS) podpořily např. výsledky studie CHAMPS (Controlled High‑Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study), jež prokázala zpoždění rozvoje CDMS u pacientů s CIS, kteří byli léčeni IFN‑beta‑1a jednou týdně v dávce 30 μg i.m.

Po dvou a třech letech bylo riziko rozvoje CDMS 21 % a 35 % ve skupině s IFN‑beta‑1a ve srovnání s 39% a 50% rizikem u pacientů s placebem. Příznivá data přinesla i další klinická sledování. Studie BENEFIT (Betaferon in Newly Emerging MS for Initial Treatment) prokázala u pacientů s CIS léčených obden dávkou 250 μg IFN‑beta‑1b s.c. signifikantní oddálení přechodu do CDMS (69 %) ve srovnání se skupinou léčenou placebem (85 %). Statisticky signifikantní byla rovněž 50% redukce rizika druhého relapsu ve srovnání s placebovou skupinou (p < 0,0001). Studie PRECISE (Presenting With a Clinically Isolating Syndrome) se zaměřila na léčbu glatiramer acetátem (GA).

Do sledování soustředila celkem 481 pacientů s klinicky izolovaným syndromem ve věku 18 až 45 let, kteří byli randomizováni do dvou skupin; první dostávala subkutánně 20 mg glatiramer acetátu jednou denně (n = 243), druhá pak placebo (n = 238). Nemocní dostávali léčbu po dobu 36 měsíců nebo do okamžiku konverze do klinicky definované roztroušené sklerózy (CDMS) a poté byli převedeni do otevřené fáze studie s primárním cílem zhodnotit vliv časného podání glatiramer acetátu u pacientů s klinicky izolovaným syndromem na oddálení doby do manifestace klinicky definované roztroušené sklerózy.

Sekundárními cíli studie bylo porovnání počtu a objemu T2 lézí na začátku a na konci studie, zhodnocení mozkové atrofie definované jako procentuální zmenšení mozku od počátku studie a srovnání podílu pacientů, u nichž se vyvinula CDMS. Studie prokázala statisticky signifikantně nižší rozvoj CDMS u léčené skupiny (25 %) proti pacientům, jimž bylo podáváno placebo (43 %; p < 0,0001).

Na základě tohoto zjištění bylo možné stanovit NNT (number needed to treat; počet pacientů, které je třeba léčit, abychom zabránili jedné konverzi do CDMS), jež činilo 5,49. Výsledkem byl také 61% pokles nových T2 lézí a 60% snížení nových kontrastních změn na MR v aktivně léčené skupině.

„Přes uspokojivé výsledky má současná léčba své limity – její účinnost není stoprocentní a dlouhodobá intervenční aplikace přináší řadu úskalí snižujících léčebný efekt. Proto jsou intenzivně hledány nové cesty či odlišná léčebná schémata,“ uzavírá doc. Mareš.

(Pozn. red.: V souvislosti s prezentací výsledků studie PRECISE se sluší připomenout, že léčivý přípravek na léčbu roztroušené sklerózy Copaxone je od 1. října 2010 podporován a dodáván na český trh výhradně společností Teva Pharmaceuticals CR.)

Zdroj: Medical Tribune