Bypassový přípravek Feiba NF má v terapii hemofilie s inhibitorem stále zásadní význam
Více než čtyři desítky let zkušeností v klinické praxi, celosvětově přes sedm miliard podaných jednotek, tedy přes dva miliony infuzí. I to jsou data, která provázejí antiinhibiční komplex koagulačních faktorů FEIBA NF. Nejen historii, ale také současné praxi a budoucnosti tohoto koncentrátu aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC), který je určen pro léčbu hemofilie s inhibitory, se na digitálním kongresu Koagulace a krvácení 2020 věnoval doc. Peter L. Turecek, PhD, Senior Director of Global Medical Affairs, Takeda.
Docent Turecek, který se uplatněním koncentrátu protrombinového komplexu (PCC) při terapii hemofilie zabývá již více než 30 let, úvodem zdůraznil, že přítomnost inhibitorů koagulačních faktorů činí substituční léčbu neúčinnou a vážně ohrožuje život hemofiliků. Pokud je inhibiční protilátka namířena proti faktoru VIII (FVIII) nebo FIX, formace tenázového komplexu selhává a nedochází k produkci trombinu, tudíž ani koagula. „Cílem léků s bypassovou aktivitou je proto alternativní aktivace koagulace bez potřeby dodání chybějícího koagulačního faktoru,“ konstatoval.
On‑demand léčba, profylaxe i chirurgie
Připomněl dále, že aPCC „přišel na svět“ krátce po zavedení PCC jakožto substituční terapie u pacientů s deficiencí proteinů protrombinového komplexu. První studie byla publikována Breenem a Tulisem v JAMA 1969 a popisovala aplikaci aPCC i u jedinců s onemocněním příbuzným hemofilii – s inhibitory FVIII a FIX. Jednalo se však o velmi specifickou indikaci, jež byla do roku 1977 popsána jen v šesti případech. „Od té doby jsme ale ušli dlouhou cestu a v současnosti máme s aPCC více než čtyřicetileté zkušenosti. V osmdesátých letech minulého století pak byl registrován jeden z tržně nejúspěšnějších přípravků, jenž byl vyvinut v Rakousku a který dnes známe pod názvem FEIBA NF,“ uvedl doc. Turecek s tím, že v letech 1975–2016 bylo distribuováno více než 7 miliard jednotek tohoto léku, což odpovídá více než 2 milionům infuzí. Stále přitom probíhají klinické studie, aktuálně jsou to dvě – FEIBA GO a FEIBA STAR.
Mezi schválené indikace FEIBA NF patří léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A s inhibitorem FVIII, hemofilií B s inhibitorem FIX a rovněž u jedinců bez hemofilie se získaným inhibitorem FVIII, FIX nebo FXI. Další využití má v kombinaci s koncentrátem FVIII pro dlouhodobou terapii cílenou na kompletní a setrvalou eliminaci inhibičních protilátek proti tomuto faktoru. V několika kazuistických případech byl přípravek aplikován také u nemocných s inhibitorem von Willebrandova faktoru. „Důležité je, že má FEIBA NF jako jediná schválení pro podání jak ‚on‑demand‘, tak v profylaxi a v rámci chirurgických výkonů,“ zdůraznil doc. Turecek.
Nanofiltrace a parní ohřev pro eliminaci virů
V další části svého vystoupení se podrobněji věnoval výrobnímu procesu FEIBA NF. Jedná se o koncentrát pocházející z krevní plazmy vhodných dárců, přičemž po kryoseparaci je supernatant purifikován pomocí iontově výměnné chromatografie. Získaná frakce prochází nanofiltrací, což je podle přednášejícího první krok, který vede k eliminaci možných virů. Posléze probíhá ultra‑ a diafiltrace a dále je výsledný produkt sušen mrazem. Poté prochází druhým krokem inaktivace virů, tentokrát prostřednictvím dvoukolového parního ohřevu. „Tato tepelná metoda je velmi efektivní u obalených i neobalených virů a zvyšuje bezpečnost koncentrátu při zachování jeho hemostatické účinnosti,“ vysvětlil doc. Turecek s tím, že následuje úprava složení přípravku, jeho sterilizace a finální kontrola kvality: „Uvedený proces prokazatelně efektivně odstraňuje cílové viry, které by mohly představovat potenciální riziko rozvoje infekcí – jak ty běžné, tak i novější, jako jsou například virus západonilské horečky nebo Chikungunya virus, případně i priony, kauzativní původce transmisivních spongiformních encefalopatií. Stále ovšem hledáme další kandidátské viry, třeba i aktuální SARS‑CoV‑2, který je taktéž velmi dobře inaktivován.“
Protrombin a FXa jako klíčové složky FEIBA NF
Co se týká mechanismu účinku aPCC, v literatuře bylo v průběhu času navrženo několik hypotéz, založených mj. na aktivitě fosfolipidového komplexu FVIIIa/FIXa, FVIIa nebo proteinů protrombinového komplexu. „Co jsme tedy celé ty roky zkoumali? Snažili jsme se charakterizovat hemostatické komponenty tohoto plazmatického koncentrátu. Identifikovali jsme přitom zymogeny, a to jak prokoagulační protrombin, FVII, FIX a FX, tak antikoagulační protein C, ale také jejich aktivní protějšky,“ objasnil doc. Turecek a dodal, že množství zymogenů v jedné jednotce přípravku FEIBA NF činilo 0,9–1,4 U, zatímco v případě aktivních enzymů to bylo výrazně méně, s výjimkou FVIIa. Lék navíc obsahuje i prokoagulační faktory FVIII a FV, jež se mohou podílet na mechanismu účinku, antikoagulační protein S, inhibitor tkáňového faktoru (TFPI) a fosfolipidy.
„Otázkou bylo, které ze zmíněných složek aPCC jsou z hlediska bypassového efektu ty nejzásadnější. Zjistili jsme, že je to komplex protrombinu a FXa, který spouští okamžitou tvorbu trombinu na povrchu membrány buněk nesoucích tkáňový faktor. Zymogeny a prokoagulační enzymy pak zesilují produkci trombinu, což vede k iniciální formaci fibrinové sraženiny,“ komentoval přednášející a dodal, že vzhledem k dlouhému biologickému poločasu cirkulujících zymogenů se zvyšují koncentrace cirkulujícího substrátu, tudíž dochází k prodloužené hemostáze, která zabraňuje rekurenci krvácení. Endogenní TFPI nakonec zpomaluje reakce buněk vytvářejících tkáňový faktor a přirozené inhibitory srážení, jako jsou protein C a protein S, regulují míru koagulace a pomáhají předcházet přehnaným trombotickým účinkům.
Fyziologicky vyvážená kombinace faktorů
„FEIBA NF tedy poskytuje fyziologicky vyváženou, rychlou a dlouhotrvající hemostázu. A to díky unikátní kombinaci prokoagulačních a antikoagulačních faktorů, které působí ve všech třech aktivačních cestách koagulační kaskády – vnitřní, vnější i společné,“ zdůraznil doc. Turecek. V sedmi studiích z let 1981–2012 bylo podání přípravku FEIBA NF hodnoceno u více než 1 000 epizod akutního krvácení u 260 pacientů s hemofilií a inhibitory. Ukázalo se, že tato terapie vedla k excelentní kontrole hemoragických komplikací – hemostatická účinnost dosahovala až 96 procent, v případě domácí on‑demand léčby to bylo 87 procent. U většiny nemocných přitom stačila k zástavě krvácení aplikace jedné až dvou dávek. To potvrdila i práce Holmea et al., zveřejněná v Haemophilia 2009, jež během 7,5leté periody sledovala devět hemofiliků. On‑demand terapie přípravkem FEIBA NF byla účinná u 87 procent a částečně účinná u 10 procent hemoragických epizod, přičemž průměrně bylo aplikováno 1,3 dávky na jedno krvácení.
aPCC a FVIIa mají srovnatelnou účinnost
Docent Turecek také upozornil na další bypassové léky. Zmínil se o rekombinantním FVIIa (rFVIIa), který byl klinicky testován na konci osmdesátých let minulého století a na evropský trh byl uveden v roce 1996 – tedy dvacet let poté, co byl aPCC zaveden do praxe – pod názvem NovoSeven (eptakog alfa). Do současné doby byl schválen i pro jiné indikace než hemofilii A či B s inhibitory, například pro získanou hemofilii, a podán ve více než 5 milionech dávek. „Jedná se o rekombinantní protein, jehož struktura je podobná struktuře lidského plazmatického FVIIa – například z hlediska sekvence aminokyselin či enzymatických vlastností. Liší se ale v některých detailech, jako jsou třeba složení sacharidů a místa pro N‑glykosylaci,“ konstatoval.
Přímé „head‑to‑head“ klinické srovnání rFVII a FEIBA NF proběhlo v prospektivní randomizované studii FENOC u pacientů s vrozenou hemofilií s inhibitory starších dvou let (Astenmark et al., Blood 2007). První akutní krvácení bylo léčeno buď jedním, nebo druhým lékem podle randomizace, další pak vždy tím jiným. Z výsledků vyplynulo, že oba přípravky vykazují obdobnou účinnost v zástavě krvácení, přičemž si o něco lépe, ale ne statisticky významně, vede FEIBA NF – a to po 24 (95,2 vs. 85,7 %), 36 (100 vs. 90,2 %) i 48 hodinách (97,6 vs. 85,4 %). „Důležitým zjištěním však bylo, že část nemocných odpovídala jen na jeden lék, nikoli na oba. Je tedy zřejmé, že potřebujeme mít k dispozici více než jednu terapeutickou modalitu. Doporučeno je včasné posouzení efektivity a případné zvýšení dávky nebo změna přípravku,“ dodal doc. Turecek.
Emicizumab základem nefaktorové terapie…
Nejnovější možnost profylaxe akutního krvácení u hemofiliků A s inhibitory i bez nich pak představuje rekombinantní humanizovaná bispecifická monoklonální protilátka emicizumab, která propojuje FIXa s FX, čímž nahrazuje funkci chybějícího FVIII. Její mechanismus účinku nezávisí na přítomnosti FVIII v plazmě a není ovlivněn případným inhibitorem. Emicizumab se tak stal základem nefaktorové substituční terapie, přičemž do klinické praxe byla zaváděn v roce 2010, o osm let později byl registrován v řadě zemí světa a prozatím podán ve více než 5 000 případů.
„Aktivita přirozeného FVIIIa a monoklonální protilátky je ovšem rozdílná. Emicizumab má pouze jednotlivá místa interakce, nízkou afinitu k enzymu a substrátu, nerozlišuje mezi zymogeny a jejich aktivními protějšky, má jen částečnou kofaktorovou aktivitu, nízkou schopnost autoregulace a nemá mechanismy, které by mu umožnily, aby se mohl sám vypnout a zapnout. U přirozeného koagulačního faktoru je tomu přesně naopak,“ vysvětlil doc. Turecek a položil řečnickou otázku, proč jsou uvedené odlišnosti tak důležité. Bylo totiž zjištěno, že při konkomitantní léčbě potencuje FEIBA NF hemostatický účinek emicizumabu, neboť obsahuje FIXa a FX. Tyto faktory se při opakovaném podání aPCC akumulují a mohou vést k nárůstu aktivity monoklonální protilátky v závislosti na dávce. Důsledkem tohoto synergického efektu může být výrazně zvýšená tvorba trombinu a potenciální riziko vzniku trombotických příhod při současné terapii oběma léky. In vitro to demonstrovali Hartmann et al. v práci publikované v Journal of Thrombosis and Haemostasis 2018.
Výhodou emicizumabu je fakt, že ho lze podávat subkutánně, navíc má dlouhý poločas absorpce (1,6 dne) i eliminace (26,8 dne), takže není nutná tak častá aplikace jako u FEIBA NF nebo NovoSeven. Interval udržovacího dávkování se pohybuje od 1 týdne do 4 týdnů.
… v kombinaci má však největší riziko trombózy
Závěrem se doc. Turecek zabýval bezpečnostními profily jednotlivých bypassových léčiv.
Dlouhodobé sledování prokázalo nízkou míru incidence trombotických nežádoucích účinků při léčbě aPCC – a to hned v několika pracích. Např. ve čtyřleté metaanalýze 39 studií publikovaných v období 1977–2017 (Rota et al., Blood Advances 2017) nebyly v souvislosti s profylaxí evidovány žádné tromboembolické příhody, při on‑demand terapii pak 5,1 na 100 000 infuzí. „V případě podávání FEIBA NF se tedy jedná o skutečně vzácnou komplikaci. Data Shire Global Safety Database, jež zahrnuje spontánně hlášené a literárně popsané nežádoucí účinky, ukazuje, že od roku 1975 do roku 2016 bylo zaznamenáno celkem 85 tromboembolických příhod při více než dvou milionech podaných infuzí,“ upřesnil přednášející s tím, že k hluboké žilní trombóze anebo plicní embolii došlo u 18 hemofiliků, stejně tak k cerebrovaskulárním příhodám a diseminované intravaskulární koagulaci, akutní infarkt myokardu byl zaznamenán u 17 a ostatní trombózy u 14 případů. Většina těchto nežádoucích účinků se vyskytla v přítomnosti dalších rizikových faktorů, jedním z nich se zdá být současné užívání FEIBA NF a NovoSeven.
Riziko asociované s bypassovými léčivy se však stalo relevantnějším s příchodem emicizumabu. Na závažné tromboembolie upozornil Aledort v NEJM 2019, na elevaci segmentu ST při akutním infarktu myokardu a plicní embolii u pacientů s hemofilií A, kteří dostávali kombinaci emicizumabu s rFVIIa, zase poukázala Gundebulová et al. v Haemophilia 2019. „Recentní hlášení z června letošního roku hovoří o 44 úmrtích asociovaných s emicizumabem. Pokud tedy léčíme hemofiliky kombinací této monoklonální protilátky a jiného bypassového přípravku, pak musíme velmi důkladně zvažovat zvýšení rizika trombózy,“ apeloval doc. Turecek.
Prosadí se léky s novými mechanismy účinku?
Pokud se týká budoucnosti terapie pacientů s hemofilií a inhibitory, podle přednášejícího je ve třetí fázi klinického hodnocení několik nových léků s různými mechanismy účinku, např. fitusiran (inhibice syntézy antitrombinu na úrovni mRNA) či eptakog beta, ve druhé fázi testování je pak mj. concizumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti TFPI) nebo marzeptakog alfa. „Nepochybně tedy můžeme očekávat další zlepšení léčby našich pacientů. Nicméně i přesto bych rád podotknul, že význam bypassových léčiv v éře nefaktorové terapie a dalších nových možností zůstává nadále zásadní. Navození imunitní tolerance je totiž standardem péče o pacienty s vrozenou hemofilií A s inhibitorem. Přípravky FEIBA NF nebo NovoSeven jsou indikovány k zajištění chirurgických výkonů s vysokým rizikem krvácení, stejně jako u hemofiliků B s inhibitorem nebo jedinců se získanou hemofilií A, u nichž nemá emicizumab schválení,“ shrnul doc. Turecek.
K VĚCI…
Zdroj: MT