Budoucnost společnosti Boehringer Ingelheim směřuje do onkologie

Od samého počátku existence, kdy v roce 1885 mladý Albert Boehringer získal malou továrničku na výrobu a zpracování kyseliny vinné a postupně z ní vybudoval prosperující firmu, je jedním z hlavních rysů této farmaceutické společnosti smysl pro inovativní postupy a rozpoznání potřeb milionů pacientů.

 Proto se v průběhu 20. Století z malé továrny stala největší německá farmaceutická společnost náležející mezi dvacet největších světových farmaceutických producentů. Od roku 1973 nese (a její zahraniční pobočky) jméno Boehringer Ingelheim GmbH. Když v roce 2010 slavila 125. výročí založení, vlastnila 142 poboček v 50 zemích, zaměstnávala přes 41 500 lidí a její obrat činil téměř 13 miliard eur.

Boehringer Ingelheim je stále rodinnou firmou, která podniká v oblasti humánních a veterinárních léčivých přípravků s důrazem na vývoj vlastních technologií a investice do výzkumu (více než 20 % obratu).

Léky, které mění terapeutické postupy

První lék společnosti C. H. Boehringer Sohn (tak pojmenoval zakladatel společnosti svou firmu na počest svého otce v roce 1893), opioidní analgetikum Laudanon, byl dán na trh v roce 1912, jeho vývoj však začal pravděpodobně již v roce 1905. Do té doby se společnost věnovala spíše chemické výrobě, především produkci a zpracování kyseliny mléčné. V průběhu 20. století následovaly léky pro léčbu kardiovaskulárních chorob (první byl Cadechol v roce 1920, později následován dalšími, jako například Micardis), dále neurologických a infekčních onemocnění.

Mnohé originální léčivé přípravky společnosti Boehringer Ingelheim ve své době znamenaly a některé ještě znamenají průlomový technologický pokrok a významný´přínos v léčbě závažných onemocnění; z laboratoří společnosti Boehringer Ingelheim vzešly léky Actilyse (rok 1987, první biotechnologický produkt pro trombolytickou léčbu akutního infarktu myokardu, v současnosti též pro trombolytickou léčbu ischemického iktu), následoval Metalyse (2000), pro profylaxi trombóz byl na trh uveden v roce 2008 přípravek Pradaxa (perorální inhibitor trombinu). Boehringer Ingelheim je již historicky úzce spjat s léčbou  chronických plicních onemocnění, vyvinul antiastmatikum Alupent (1961) a Berotec (1972). Atrovent (1975) představoval první lék společnosti pro pacienty s chronickou obstrukční plicní nemocí. V této indikaci uvedla v roce 2002 společnost významný inovativní přípravek – Spirivu, což je nyní nejužívanější lék pro CHOPN.

V roce 1977 byla založena Nadace Boehringer Ingelheim pro podporu a rozvoj nezávislých vědeckých výzkumných projektů.

Nový směr – cílená onkologická léčba

S ohledem na demografická data, která vypovídají o stárnutí populace a vyšším výskytu onkologických onemocnění, jež se zatím nedaří vždy současnými léčebnými modalitami zvládat, zaměřila společnost Boehringer na základě zkušeností z oblasti kardiovaskulárních a metabolických onemocnění, neurologie, virologie a imunologie svou pozornost na vývoj cílených onkologických léků. Od roku 2000 buduje nové výzkumné centrum. Ve spolupráci se světovými kapacitami, zejména s Výzkumným ústavem molekulární patologie ve Vídni, byly vytypovány strategické cíle pro terapeutické ovlivnění kancerogeneze novými biotechnologickými molekulami. Jde především o inhibici angiogeneze, inhibici signální dráhy, ovlivnění buněčného cyklu (inhibice polo‑like kinázy 1 a Aurora kinázy).

Inhibitory angiogeneze

Angiogeneze je přirozený proces, který má ve zdravém organismu nezastupitelnou funkci při růstu, obnově a hojení tkání. Nádorová neoangiogeneze však přispívá k růstu nádoru a metastazování. Je řízena pro‑ a anti‑angiogenními faktory a jejich receptory. Na začátku vzniku nových cév stojí endoteliální růstový faktor (VEGF), který navozuje proliferaci a migraci endoteliálních buněk. Za nimi následují buňky hladké svaloviny a podpůrné buňky, jež jsou ovlivněny vlastními růstovými faktory (fibroblast growth factor, FGF, platelet‑derived growth factor, PDGF).

Jednou z nových molekul je BIBF 1120, která představuje ireversibilní inhibitor současně tří receptorů (pro VEGF, PDGF a FGF), tedy faktorů, jež hrají v neoangiogenezi klíčovou roli. BIBF 1120 je ve třetí fázi klinických studií (LUME‑LUNG 1 a 2) s nadějnými výsledky u pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu ve studii druhé fáze. BIBF 1120 je zkoumána i u ovariálního, kolorektálního, hepatocelulárního a renálního karcinomu.

Inhibitory signální dráhy

Proliferace, diferenciace a apoptóza buněk jsou ve zdravé tkáni řízeny mnoha externími faktory, které působí aktivaci příslušných receptorů a tím spouštějí kaskádu nitrobuněčných dějů – tzv. signální dráhu, na jejímž konci je konkrétní nitrobuněčný proces. Při vzniku nádorové buňky dochází k mutacím genů pro receptory, čímž je výrazně změněna i signální dráha. Aktivaci patologické signální dráhy nelze „zrušit“, proto dochází k nekontrolovatelnému dělení, proliferaci. U nádorových buněk je zablokována řízená apoptóza.

Hlavními spouštěči této signální dráhy je skupina receptorů pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor family, EGFR). Zvýšená exprese EGFR, HER‑1 a HER‑2 (human epidermal growth factor receptor 1 a 2) na nádorové buňce je spojena s horší prognózou a agresivitou nádoru.

Aktivita receptorů ze skupiny EGFR je in vivo řízena mnoha látkami (homo‑ i heterodimerní povahy). Farmakologická blokáda jednoto typu receptoru proto nemusí být dostačující k zábraně kancerogeneze, růstu nádoru a jeho šíření. Inhibicí obou typů receptorů (EGFR i HER‑1 a HER‑2) je uskutečněna kompletní blokáda patologické signální dráhy.

BIBW 2992 je označení další nové látky, která je určena k perorálnímu podání a která ireversibilně inhibuje EGFR i HER‑1 a HER‑2. V současnosti probíhají studie fáze dvě a tři, a to především u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, u nichž selhala léčba první generací inhibitorů tyrosinkinázy (LUX‑LUNG 1).

Studie LUX‑LUNG 2 ověřuje účinnost BIBW 2992 u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic po selhání chemoterapie, u nichž přetrvává aktivace mutovaného EGFR. Výsledky klinických studií BIBW 2992 byly předneseny na 35. kongresu Evropské onkologické společnosti (ESMO 2010). Účinky BIBW 2992 se ověřují i u glioblastomu, karcinomu prsu, nádorů hlavy a krku a kolorektálního karcinomu.

Inhibice kináz buněčného cyklu

Kinázy buněčného cyklu řídí sled dějů dělení buňky, jako je například syntéza DNA nebo formování mitotického vřeténka. Polo‑like kináza 1 (Plk1) je jedním z důležitých řídících proteinů patřící do skupiny serin/treonin‑kináz. Zvýšená exprese Plk1 je spojena se špatnou prognózou u mnoha typů nádorů. Inhibice Plk1 může brzdit růst nádoru a navozovat jeho regresi, což bylo ověřeno v experimentu in vivo.

Nejnovější látka (s označením BI 6727) je první specifický inhibitor Plk1, který pravděpodobně narušuje mitotické vřeténko, čímž prodlužuje čas mezi mitózami a vede k buněčné smrti. Tak BI 6727 přednostně zasahuje pouze dělící se buňky.

 Klinické studie první fáze ověřily snášenlivost a absenci závažných nežádoucích účinků BI 6727, klinické studie druhé fáze nyní zkoumají účinnost této látky u několika typů nádorů (akutní myeloidní leukémie, kolorektální a plicní karcinom, karcinom slinivky).

Dalším potenciálním cílem je Aurora B kináza, jejíž zvýšená exprese je taktéž znakem agresivity nádoru a špatné prognózy. Aurora kinázy zasahují do kondenzace a dělení chromosomů. V raných fázích výzkumu jsou dva inhibitory Aurora B kinázy.

Předpokládá se, že nové vyvíjené látky budou účinné u pacientů, u nichž jiné typy léčby selhaly, přispějí ke zvýšení účinnosti kombinované terapie a svým cíleným zásahem do konkrétního mechanismu kancerogeneze zlepší prognózu onkologických pacientů.

                                                                                                                                             miš

Zdroj: Medical Tribune