Budoucnost léčby hypercholesterolémie je už tady

V preventivní kardiologii se formuje nová léková skupina, které lze říkat sirany. Jejím prvním a zatím jediným zástupcem je inklisiran, schválený od konce loňského roku v zemích EU k léčbě hypercholesterolémií. Reprezentuje zcela nový koncept léčby, využívající přirozený interferenční mechanismus RNA v organismu. Pro pacienty a lékaře je podstatné, že inklisiran snižuje koncentrace LDL cholesterolu o více než 50 procent, aplikuje se subkutánně jen dvakrát ročně a má nežádoucí účinky srovnatelné s placebem.

„Kdo z nás věří, že se za svého života potká s mimozemskou civilizací nebo že potká yettiho? Asi málokdo. Několik let zpátky by také asi jen někdo věřil, že se po objevu statinů objeví ještě nějaká nová hypolipidemika. Říkalo se – statiny a je vyřešeno,“ uvedl prof. MUDr. Richard Češka, CSc., vedoucí Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, sympozium probíhající v rámci letošního Výročního sjezdu České kardiologické společnosti. Dodal, že ve skutečnosti je všechno jinak – na horizontu svítá a objevují se nové a nové molekuly, které přinášejí zcela nové a účinné možnosti, jak ovlivňovat koncentrace LDL cholesterolu (LDL‑C), ale i dalších částic lipidového spektra, triglyceridů nebo Lp(a). Inklisiran je v současně době v zemích Evropské unie schválen pro léčbu pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) a pacientů ve vysokém kardiovaskulárním (KV) riziku, včetně osob v sekundární prevenci. Jak ukázal klinický program ORION, inklisiran velmi konstantně snižuje hodnoty LDL‑C o 50 až 60 procent oproti výchozím hodnotám a jeho předností, která je na poli lipidologie rozhodně novinkou, je aplikace pouze jednou za šest měsíců.

siRNA jako zcela nový terapeutický koncept

Inklisiran je možné zařadit do inovativní lékové skupiny s názvem sirany. Slovo pochází od siRNA, malé interferující neboli také silencing RNA. Jedná se o dvouvláknovou RNA, která má 20 až 30 nukleotidů a v organismu hraje evolučně významnou roli. „siRNA byla dlouho vnímána jen jako nukleotidová sekvence, která je exogenního původu, tedy pochází z virů nebo repetitivních sekvencí. Nicméně další výzkumy ukázaly, že se v našem těle vyskytuje přirozeně a vzniká endogenně přepisem centromerických či repetitivních oblastí DNA či mRNA,“ vysvětlil MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., z Ústavu farmakologie 3. LF UK v Praze, a doplnil, že siRNA plní důležitou protektivní úlohu tím, že zabraňuje invazi exogenních genů. Působí tak, že umlčuje nežádoucí sekvence. K tomu využívá proteinový komplex zvaný RISC, navádí jej k mRNA, která následně tento komplex rozštěpí. Znamená to, že gen v DNA je sice přepsán do mRNA, nikoli ale do finálního proteinu (hovoří se o tzv. posttranskripčním umlčení).

Myšlenka využití malých RNA sahá už do konce 20. století, kdy A. Z. Fire a C. C. Mello experimentovali s miniaturní hlísticí Caenorhabditis elegans. Zjistili, že pokud do těl hlístic implantují dvouvláknovou RNA, začnou se hlístice chovat jinak a tyto změny se přenášejí dále na jejich potomstvo. Fire a Mello v roce 2006 získali Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství, a to právě za popsání RNAi u Caenorhabditis elegans. Jejich pozorování vedla k myšlence ještě více prohloubit výzkum RNA. Jak zdůraznil MUDr. Slíva, o siranech se bude v medicíně slýchat čím dál častěji, protože neovlivní zřejmě jen lipidologii (látky pracující na stejném prinicipu už byly v EU schváleny pro léčbu hyperoxalurie a porfyrie), ale i obory jako dermatologie, onkologie nebo oftalmologie.

Jakým způsobem inklisiran snižuje koncentrace LDL‑C v krvi? Játra regulují koncentraci LDL‑C v krvi prostřednictvím exprese LDL receptorů (LDLR). Tyto receptory vychytávají částice LDL‑C z krve. Počet dostupných LDLR na povrchu jaterních buněk může být snížen následkem produkce určitých proteinů. Produkci těchto proteinů lze specificky zastavit regulací mediátorových RNA (mRNA), které tyto proteiny kódují. Jedná se o přirozený mechanismus označovaný jako RNA interference. Terapie využívající tzv. malé interferující RNA (siRNA) byly vyvinuty s cílem využít přirozenou dráhu RNA interference. V principu je tedy inklisiran siRNA, která využívá interferenční mechanismus RNA v těle, a blokuje tak syntézu molekuly PCSK9 (proprotein konvertázy subtilisin/keksin 9), která reguluje počet LDL receptorů (LDLR) na povrchu jaterní buňky. Zablokováním syntézy PCSK9 se tím pádem zvyšuje počet LDLR v hepatocytech. Mechanismus působení inklisiranu lze popsat ještě podrobněji: inklisiran obsahuje dva řetězce, tzv. Guide řetězec a Passenger řetězec – ten je připojen k molekule zvané GalNAc. Tato molekula zajišťuje cílený příjem inklisiranu specificky jaterními buňkami. Inklisiran se v cytoplazmě váže na RNA‑indukovaný tlumící komplex (RISC‑RNA‑induced silencing complex). RISC oddělí dva řetězce inklisiranu od sebe a ponechá si Guide řetězec. Tento řetězec směřuje RISC ke specifické cílové mRNA. Jakmile komplex najde komplementární mRNA, dojde k rozštěpení této mRNA. Jeden komplex RISC rozštěpí několik kopií cílové mRNA, čímž zabrání produkci příslušného proteinu. Jak už bylo zmíněno, tyto proteiny snižují počet LDLR exprimovaných na povrchu jaterních buněk. Tím brání odstraňování LDL částic z krve. Proto inklisiran počet dostupných LDLR zvyšuje. Tím zvyšuje vychytávání LDL‑C v játrech a snižuje koncentrace LDL‑C v krvi. Tento účinek je navíc dlouhodobý. Passenger a Guide vlákna inklisiranu nakonec podléhají degradaci exonukleázou na kratší neaktivní fragmenty. „Je to sofistikovaný a vysoce inovativní přístup, který nezapadá do žádného konceptu, na jaký jsme byli dosud zvyklí,“ konstatoval MUDr. Slíva.

Co inklisiran nabízí pacientům?

Očima pacientů s hypercholesterolémií se na novou léčbu snažila podívat prim. MUDr. Jana Čepová, Ph.D., z Ústavu lékařské chemie a klinické biochemie FN v Motol v Praze. Podle ní bude pro pacienty, stejně jako pro lékaře, důležitá doložená účinnost a bezpečnost. Oba tyto klíčové parametry byly testovány v klinickém programu ORION. Primářka Čepová vyzdvihla hlavně studii ORION 9, která zahrnula populaci osob s familiární hypercholesterolémií, a ORION 10 a 11, které sledovaly pacienty s aterosklerotickým KV onemocněním (ASKVO), popř. dalšími komorbiditami, které jsou ekvivalenty ASKVO (Raal et al., N Engl J Med 2020, Ray et al., N Engl J Med 2020). Studie, které dohromady zahrnuly více než 3 600 jedinců, trvaly 18 měsíců, byly dvojitě zaslepené, randomizované a placebem kontrolované. Pacienti již užívali maximální tolerované dávky statinů a byli randomizováni buď k inklisiranu v dávce 300 mg, nebo k placebu. Klíčovými primárními cílovými ukazateli byly procentuální změna LDL‑C od výchozí hodnoty do dne 510 a časově upravená procentuální změna LDL‑C od výchozích hodnot do 90. a následně 540. dne. Nemocní dostali první subkutánní dávku inklisiranu na začátku studie, 90. den druhou a třetí a čtvrtou pak již jen jednou za půl roku. „V těchto studiích byl prokázán nejen robustní efekt inklisiranu na snížení koncentrací LDL‑C v krvi, ale i snížení celkového cholesterolu a dalších aterogenních částic, jako je apoB a Lp(a),“ podtrhla prim. Čepová.

Inklisiran snížil koncentrace LDL‑C o padesát až šedesát procent a během studie nebylo zaznamenáno zvýšení kreatinkinázy ani jaterních enzymů. „Inklisiran se potvrdil jako bezpečná léčba, nebyly zaznamenány prakticky žádné mírné nebo závažné nežádoucí účinky. Asi u osmi procent uživatelů inklisiranu se vyskytla reakce v místě vpichu, ale byla ve většině případů jen mírná a přechodná. Nemyslím si, že zrovna tohle je nežádoucí účinek, který by naše pacienty odradil od léčby inklisiranem,“ doplnila prim. Čepová. Za zmínku stojí, že v citovaných studiích byli zahrnuti i nemocní starší 65 let – inklisiran byl účinný a bezpečný i v populaci těchto starších pacientů. Není rovněž nutné upravovat jeho dávkování s ohledem na stav funkce ledvin. Prim. Čepová ještě zdůraznila, že u léčby inklisiranem pacienti bezpochyby uvítají právě nenáročný a jednoduchý režim – lék se aplikuje jednou za šest měsíců ve zdravotnickém zařízení (počáteční dávka se podává v den jedna, další po třech měsících a dále pak dvě udržovací dávky každých šest měsíců), tudíž pacient může podání léku spojit s pravidelnou kontrolou u svého lékaře a léčba na něj neklade žádné další nároky – pacient si nemusí pamatovat, kdy a jak lék užít nebo v jakém množství, nemusí jej uchovávat doma apod. Lékaři tak v souvislosti s inklisiranem očekávají dobrou compliance pacienta, navíc adherenci k terapii mohou sami monitorovat.

Co inklisiran nabízí lékařům?

MUDr. Jan Beneš, Ph.D., z Kliniky kardiologie IKEM, Praha, adresoval výtku do vlastních řad, když konstatoval, že klinická praxe se navzdory míře poznání o patogenezi aterosklerózy stále potýká s terapeutickým nihilismem – KV riziko mnohdy není správně vyhodnoceno a pacienti jsou dlouhodobě ponecháváni jen na nefarmakologické intervenci, ačkoli by jejich léčba měla být už dávno intenzivnější. Doplnil také, že hypercholesterolémie má v České republice vysokou prevalenci – v populaci ve věku 55 až 64 let má hypercholesterolémii 89 procent mužů a 94 procent žen. Problém je i to, že se vysoký cholesterol v krvi týká i mladších – ve věku 35 až 44 let má zvýšené hodnoty 78 procent mužů a 59 procent žen (Cifkova et al., Cor Vasa 2020). Ukazuje se i to, že osoby, které jsou zachyceny a nějakým způsobem léčeny, však málokdy dosahují cílových hodnot – daří se to u méně než 20 procent pacientů. Na tento problém narážejí i jiné země, nejen Česká republika (Ray et al., DA VINCI Study, Eur J Prev Cardiol 2020).

„Ve světle těchto nedostatků a výzev mne jako lékaře nejvíc zajímá, jak je nová léčba efektivní. U inklisiranu můžu být spokojen,“ konstatoval MUDr. Beneš a připomněl loni prezentovanou spojenou analýzu studií ORION 9,10 a 11 (Wright et al., ACC/WCC 2020), která ukázala průměrný pokles LDL‑C o 55 procent a u podskupin i o 65 procent nad rámec intenzivní léčby statiny. Za další důležitou vlastnost nového léku považuje jeho schopnost podpořit adherenci pacientů – ať již minimem nežádoucích účinků, nebo jednoduchým a minimálně omezujícím podáváním. „Někdy je opravdu složité vysvětlit mladším, asymptomatickým, ale již rizikovým pacientům, kteří se jakžtakž drží v cílových hodnotách, že budou muset léky užívat už napořád, protože tím předcházejí budoucím kardiovaskulárním příhodám – jednoduše řečeno, čtyřicátník se léčí proto, aby nedostal kardiovaskulární příhodu v šedesáti či sedmdesáti. Ještě horší to je, když se přidají bolesti svalů nebo jiné nežádoucí účinky, jako tomu bývá u statinů. Takové nemocné musíme k léčbě neustále motivovovat, a přitom nemáme žádnou jistotu, že léky opravdu pravidelně užívají,“ popsal častou situaci z praxe MUDr. Beneš. Jeho slova potvrzuje řada prací, např. slovenská studie (Kiss et al., Arch Med Sci 2013) ukázala, že po pěti letech sledování nebylo 36 procent pacientů s ICHDK perzistentních k léčbě statiny. Jiná práce (Wawruch et al., Drugs and Aging 2019) zjistila, že procento pacientů s KV onemocněními perzistující na léčbě statiny bylo 46 procent po jednom měsíci, 40 procent po dvou měsících a již jen 20 procent po jednom roce. „Je potvrzeno i to, že adherenci snižuje i množství užívaných léků. Stále ještě jsme v éře pilulek, které musí pacient spolknout každý den, aby bylo dosaženo potřebného efektu. To je 365 tablet ročně jen v případě statinů. Pokud tedy bude možné léčbu hypercholesterolémie intenzifikovat v podobě dvou subkutánních injekcí ročně, myslím, že z pohledu adherence není co řešit,“ uzavřel MUDr. Beneš.

Prof. Češka coby moderátor sympozia shrnul to podstatné, co inklisiran přináší do klinické praxe: stabilní a dlouhodobou účinnost, inovativní a jasný mechanismus účinku, příznivý bezpečnostní profil a dobrou toleranci ze strany pacientů díky výhodné frekvenci a způsobu podávání. Ačkoli inklisiran zatím nemá, jako ostatně každá nová terapie, mortalitní data, už nyní disponuje zcela konzistentními daty z několikaletého podávání různým skupinám nemocných. Navíc lze předpokládat, že léčba, která snižuje koncentrace LDL‑C o dalších 50 až 60 procent, o benefitu na snižování mortality v blízké budoucnosti přesvědčí.

Zdroj: MT