Budoucnost léčby diabetu již začala
Trvale rostoucí výskyt diabetu je v rozvinutých zemích úzce spjat se vzrůstajícím výskytem obezity; váhový přírůstek je hlavním rizikovým faktorem ve vývoji tohoto onemocnění. Rozvoj obezity negativně ovlivňuje inzulinovou rezistenci a způsobuje poruchu glukózové tolerance (IGT), což jsou hlavní faktory v patofyziologii diabetu 2. typu. V počátečním stadiu rozvoje diabetu 2. typu přispívají obě tyto poruchy ke vzniku postprandiální hyperglykémie. Inzulinovou rezistenci může zpočátku kompenzovat zvýšená sekrece bazálního inzulinu, nicméně pokles funkce beta-buněk postupně vede k dlouhodobé a nekontrolované hyperglykémii.
Naopak cílené snížení hmotnosti v raných stadiích diabetu 2. typu může vývoj tohoto onemocnění zvrátit. Úbytek hmotnosti u diabetických pacientů s nadváhou prokazatelně zlepšuje citlivost na inzulin a kompenzaci diabetu, hodnoty lipidového profilu i krevního tlaku a snižuje rovněž úmrtnost.
Lze tedy říci, že pro kontrolu tělesné hmotnosti jako důležité součásti léčby DM 2. typu existuje dostatek přesvědčivých argumentů, ne vždy se je však daří z různých důvodů implementovat v praxi.
Světové diabetologické společnosti nyní doporučují využít v léčbě DM 2. typu jako lék první volby metformin, a to především právě proto, že jeho aplikace není spojena s váhovým přírůstkem a že s jeho užíváním je spjat i pokles kardiovaskulárního rizika. S pokračujícím poklesem funkce beta-buněk se přidávají další perorální antidiabetika a teprve nakonec se pokračuje exogenním podáváním inzulinu. Dosavadní léčebné paradigma zdaleka není optimální vzhledem k tomu, že většina přípravků podávaných ke snížení koncentrace krevního cukru, jako například deriváty sulfonylurey, thiazolidindiony i inzulin spíše přispívají k nárůstu hmotnosti, než aby tento nárůst jako jeden ze zásadních problémů řešily. Terapie, která by současně s udržováním koncentrace krevního cukru dokázala i omezit váhový přírůstek, nebo hmotnost pacienta dokonce snížit, by pravděpodobně zlepšila dodržování léčebného režimu ze strany pacienta a maximálně by zvýšila prognostický přínos.
Detemir – lék hned několikrát unikátní
Nad otázkou, v čem spočívá odlišnost a unikátnost inzulinu detemir (Levemir), se zamýšlel D. Russell-Jones. Léčba diabetu v klinické praxi vyžaduje zhodnocení celkového klinického stavu pacienta a jeho rizikového profilu, stanovení konkrétních terapeutických cílů, posouzení potenciálu zvažovaného léku na snížení HbA1c a na dosažení a udržení žádoucí glykémie, možnosti jeho kombinace s dalšími léky, jeho bezpečnostního profilu, nebezpečí hypoglykémií a váhových přírůstků a konečně i jeho vlivu na snížení rizika chronických komplikací diabetu. Vedle glukózové triády (HbA1c, glykémie nalačno a glykémie postprandiální) je tedy nutno myslet i na klinické parametry jako hypoglykémie a tělesná hmotnost.
Exogenní inzulin vede k hmotnostním přírůstkům především z následujících důvodů:
§ lepší kontrola glykémie (pokles glykosurie);
§ efektivnější metabolismus;
§ anabolické účinky (zvýšené ukládání tuků, nižší odbourávání bílkovin);
§ zpomalený bazální metabolismus (nižší energetický výdej);
§ defenzivní příjem potravy v obavě z hypoglykémie;
§ snížený efekt v CNS (ve zdravém organismu funguje inzulin spolu s leptinem jako regulátor chuti k jídlu);
§ nadměrná „inzulinizace“ periferních tkání s větší expozicí tuku a svaloviny inzulinu (odlišná distribuce endogenního inzulinu za normálních fyziologických poměrů a exogenního inzulinu při léčbě diabetu – relativní vzestup lipogeneze a suprese lipolýzy a vychytávání glukózy v periferních tkáních, relativní pokles suprese endogenní produkce glukózy).
Lékaři a zejména pacienti s diabetem 2. typu očekávají každý nový pokrok v léčbě, který dokáže vytvořit fyziologičtější inzulinový profil, udržet glykémii pod kontrolou a přitom současně omezí nárůst hmotnosti, nebo dokonce hmotnost sníží. A právě inzulin detemir ukazuje, že dobré kompenzace lze dosáhnout bez přírůstku hmotnosti, který provází podávání jiných bazálních inzulinů. Analýza výsledků dosahovaných v léčbě diabetu 1. i 2. typu navíc poukazuje na zajímavou souvislost mezi BMI a váhovým přírůstkem u pacientů léčených inzulinem detemir – čím vyšší byla výchozí hodnota BMI, tím méně zvýšili pacienti léčení inzulinem detemirem svou hmotnost, zatímco u pacientů, kterým byl podáván NPH inzulin, byl váhový přírůstek stejný, ať byli štíhlí či obézní.
Mechanismus, který stojí za touto výhodou při léčbě inzulinem detemir, zatím nebyl přesně popsán, existují ale hypotézy, pro které je stále více důkazů. Jedna hypotéza poukazuje na to, že jedinečná struktura detemiru s postranním řetězcem obsahujícím lipofilní mastnou kyselinu a jeho schopnost vázat se na albumin pravděpodobně pomáhá obnovovat rovnováhu jaterního a periferního inzulinového gradientu tak, jak jej pozorujeme u endogenního inzulinu. Tento kinetický profil pak dovoluje relativně větší působení detemiru v játrech v poměru k periferii, na rozdíl od exogenně podávaných ostatních inzulinů. Vyvolává tak relativně větší supresi vylučování glukózy z jater. Snížení expozice periferních adipocytů vůči detemiru má pravděpodobně za následek snížení hmotnostního přírůstku, a to vzhledem k tomu, že inzulinem zprostředkované ukládání lipidů a lipogeneze jsou sníženy.
Další hypotéza posuzující jedinečnou schopnost detemiru regulovat hmotnost je založena na faktu, že inzulin je anorektický hormon s působností v hypothalamu, který sehrává úlohu v regulaci tělesné hmotnosti zprostředkované centrální nervovou soustavou. Experimentální studie ukázaly, že časový průběh a rozsah aktivace inzulinové signalizační kaskády v játrech a ve svalech byly u inzulinu detemir a humánního inzulinu srovnatelné, zatímco v mozku byla působnost detemiru zvýrazněna. Je tedy možné, že struktura inzulinu detemir upřednostňuje relativně zvýšené vstřebávání do mozkomíšního moku, a to pak reguluje chuť k jídlu.
V přirozené progresi diabetu 2. typu je přírůstek hmotnosti považován za nevyhnutelný. Velké procento pacientů má nadváhu a ta pak negativně ovlivňuje existující metabolické poruchy, které s onemocněním souvisejí. Obezita může sama o sobě urychlit progresi inzulinové rezistence a tak zvýšit pravděpodobnost kardiovaskulárního rizika. Naproti tomu snížení hmotnosti může vést v časných fázích k remisi DM 2. typu a může zároveň zlepšit kardiovaskulární prognózu. Antidiabetická léčba, která dokáže udržet pod kontrolou glykémii, ale současně podporuje nárůst tělesné hmotnosti, může působit na pacientovo vnímání negativně, a tím i narušit dodržování léčebného režimu. V ideálním případě by se měla paralelně snižovat hyperglykémie i nadváha pacienta. Jedině tak lze zpomalit postup choroby a dosáhnout nejlepších klinických výsledků. Vývoj nových, slibných léčebných metod, jako jsou inkretinová léčba a inzulinová analoga se schopností omezit hmotnost, naznačuje, že dnes lze kontrolu hmotnosti pokládat za dosažitelný léčebný cíl, který je kompatibilní s udržením kontroly glykémie v celém průběhu diabetu 2. typu. Při rozhodování o nejlepší možné terapii diabetiků 2. typu je proto vždy nutno zvažovat dopady na tělesnou hmotnost a i podle toho volit nejvhodnější lék.
Vladimír Uličiansky (Via medica, s. r. o., Košice) se s účastníky symposia podělil o zkušenosti s léčbou analogy inzulinu a konkrétně detemirem v sousední Slovenské republice. I tam je diabetes mellitus významným zdravotnickým i sociálně-ekonomickým problémem – vždyť jen během čtvrtstoletí 1980–2005 se počet léčených zvýšil ze 125 000 na více než dvojnásobek – 275 000 případů. Spolu s tím rostou i komplikace.
Autor sdělení probral mj. patofyziologické souvislosti, dále pak principy léčby diabetu včetně problémů při léčbě inzulinem a především pak přednosti inzulinu detemir, jak jsou shrnuty v tabulce 1:
Tab. 1 Levemir versus humánní NPH inzulin
§ Inzulin detemir vytváří stabilní hexamery, čímž se zpomaluje jeho resorpce.
§ Mastná kyselina ve vedlejších řetězcích molekuly detemiru umožňuje vazbu na albumin v místě podání, čímž se prodlužuje resorpce.
§ Po resorpci je 98 % monomerů detemiru vázáno na albumin.
§ V závislosti na velikosti dávky má účinek detemiru trvání až 24 hodin.
§ Detemir má ve srovnání s inzulinem NPH i inzulinem glargin při léčbě diabetu 1. i 2. typu méně variabilní, konzistentní, předvídatelný a protrahovaný hypoglykemizující účinek, menší variabilitu glykémie a nižší riziko komplikací.
§ Pro detemir je charakteristický významně nižší výskyt hypoglykémií.
§ S léčbou detemirem jsou spojeny menší přírůstky tělesné hmotnosti, jako důsledek nejen nižšího počtu hypoglykémií, ale pravděpodobně i stimulace centra sytosti v hypothalamu a přednostní působení v játrech.
§ Detemir lze podávat jednou denně.
§ Pro detemir je v důsledku jeho hepatoselektivity charakteristické fyziologičtější působení.
Liraglutid – perspektivní možnost léčby pacientů s diabetem 2. typu
Tváří v tvář narůstající epidemii diabetu na jedné straně a do jisté míry stále poněkud kontroverzním výsledkům kontroly glykémie u diabetiků 2. typu na straně druhé se značné naděje vkládají do nových přípravků ze skupiny inkretinů. Účinek těchto hormonů je totiž u diabetiků 2. typu snížen, a to je jeden z důvodů hyperglykémie.
Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět. Klinicky nejvýznamnějším inkretinem je glukagon-like peptid 1 (GLP-1), který zodpovídá za více než 60 % inkretinového účinku. Za bazálních podmínek je koncentrace glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) v krvi relativně nízká, prudce roste po požití potravy, vzestup koncentrace je zprostředkován neuroendokrinně a současně přímým stimulačním účinkem potravy na buňky střevní sliznice.
GLP-1 je silným inzulinotropním hormonem trávicí soustavy, který je vylučován tenkým střevem jako reakce na příjem potravy. Stimuluje sekreci inzulinu a inhibuje sekreci glukagonu, čímž omezuje uvolňování glukózy v játrech. Má také důležitou úlohu při zpomalování vyprazdňování žaludku, přes centrální nervový systém snižuje chuť k jídlu a příjem potravy, a má tak pozitivní dopady na kontrolu hmotnosti u diabetiků. Zvyšuje citlivost beta-buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (restauruje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty. U zvířat byl prokázán i příznivý účinek na proliferaci beta-buněk. Svým komplexním účinkem ovlivňuje významněji postprandiální glykémii než glykémii nalačno. Účinek na sekreci inzulinu je tzv. glukózo-dependentní; to znamená, že se neprojevuje při normální nebo snížené glykémii, taktéž ustává při poklesu zvýšené postprandiální glykémie na normální hodnotu. U pacientů s diabetem 2. typu jsou sekrece i účinek GLP-1 porušeny.
Terapie založená na inkretinech
K terapii založené na inkretinech patří jednak inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) neboli gliptiny, jednak agonisté receptoru pro GLP-1 (inkretinová mimetika: exenatid; analoga humánního GLP-1: liraglutid).
Liraglutid je dlouhodobě působící analog humánního GLP-1; jeho molekula má 97% shodnost struktury s lidským GLP-1. Malý rozdíl je příčinou lepších farmakokinetických vlastností (vyšší odolnost vůči degradaci DPP-4, zpomalená resorpce z podkožního depa). Výsledkem je dlouhý biologický poločas cca 13 hodin, který umožňuje aplikaci pouze jednou denně. Účinek liraglutidu je shodný s efektem lidského GLP 1 – vzestup syntézy i glukózo-dependentní sekrece inzulinu, vzestup citlivosti beta-buněk, a naopak pokles sekrece glukagonu a výdeje glukózy játry i pokles energetického příjmu řízeného CNS a motility trávicího traktu.
Pokles glykémie nalačno i postprandiálně je závislý na dávce liraglutidu a koreluje pozitivně s hodnotou vstupní glykémie. Nejvyšší dávka přitom sníží HbA1c až o 1,7 % při porovnání s placebem (p < 0,0001). Pro pacienty s DM 2. typu je charakteristické, že často trpí též obezitou, zejména abdominální, hypertenzí, progresivním úbytkem beta-buněk. Tím významnější je, že liraglutid vykazuje další pozitivní efekty i v těchto směrech.
Liraglutid má pozitivní vliv na tělesnou hmotnost nemocného; např. v klinické studii LEAD 3 došlo k poklesu hmotnosti při léčbě liraglutidem o téměř 2 kg, současně se zmenšil obvod pasu o 3 cm a snížil se objem viscerálního tuku. Toto zlepšení antropometrických parametrů přetrvávalo po celých 52 týdnů léčby.
Konzistentním nálezem ve všech klinických studiích programu LEAD je snížení systolického krevního tlaku, a to jak ve srovnání se vstupní hodnotou, tak v porovnání s placebem (až o 7,9 mm Hg/14 dnů oproti placebu; p < 0,01), resp. aktivním komparátorem (perorální antidiabetika, glargin).
V některých studiích programu LEAD bylo prokázáno, že terapie liraglutidem zlepšuje krom jiného i funkci beta-buněk. Po léčbě se zlepšuje poměr proinzulin/inzulin, zlepšují se také hodnoty indexu HOMA.
Při léčbě liraglutidem se během několika dní ustálí vyrovnaná hladina v plazmě. Minimální kolísání plazmatické koncentrace je příčinou poměrně nízké incidence nežádoucích účinků charakteru nausey či jiných dyspeptických potíží. Léčba liraglutidem nevede k tvorbě protilátek.
Dosud provedené klinické studie prokazují, že podávání GLP-1 analogu s dlouhodobým účinkem liraglutidu jednou denně zlepšuje kontrolu glykémie, a navíc vykazuje i další výhody, jimiž předčí doposud užívaná farmaka: zejména minimální riziko hypoglykémie a pozitivní vliv na tělesnou hmotnost. Ztráta tělesné hmotnosti spojená s aplikací inkretinového analogu liraglutidu souvisí s jeho preferenčním působením na tukové tkáně oproti tkáním svalovým.
Co ukázal program LEAD
Podkladem k žádosti o registraci liraglutidu se stal rozsáhlý klinický výzkumný program, který zahrnoval okolo 6 500 osob, z nichž přibližně 4 200 užívalo liraglutid. Je znám pod akronymem LEAD (Liraglutide Efficacy and Action in Diabetes) a zahrnoval celkem šest randomizovaných, dvojitě zaslepených studií, které se uskutečnily ve více než čtyřiceti zemích a hodnotily účinnost a bezpečnost plně humánního analogu GLP-1, liraglutidu, jak v monoterapii, tak v kombinaci se třemi rozšířenými skupinami antidiabetik – deriváty sulfonylurey, glitazony a bazálním inzulinem.
§ Studie LEAD 1 a LEAD 2 zkoumaly účinek různých dávek liraglutidu v kombinaci s jedním perorálním antidiabetikem, glimepiridem, respektive metforminem.
§ Studie LEAD 3 porovnávala účinek liraglutidu s glimepiridem při použití v monoterapii.
§ Studie LEAD 4 zkoumala účinek různých dávek liraglutidu v kombinaci s metforminem a rosiglitazonem.
§ Studie LEAD 5 porovnávala účinek liraglutidu a inzulinu glargin při použití jako doplňkové léčby u pacientů s nedostatečnou kompenzací dvěma nejrozšířenějšími perorálními antidiabetiky – metforminem a derivátem sulfonylurey (glimepirid).
§ Ve studii LEAD 6 se podařilo prokázat, že liraglutid jednou denně je účinnější než exenatid dvakrát denně.
Výsledky studií, jejichž cílem bylo ověřit bezpečnost a účinnost liraglutidu v léčbě diabetu 2. typu, potvrdily statisticky významný přínos liraglutidu (ať už v monoterapii či v kombinaci s PAD) na primární hodnocený parametr – snížení glykémie (HbA1c), stejně jako na sekundární hodnocený parametr – úbytek hmotnosti. Lék umožňuje účinnou kontrolu glykémie bez rizika hypoglykémií, a to se současným zlepšením funkce beta-buněk, poklesem tělesné hmotnosti a krevního tlaku (viz tabulku 2).
Tab. 2 Shrnutí výsledků studií LEAD 1–6
Podávání liraglutidu jednou denně u pacientů s diabetem 2. typu prokazatelně:
§ zlepšuje kompenzaci diabetu po dobu nejméně 12 měsíců;
§ snižuje tělesnou hmotnost a zmenšuje objem viscerálního tuku, snižuje systolický krevní tlak;
§ zlepšuje funkci beta-buněk;
§ je zatíženo minimálním rizikem hypoglykémií;
§ je zatíženo relativně nízkou incidencí dyspeptických potíží.
Výsledky klinického programu LEAD svědčí pro to, že liraglutid při aplikaci jednou denně subkutánně snižuje hyperglykémii účinně a bezpečně, zlepšuje kompenzaci diabetu 2. typu, a to s minimálním rizikem hypoglykémie. Jeho významným přínosem se zdá být též pozitivní účinek na některé kardiovaskulární rizikové faktory (obezita, hypertenze). Liraglutid se tedy jeví jako velice nadějná léčba diabetu 2. typu. Na základě všech těchto výsledků byla předložena žádost o schválení látky ke klinickému užití jak FDA, tak EMEA. A právě v těchto dnech (přesně 23. dubna 2009) bylo oznámeno pozitivní doporučení Committee for Medicinal Products of Human Use (CHMP) evropské agentury EMEA, které liraglutid (pod názvem Victoza) ke schválení v léčbě diabetu 2. typu doporučuje. Toto doporučení zahrnuje:
§ užití liraglutidu v kombinaci s metforminem nebo deriváty sulfonylurey u pacientů s nedostatečně kontrolovanou glykémií i při maximálně tolerovaných dávkách metforminu nebo sulfonylurey v monoterapii;
§ užití liraglutidu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo metforminem a thiazolidindionem u pacientů s nedostatečně kontrolovanou glykémií i při duální terapii.
Nástup liraglutidu do klinické praxe v Evropě lze tedy nejspíše očekávat ještě v tomto roce.
Zdroj: