Budoucnost: chemoterapie a biologická léčba

Na čem je založena myšlenka ovlivnění nádorového bujení prostřednictvím inhibice iGF?

Při výzkumu různých růstových faktorů přispívajících ke zhoubnému bujení se zjistily protumorogenní účinky i u IGF. Ukázalo se, že u řady nádorů (zejména u nádorů kolorekta a plic, dále u nemalobuněčných skvamózních tumorů, u karcinomů ledvin a prsu a také u melanomů) lze nalézt zvýšenou expresi receptorů pro tento faktor a že naopak blokáda těchto receptorů zastavuje množení nádorových buněk nebo vede až k apoptóze. Podařilo se také zjistit, že jestliže při léčbě standardní chemoterapií dochází po určité době k rezistenci nádorových buněk na léčbu, pak se i v těchto buňkách nachází zvýšená exprese tohoto receptoru, což brání jejich apoptóze. Na základě těchto molekulárněbiologických poznatků byl pak IGF identifikován jako potenciální cíl terapeutických intervencí. Je zajímavé, že na antiproliferativní účinky blokády IGFR ukázal již v roce 1987 Carlos L. Arteaga z našeho Vanderbiltova centra; bylo to však pravděpodobně příliš brzy, jeho poznatek proto na řadu let zapadl a teprve dnes z něj těžíme.

MT: Jaké jsou výhody a nevýhody přístupu využívajícího protilátky?

Receptor pro IGF se prezentuje na povrchu buněk a vazba protilátky na něj je proto vysoce specifická. Nevýhodou je naopak právě to, že protilátka nemůže proniknout do nitra buňky.

MT: kdo je dnes v úsilí o vývoj přípravků inhibujících iGF nejdále?

Zdá se, že zatím nejdále pokročili výzkumníci společnosti Pfizer, jejichž humánní protilátka CP‑751,871 – antagonista IGF‑1 receptorů – již byla podávána ve studiích fáze I u některých solidních tumorů a melanomů a ve studiích fáze II u pacientů s nemalobuněčnými nádory plic a s karcinomy prostaty a prsu. Zde na ASCO 2007 byly prezentovány výsledky získané ve studii fáze I a II u nemalobuněčných nádorů plic, kde byla protilátka přidána k léčbě carboplatinou a paclitaxelem. Po přidání protilátky bylo dosaženo histologické odpovědi ve 46 % případů, bez ní pouze v 32 %. Jde o významné zjištění, které dovoluje přejít ke studiím fáze III, neboť plicní karcinom je v zásadě nevyléčitelný, dostupná chemoterapie je spojena s četnými toxickými účinky, i přidání bevacizumabu vedlo k prodloužení doby do progrese pouze o dva měsíce.

MT: A co lze říci o protilátce AMG‑479, s níž pracujete vy?

Jde o plně humanizovanou protilátku s velmi dobrými chemickými i biologickými charakteristikami, která se vyznačuje vysokou specifičností ve vazbě na receptory pro IGF a minimálními nežádoucími účinky. Zatímco výše zmíněná protilátka způsobuje významnou hyperglykémii (více než pětinásobek normálních koncentrací), kterou je nutno zvládat podáváním inzulinu, my jsme pozorovali zvýšení glykémie jen ojediněle a nejvýše na 1,5násobek normálu. Jediným významnějším nežádoucím účinkem tak byl mírný pokles trombocytů, který však byl jen transientní a bez jakéhokoli krvácení.

MT: Jde při použití protilátky primárně o strategii antiproliferativní, nebo antiangiogenní?

Toto je primárně antiproliferativní strategie a s neoangiogenezí má co dělat pouze zprostředkovaně; stimulace receptoru pro IGF totiž vede zpětnou vazbou k zvýšení počtu a aktivity receptorů endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Vzhledem k tomu by mohla být zajímavá kombinace inhibitorů IGF a VEGF, stejně jako kombinace inhibitorů IGF a mTOR.

MT: Co bylo primárním cílem studie?

Šlo o studii fáze I a jejím cílem bylo ověřit bezpečnost a farmakokinetiku protilátky u pokročilých solidních nádorů, u nichž byla prokázána zvýšená exprese tohoto receptoru.

MT: A jak by bylo možno charakterizovat její výsledky?

Ačkoli jsme zatím podávali protilátku jen v monoterapii, podařilo se prokázat jednu kompletní odpověď (100 % regresi) u chemorefrakterního Ewingova sarkomu, jednu parciální odpověď (zmenšení o 48 %) u karcinoidního tumoru a u 17 z 26 pacientů pokles metabolické aktivity nádorových buněk a stabilizaci nádoru (šlo zejména o neuroendokrinní nádory). Protilátka byla velmi dobře tolerována, nedocházelo k žádným anafylaktickým reakcím.

MT: Lze předpokládat, že by zavádění moderních biologických cílených léků eliminovalo již v nejbližší době chemoterapii?

Určitě ne. Za prvé platí, že cílené léky není z biologického hlediska třeba a z ekonomického hlediska asi ani možno podávat každému, nýbrž jen tomu, kdo z nich bude mít největší profit. Za druhé platí, že tyto látky nezlepší dobu do progrese každému pacientovi bez rozdílu. A za třetí lze předpokládat, že právě nejrůznější kombinace chemoterapeutik a biologických léků mohou přinést synergické efekty, aniž by přitom docházelo ke zvyšování nežádoucích účinků. Společnost Amgen proto např. začíná ve studiích fáze II u nádorů plic, kolorekta a prsu testovat svou protilátku v racionálních kombinacích nejen s blokátory mTor, ale i s běžnou chemoterapií (např. gemcitabinem). Mým cílem je defi‑ novat populace pacientů, kteří budou mít z přídání této cílené terapie největší užitek. Jenom tak budeme moci posunout léčbu onkologických nemocných skutečně kupředu. jší

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 20/2007, strana A11

Zdroj: