Bromokriptin „umí“ léčit diabetes 2. typu
Bromokriptin je známé léčivo, působící jako sympatolytikum a agonista dopaminových D2 receptorů. Používá se již dlouho k léčbě Parkinsonovy choroby, akromegalie, ke konzervativní léčbě prolaktinomu, hyperprolaktinémie, infertility, poruch menstruačního cyklu, k útlumu laktace apod. Jeho použití v léčbě diabetu však znamená zcela odlišný přístup ke kompenzaci této komplexní metabolické poruchy.
Diabetes mellitus 2. typu je metabolické onemocnění, jehož patogeneze je multifaktoriální. Mnohdy je jeho kompenzace velice obtížná a vyžaduje různé terapeutické přístupy. Proto je velmi žádoucí hledání nových antidiabetik, neboť kombinací léčiv s různým mechanismem účinku se daří diabetes kompenzovat úspěšněji.
Pomohli stěhovaví ptáci
V roce 2009 byl bromokriptin mesylát ve formě tablet o síle 0,8 mg s řízeným rychlým uvolňováním (pod obchodním názvem Cycloset) schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léků (FDA) k léčbě dospělých diabetiků 2. typu.
Tomuto schválení předcházely preklinické a klinické studie, jež prokázaly, že po podání přípravku v ranních hodinách dochází k příznivému ovlivnění patologicky snížených koncentrací dopaminu v oblasti hypothalamu za současné inhibice zvýšeného tonu sympatiku. Naopak se neprokázalo, že by bromokriptin jakkoli ovlivňoval sekreci inzulinu nebo měl vliv na citlivost periferních tkání (svalů) k inzulinu.
Popsaný odlišný a jedinečný mechanismus účinku byl odhalen na základě studia metabolismu stěhovavých ptáků a hibernujících savců, u nichž dochází k rozvoji přechodné sezonní inzulinové rezistence.
Tyto změny jsou zřejmě geneticky zakódovaným mechanismem, který v období nedostatku potravy spustí konverzi metabolismu na stav inzulinové rezistence, což znamená výhodu pro přežití. Zjistilo se, že tyto neurogenní a metabolické změny jsou řízeny právě změnami monoaminergní aktivity v hypothalamu, konkrétně v oblasti suprachiasmatických jader (jsou považována za „pacemaker“ cirkadiánní rytmicity) a ve ventromediálním hypothalamu.
Sezonní inzulinová rezistence těchto savců či stěhovavých ptáků je stav téměř identický s metabolickým stavem, který se rozvíjí při diabetu 2. typu. Doprovází jej inzulinová rezistence v oblasti svalů a jater, akcelerovaná glukoneogeneze v játrech, hyperglykémie, inzulinová rezistence v adipocytech, zvýšená lipolýza, zvýšená oxidace tuků, zvýšení koncentrace volných mastných kyselin a triglyceridů v plazmě a obezita.
Těchto poznatků se využilo jako základu pro hledání terapeutického potenciálu bromokriptinu, který hraje klíčovou roli v modulaci autonomního nervového systému, sekrece řady hormonů, a následně tedy i v glukózovém a lipidovém metabolismu.
Předpokládá se, že u diabetiků 2. typu dochází v časných ranních hodinách k poklesu dopaminergního tonu, což následně vede ke zvýšené aktivitě sympatiku. Po podání bromokriptinu do dvou hodin po probuzení dochází k dopaminergní stimulaci v hypothalamu a k následnému uvolňování kortisolu, růstového hormonu a prolaktinu, což vede k příznivému znovunastavení dopaminergního a sympatického tonu v CNS. To má za následek pokles glykémie, koncentrace triglyceridů i volných mastných kyselin jak nalačno, tak postprandiálně, beze změny tělesné hmotnosti, čehož lze s úspěchem léčebně využít.
Nežádoucí účinky? Pouze mírné a přechodné
Bromokriptin mesylát je podávaný ve formě tablet s rychlým uvolňováním. Doporučená úvodní dávka je 0,8 až 1,6 mg denně, maximální doporučená dávka je 4,6 mg denně. Po perorálním podání, jež musí být načasováno do dvou hodin po probuzení, se léčivá látka rychle vstřebá a dosáhne vrcholu koncentrace do 60 minut.
Je zde výrazný „first‑pass“ efekt, takže do systémové cirkulace se dostane pouhých 5 až 10 % požitého množství. Většina bromokriptinu se vyloučí biliárně, poločas eliminace je zhruba šest hodin. V játrech je bromokriptin výrazně metabolizován cestou cytochromu P450, zejména složkou CYP3A4.
Má 20 až 30 metabolitů, ovšem téměř nic se neví o jejich biologické aktivitě. Bromokriptin byl předmětem řady klinických hodnocení, v nichž byla ověřena jeho účinnost a bezpečnost. Byl hodnocen v monoterapii i jako přídatná léčba.
Provedené studie prokázaly statisticky významné snížení koncentrace glukózy jak nalačno, tak postprandiálně, stejně tak jako pokles koncentrace volných mastných kyselin a triglyceridů. Bromokriptin v monoterapii i při podání jako přídatná léčba k jiným perorálním antidiabetikům způsobil také statisticky významný pokles koncentrace glykovaného hemoglobinu HbA1c.
Ze studií zaměřených na hodnocení bezpečnosti vyplynuly pouze mírné a přechodné nežádoucí účinky. Mezi nejčastější se řadí nausea, astenie, obstipace, závratě, rýma, bolesti hlavy. Ve výskytu závažných nežádoucích účinků, včetně epizod hypoglykémie, nebyly shledány rozdíly oproti placebové skupině. Bromokriptin může způsobit ortostatickou hypotenzi až synkopu, na což je důležité pomýšlet zejména u pacientů, kteří jsou současně léčeni antihypertenzivy.
Klinicky významné jsou výsledky velké 52týdenní radomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie, provedené na 3 070 pacientech. Jejím cílem bylo hodnocení celkové a kardiovaskulární bezpečnosti bromokriptin mesylátu.
V této studii se ve skupině pacientů léčených bromokriptinem podařil prokázat statisticky významný pokles výskytu kardiovaskulárních komplikací i zlepšení glykemické kontroly u těch pacientů, u nichž pomocí metforminu a sulfonylurey nebylo dosaženo snížení koncentrace HbA1c pod 7,5 procenta. Byla sledována incidence kompozitního kardiovaskulárního parametru, který představoval souhrnný výskyt akutního infarktu myokardu, akutní cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace a hospitalizace pro kongestivní srdeční selhání či nestabilní anginu pectoris nebo úmrtí. Ve skupině pacientů užívajících bromokriptin byl zaznamenán 40% pokles výskytu kompozitního kardiovaskulárního parametru oproti skupině kontrolní.
Mechanimus, jímž k tomuto jevu dochází, dosud nebyl plně vysvětlen, uvažuje se o přímém inhibičním účinku bromokriptinu na aterogenezi.
Čeká bromokriptin velká kariéra?
Bromokriptin se tedy jeví jako léčivo s jedinečným mechanismem účinku, které při správně načasovaném podání dokáže ovlivnit dopaminergní a sympatický tonus v příslušných oblastech CNS. Důsledkem je příznivé ovlivnění řady metabolických parametrů u diabetiků 2. typu, což se promítá i do velmi příznivých klinických důsledků, konkrétně významného snížení incidence kardiovaskulárních příhod.
Bromokriptin má řadu výhod, zahrnujících jednoduchost podávání (užívá se perorálně jedenkrát denně, do dvou hodin po probuzení), možnost kombinace s jinými léčivy, nepřítomnost limitujících nežádoucích účinků.
Výhodou je jistě i to, že neovlivňuje sekreci inzulinu ani tělesnou hmotnost a že jeho dávkování nemusí být upraveno v závislosti na renálních funkcích. Dosud nebyly odhaleny všechny mechanismy působení bromokriptinu, proto bude ještě jistě předmětem studií na zvířatech i klinického výzkumu. Pokud se jeho účinnost potvrdí i v podmínkách běžné klinické praxe, mohl by být bromokriptin s trochou nadsázky nazýván revolučním přípravkem pro léčbu diabetiků 2. typu.
ime
Zdroj: Medical Tribune