BRCA mutace – Damoklův meč pro nosiče, Achillova pata pro nádor
Pokud je žena nosičkou mutace genů BRCA1/BRCA2, znamená to, že nad ní visí obrovská hrozba – od určitého věku její riziko vzniku některých nádorů stoupá, u karcinomu prsu a ovariálního karcinomu jde o růst exponenciální. Pokud ale k rozvoji takového onkologického onemocnění dojde, je BRCA mutace zároveň slabinou samotného nádoru – jde o místo, kde lze v poslední době účinně terapeuticky zasáhnout. Proto není divu, že se toto téma na posledním kongresu Evropské onkogynekologické společnosti prolínalo celou řadou sekcí napříč programem.
Problematika nádorů podmíněných mutací v genech BRCA1/BRCA2 je mimořádně komplexní. Zahrnuje úsilí o vyhledání takto postižených rodin, jejich pečlivé sledování a u žen i případné preventivní chirurgické zákroky. V neposlední řadě je bohužel nutné zajistit i léčbu těch, u nichž přece jen ke vzniku nádoru došlo. Aby vznikl ucelený program na snížení dopadů této genetické aberace, musí se spolu domluvit celá řada odborníků napříč medicínou – onkogynekologové v centrech, ambulantní gynekologové, kliničtí onkologové, patologové, genetici, specialisté na reprodukční medicínu, ale třeba i plastičtí chirurgové. S dotazem zacíleným na BRCA mutaci se ale může setkat jakýkoli lékař. „Angelina efekt“ zasáhl i Českou republiku. Ženy se na toto riziko spontánně ptají a informace, kterých se jim dostává, nebývají zrovna nejpřesnější. Pokud je racionální důvod k obavám, tak ke správnému nasměrování péče mohou přispět i praktičtí lékaři.
O tom všem se hovořilo i na nedávném zasedání Evropské onkogynekologické společnosti (ESGO) ve francouzském Nice. Platilo to především pro sekce věnované karcinomu ovaria. Ovariální karcinom vzniklý na podkladě BRCA mutace má některá specifika: „Má lepší prognózu, zvláště pokud jde o mutace BRCA2, což je dáno i tím, že je citlivý na platinové deriváty. Častěji se u něj objevují viscerální metastázy. Zpravidla postihuje mladší ženy,“ vypočítal Charlie Gourley z výzkumného onkologického centra v Edinburghu. V této souvislosti upozornil i na studii GOG, která ukazuje, že BRCA pozitivní nádory ovaria by mohly být citlivější na intraperitoneálně podávanou chemoterapii a že tento benefit přetrvává poměrně dlouho (tato aplikační cesta se však používá jen zřídka, v České republice ji několikrát využili na Gynekologicko‑porodnické klinice FN Motol). V poslední době je pak BRCA status určující pro indikaci nové lékové skupiny – PARP inhibitorů.
Zaostřeno na záložní dráhu reparace DNA
V každé buňce vznikají denně desítky tisíc alterací v DNA. Buňky nádorů s vyřazením genů BRCA mají v podstatě funkční jen jednu ze dvou základních opravných drah DNA – tu záložní. Klíčovým prvkem této alternativní dráhy je enzym PARP (polyADP‑ribosa polymeráza). „Při terapeutickém zablokování PARP nejsou nádorové buňky schopny opravit časté zlomy jednoho řetězce DNA a ty jsou následně konvertovány na zlomy obou řetězců,“ vysvětlila Ursula Matulonisová, vedoucí programu gynekologických nádorů na Dana‑Farber Cancer Institute v americkém Bostonu. Po několika cyklech replikace tak může genomová nestabilita dosáhnout neúnosné úrovně a vyústit tak ve smrt nádorové buňky, neboť buňky nádoru obsahují větší množství poškození DNA oproti buňkám normálním.
Léková skupina inhibitorů PARP této slabiny BRCA pozitivních nádorů využívá. Prvním takovým lékem, který vstoupil na trh, je olaparib. Ten je indikován v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high‑grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárně peritoneálním s mutací BRCA, citlivým na léčbu platinou.
Bezpečnost a účinnost olaparibu byla mimo jiné hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II (studie 019), která byla v roce 2012 publikována v časopise New England Journal of Medicine. Ta srovnávala účinnost udržovací léčby olaparibem užívaným do progrese ve srovnání s placebem u 265 pacientek. Ve všech případech šlo o vysoce předléčené nemocné se serózním ovariálním platina senzitivním karcinomem.
Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese onemocnění (PFS). Předem naplánovaná analýza podskupin se zaměřila na přítomnost mutace BRCA. Takových nemocných byla polovina a pro ty také měla udržovací monoterapie olaparibem největší přínos. Inhibice PARP u nich vedla k mediánu prodloužení PFS o 6,9 měsíce oproti placebu (11,2 měsíce vs. 4,3 měsíce, p < 0,00001).
U pacientek léčených olaparibem byla častěji hlášena hematologická toxicita, ta však až na výjimky nebyla závažná. Ve většině případů šlo o anémii, neutropenii, trombocytopenii či lymfopenii 1. a 2. stupně.
„Procento pacientek, které přerušují léčbu kvůli toxicitě, je u olaparibu nízké, nižší než u chemoterapie. Přesto se doporučuje během prvního roku léčby kontrola krevního obrazu jednou měsíčně. Pokud abnormality přetrvávají po několik měsíců, je namístě poslat pacientku k hematologovi,“ uvedl k managementu nežádoucích účinků Eric Pujade‑Lauraine, onkogynekolog z Université Paris Descartes, a pokračoval: „Pokud se objeví nauzea a zvracení a pokračuje i přes antiemetickou terapii, je namístě léčbu olaparibem na několik dní přerušit. Pacientkám pomůže, když budou lék užívat s menším jídlem.“
Léčba olaparibem má být zahájena během osmi týdnů od konce posledního cyklu chemoterapie založené na platinových derivátech. „I to je důvod, proč je dobré znát BRCA status předem. Pokud jej začněme vyšetřovat až při relapsu, tlačí nás čas. Několikatýdenní přestávka je ale nutná, aby se pacientka zotavila z předchozí chemoterapie,“ řekl hlavní investigátor studie 019 Jonathan Ledermann.
BRCA mutace může být buď germinální, a tedy vrozená, to se týká dvou třetin pacientek s BRCA pozitivním ovariálním karcinomem. Další třetina nemocných má mutaci somatickou – tedy získanou během života. „Zatím se zdá, že z klinického hlediska není rozdíl v tom, zda nádor vznikl na podkladě germinální, nebo somatické mutace, například citlivost na platinové deriváty je podobná,“ uvedl J. Ledermann.
Všechny ženy s ovariálním karcinomem by měly být testovány
BRCA mutace je tedy u ovariálního karcinomu významný jak prognostický, tak prediktivní faktor. Toto vyšetření přitom nemá význam jen pro samotnou pacientku. Je zde další aspekt – záchyt takové ženy může přispět k odhalení nosičů v jejím příbuzenstvu. Pokud se o mutaci ví včas, je možné onkologické riziko významně snížit. Jedna věta tak na kongresu ESGO zaznívala opakovaně: „Ženy s ovariálním karcinomem by měly být na přítomnost BRCA mutace testovány některou z molekulárněpatologických metod, a to pokud možno dříve, než dojde k relapsu.“ Bez takového vyšetření se na přítomnost mutace spolehlivě usuzovat nedá. „Rodinná anamnéza nemusí být pozitivní – přibližně u čtyřiceti procent žádný signál v rodině není. Nelze se řídit věkem, i když ženy s BRCA nádory jsou v průměru mladší. Určující nemusí být ani histologie, i když mucinózní BRCA pozitivní karcinom se vyskytuje jen zcela ojediněle,“ řekl J. Ledermann.
Na ESGO bylo představeny hned tři modelové příklady z Velké Británie dokládající, že vyšetřování všech pacientek je možné. Ve všech těchto sděleních bylo zdůrazněno, že mimořádný důraz musí být kladen na komunikaci s pacientkou – ať už s ní o významu a důsledcích testu hovoří kdokoliv (a někde to je i sestra), musí být tento zdravotník důkladně připraven. Z dat programu, ve kterém se spojilo šest center na východě Anglie, vyplývá, že je možné uvažovat o horní věkové hranici pro takové testování. V rámci tohoto projektu vyšetřili 272 nemocných – test byl přitom nabízen každé pacientce – a z analýzy souboru se dá vyčíst, že pokud se testují jen ženy do 70 let, snižuje se množství testů o 41 procent a zvyšuje se počet nezachycených mutací o 12 procent.
Pacienti přemýšlejí v binárním kódu
Podrobněji se rizikům komunikace v této oblasti věnoval nizozemský genetik Jan Oosterwijk. Ten mimo jiné řekl: „Musíme mít na paměti, že pacient přemýšlí v binárním kódu, pro něj je vše ano nebo ne, nemůže dostat 40 procent nádoru. Nezdůrazňujme tedy relativní riziko, to je důležité u epidemiologie, ale ne při individuální konzultaci.“
Izraelské zkušenosti jsou o krok napřed
Během kongresu proběhla i sekce pořádaná izraelskou onkogynekologickou společností. Zde se na nádory spojené s BRCA mutací zaměřily všechny prezentace, každá z jiného úhlu. Dává to smysl – výskyt BRCA mutace je populačně vázáný a mezi aškenázskými Židy je mimořádně vysoký – minimálně dvakrát vyšší než jinde. Zároveň má Izrael vyspělé zdravotnictví, a tak je určitým modelem, kam by se tato problematika mohla ubírat v budoucnu. Ne náhodou je velká část pacientek zařazených do studií s PARP inhibitory léčena v izraelských centrech. Jestli v některé zemi vznikne plošný screening, bude to právě tady. V současnosti zde bylo identifikováno na osm tisíc nosičů, předpokládá se, že je jich dvojnásobek. Proběhly zde již farmakoekonomické analýzy, do jaké míry by se vyplatilo vyšetřovat celou populaci, a závěr těchto výpočtů byl pozitivní. Farmakoekonomická data jsou ale jen těžko přenosná mezi jednotlivými systémy a navíc velmi rychle zastarávají. Cena jednoho vyšetření na přítomnost mutace v genech BRCA spolu s rozvojem technologií rychle padá dolů, je již například levnější než CT sken. Především sekvenování nové generace přináší dramatické snížení ceny a času – díky němu lze vyšetřit hned několik celých genů relativně rychle a relativně levně.
Izraelská centra reprodukční medicíny již také mají poměrně velkou zkušenost s preimplantační diagnostikou, díky níž jsou u BRCA pozitivních párů do dělohy transferována jen embrya bez mutace. Podrobněji o tom hovořil specialista na reprodukční medicínu Uzi Beller. V jeho centru proběhla preimplantační diagnostika z důvodu rodinné zátěže mutací BRCA u 37 žen, z nich u 21 nakonec došlo k úspěšnému porodu dítěte. „BRCA nosičky nemají sníženou ovariální rezervu. Někdy ale stojíme před závažným legálním a etickým dilematem. Například se otevírá otázka, zda máme rovnou umožnit i volbu pohlaví, a co s chlapeckým embryem, které je BRCA pozitivní?“
To vše je komplikované – a bude to ještě komplikovanější. Ukazuje se, že na inbibici PARP by mohly být citlivé i další genové abnormality, které se objevují v dráze zodpovědné za reparaci DNA – např. metylace BRCA, amplifikace genu EMSY nebo ztráta genu PTEN. Při takovém přístupu by z PARP inhibice mohla profitovat polovina žen s ovariálním karcinomem. „Je nepochybné, že vyšetření germinální mutace by měla podstoupit každá žena s ovariálním karcinomem, vyšetření somatických mutací bychom dnes měli nabízet také. Vyšetřování dalšího panelu aberací už pak záleží na tom, kolik na to máte peněz,“ připustil Charlie Gourley.
Využití posledních poznatků molekulární genetiky otevírá cestu k využití olaparibu i u nádorů, kde se dosud s PARP inhibitory příliš nepočítalo. Dokládá to studie, která byla minulý týden publikována v časopise New England Journal of Medicine. Zde byl olaparib podáván pacientům s pokročilým karcinomem prostaty po selhání dostupné terapie včetně antiandrogenů poslední generace abirateronu a enzalutamidu. Hodnocený soubor tvořilo jen 49 nemocných, ti ale byli pečlivě stratifikováni podle biomarkerů určujících přítomnost některého z defektů důležitých pro reparaci DNA. Taková abnormalita byla detekována u 16 pacientů a 14 z nich (88 procent) pak na léčbu olaparibem odpovědělo. Z ostatních 33 mužů se odpověď dostavila jen u dvou.
Zdroj: