Bosutinib ve srovnání s imatinibem u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi:
Bosutinib ve srovnání s imatinibem u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi: výsledky studie BELA
Jorge E. Cortes, Dong-Wook Kim, Hagop M. Kantarjian, Tim H. Brümmendorf, Irina Dyagil, Laimonas Griskevicius, Hemant Malhotra, Christine Powell, Karïn Gogat, Athena M. Countouriotis a Carlo Gambacorti-Passerini
SOUHRN
Cíl
Bosutinib je perorální inhibitor tyrosinkináz Src/Abl. Studie fáze III Bosutinib Efficacy and Safety in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia (BELA) se zabývala srovnáním bosutinibu a imatinibu u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií (CML) v chronické fázi.
Pacienti a metody
Celkem 502 pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 do skupin léčených bosutinibem v dávce 500 mg/den nebo imatinibem v dávce 400 mg/den.
Výsledky
Frekvence dosažení kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) po 12 měsících se nelišila mezi bosutinibem (70 %; 95% CI 64−76 %) a imatinibem (68 %; 95% CI 62−74 %; oboustranná hodnota p = 0,601), studie tedy nesplnila svůj primární cíl. Procento dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) po 12 měsících bylo vyšší v rameni s bosutinibem (41 %; 95% CI 35−47 %) ve srovnání s imatinibem (27 %; 95% CI 22−33 %; oboustranná hodnota p < 0,001). Dosažení CCyR a MMR bylo rychlejší s bosutinibem než s imatinibem (v obou případech oboustranný test p < 0,001). Progrese do akcelerované nebo blastické fáze CML na léčbě nastala u 4 pacientů (2 %) léčených bosutinibem oproti 10 pacientům (4 %) léčeným imatinibem. Celkem došlo ke 3 úmrtím spojeným s CML v rameni bosutinibu a k 8 úmrtím v rameni imatinibu. Bezpečnostní profily bosutinibu a imatinibu byly odlišné: gastrointestinální a hepatální nežádoucí účinky byly častější po podání bosutinibu, zatímco neutropenie, svalově-kloubní obtíže a otoky po imatinibu.
Závěr
Tato pokračující studie nedosáhla svého primárního výsledného ukazatele, kterým byla CCyR po 12 měsících, přesto byly pozorovány vyšší pravděpodobnost dosažení MMR po 12 měsících, rychlejší dosažení CCyR a MMR, méně častá transformace do akcelerované nebo blastické fáze během léčby a méně úmrtí spojených s CML při léčbě bosutinibem než při léčbě imatinibem. Uvedené léky měly rozdílný bezpečnostní profil.
J Clin Oncol 30: 3486-3492. © 2012 by American Society of Clinical Oncology
Celý článek naleznete v časopise Journal of Clinical Oncology číslo 1/2013 na straně 10-16
LITERATURA
1. National Comprehensive Cancer Network: NCCN clinical practice guidelines in oncology: Chronic myelogenous leukemia—Version 2.2011. http://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/PDF/cml.pdf
2. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355:2408-2417, 2006
3. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348:994-1004, 2003
4. Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, et al: Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-alpha in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 29:1634-1642, 2011
5. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al: Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362:2260-2270, 2010
6. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al: Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362:2251-2259, 2010
7. Cortes JE, Jones D, O’Brien S, et al: Nilotinib as front-line treatment for patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase. J Clin Oncol 28:392-397, 2010 8. Cortes JE, Jones D, O’Brien S, et al: Results of dasatinib therapy in patients with early chronic phase chronic myel
oid leukemia. J Clin Oncol 28:398-404, 2010
9. Rosti G, Palandri F, Castagnetti F, et al: Nilotinib for the frontline treatment of Ph(+) chronic myeloid leukemia. Blood 114:4933-4938, 2009
10. Puttini M, Coluccia AM, Boschelli F, et al: In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel Src-Abl inhibitor, against imatinib-resistant Bcr-Abl+ neoplastic cells. Cancer Res 66:11314-11322, 2006
11. Golas JM, Arndt K, Etienne C, et al: SKI-606, a 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile dual inhibitor of Src and Abl kinases, is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice. Cancer Res 63:375-381, 2003
12. Remsing Rix LL, Rix U, Colinge J, et al: Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells. Leukemia 23:477-485, 2009
13. Konig H, Holyoake TL, Bhatia R: Effective and selective inhibition of chronic myeloid leukemia primitive hematopoietic progenitors by the dual Src/Abl kinase inhibitor SKI-606. Blood 111:2329-2338, 2008
14. Bartolovic K, Balabanov S, Hartmann U, et al: Inhibitory effect of imatinib on normal progenitor cells in vitro. Blood 103:523-529, 2004
15. Cortes JE, Kantarjian HM, Bru¨mmendorf TH, et al: Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood 118:4567-4576, 2011
16. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al: Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 119:3403-3412, 2012
17. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 354:2531-2541, 2006
18. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCRABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 110:3540-3546, 2007
19. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22:1200-1206, 2008
20. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al: Chronic myeloid leukemia: An update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 27:6041-6051, 2009
21. Cortes J, Talpaz M, O’Brien S, et al: Molecular responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase treated with imatinib mesylate. Clin Cancer Res 11:3425-3432, 2005
22. Iacobucci I, Saglio G, Rosti G, et al: Achieving a major molecular response at the time of a complete cytogenetic response (CCgR) predicts a better duration of CCgR in imatinib-treated chronic myeloid leukemia patients. Clin Cancer Res 12:3037-3042, 2006
23. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al: Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 109:2303-2309, 2007
24. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: A randomized phase 2 trial. Blood 109:5143-5150, 2007
25. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al: Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 26:3204-3212, 2008
26. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al: Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol 25:3908-3914, 2007
27. Gora-Tybor J, Robak T: Targeted drugs in chronic myeloid leukemia. Curr Med Chem 15:3036-3051, 2008
28. Bristol-Myers Squibb: Sprycel (Dasatinib) tablet for oral use [package insert]. Princeton, NJ, Bristol-Myers Squibb, 2009
29. Novartis: Gleevec (Imatinib Mesylate) tablets for oral use [package insert]. East Hanover, NJ, Novartis, 2009
Zdroj: Journal of Clinical Oncology