Blíží se změna paradigmatu léčby děložních myomů?
I nezhoubné nádory mohou být příčinou výrazného zdravotního omezení s dalekosáhlými důsledky. Příkladem jsou děložní myomy, hormonálně dependentní nádory z hladkých svalových buněk myometria. Kromě nepříjemných a zdravotně negativních příznaků mohou způsobit poruchu plodnosti až infertilitu. V těhotenství zpravidla rostou a způsobují řadu komplikací. O problematice děložních myomů, zejména u žen, které ještě plánují graviditu, se hovořilo také v rámci loňské 1. společné konference České gynekologicko‑porodnické společnosti ČLS JEP a Slovenské gynekologicko‑ ‑pôrodnícké spoločnosti SLS, která se konala v Brně. Její účastníci měli možnost se seznámit mj. i s novinkami týkajícími se přípravku ze skupiny selektivních modulátorů progestinového receptoru – ulipristal acetátu (Esmya).
„Ulipristal acetát (UPA) představuje novou možnost tam, kde jsme dosud měli k dispozici pouze suboptimální farmakologické přípravky. Hormonální antikoncepce a nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel totiž prokazatelně neredukují velikost myomů, stejně jako progestiny, jejichž podávání je navíc zatíženo nepravidelným krvácením. Agonisté gonadoliberinů (GnRH) mají zase jen velmi přechodný efekt, provázený významnými vedlejšími účinky z navození farmakologické menopauzy, včetně ztráty kostní tkáně,“ uvedl na setkání prof. Dr. Hans‑Rudolf Tinneberg z univerzity v německém Giessenu.
V souvislosti s děložními myomy se často mluví o vlivu estrogenů na jejich progresi. Ta je ale ovlivněna z velké části také progestiny, což potvrzuje fakt, že mitotická aktivita myomové tkáně významně stoupá v sekreční fázi menstruačního cyklu a v časném těhotenství. „Pokud byl postmenopauzálním ženám podáván estrogen v kombinaci s progestinem, vedlo to u nich k vyšší proliferační aktivitě myomů, než pokud byl použit pouze estrogen. Zároveň bylo pozorováno, že přidání progestinů k agonistům GnRH ruší účinek těchto látek. Progestinová signalizace tak zcela evidentně hraje v problematice myomů roli, samotné progestiny ale nejsou vhodné k léčbě. Přesto se využití progestinových receptorů nabízí. Proto je tak důležitá schopnost UPA modulovat činnost těchto receptorů selektivně, s regulací na úrovni přidružených signálních drah,“ vysvětlil H. R. Tinneberg.
Účinný v léčbě bolesti i při kontrole krvácení
Efekt UPA na bolest při symptomatické myomatóze byl sledován v rámci klinické studie PEARL II. Tato studie používala pro subjektivní hodnocení bolesti dotazník SF‑McGill. S každým dalším léčebným cyklem docházelo k progresivnímu, signifikantnímu snížení bolesti. Zároveň byl popsán význam pauzy mezi jednotlivými cykly, zabraňuje totiž klonální selekci nádorových buněk a tím i růstu nádoru refrakterního k terapii. Na PEARL II navázala multicentrická evropská práce PEARL III a její prodloužený režim. Jejím cílem bylo zjistit účinnost a bezpečnost dlouhodobého přerušovaného podávání UPA v tříměsíčních cyklech a posoudit přínos desetidenního podávání progestinu k odstranění anti‑progesteronového účinku ulipristal acetátu na endometrium a jeho vliv na menstruační krvácení po léčbě UPA. Symptomatické pacientky s děložními myomy v jejím rámci dostávaly buď pouze 5, nebo 10 mg UPA ve čtyřech sekvencích s dvanáctitýdenními cykly. Po každém cyklu UPA následovalo desetidenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované podání norethisteron acetátu. Efekt léčby UPA nastupoval velmi rychle, za vysoké efektivity, po druhém cyklu bylo dosaženo kontroly krvácení u 96 % pacientek. Ve stejném čase zaznamenalo 80 % pacientek klinicky významnou redukci objemu nádorů a objem tří dominantních ložisek se zmenšil v průměru o 63 %. Studie zároveň potvrdila, že užití více léčebných cyklů maximalizuje benefit za zachovalého dobrého bezpečnostního profilu. „PEARL III popsala také vztah mezi redukcí objemu myomu a výskytem amenorey (případně pouze spottingu) – 80 % žen zaznamenalo po čtyřech cyklech výskyt obojího a pouze 1 % ani jednoho. Součástí PEARL III bylo rovněž hodnocení kvality života nemocných, která se po léčbě dostala v podstatě na úroveň zdravých žen. Tato data naznačují, že by se UPA mohl stát prvním přípravkem, který lze užívat pro dlouhodobý konzervativní management symptomatických děložních myomů,“ zamyslel se H. R. Tinneberg.
Bezpečný i při trombofilii
Součástí sdělení H. R. Tinneberga byla také série kasuistik, na kterých problematiku ilustroval. Jedna z nich popisovala 33letou ženu tureckého původu, která do budoucna toužila po těhotenství. Tato pacientka byla přes svůj věk stále virgo. Myomy ji trápily již sedm let, v roce 2006 prodělala jejich enukleaci bez následné hormonální terapie. V roce 2011 jí ale byla po plicní embolii a hluboké žilní trombóze diagnostikována leidenská mutace a zahájena kumarinová terapie. „Toto nutné opatření však zvýšilo intenzitu krvácení způsobeného myomy. Anémii prohluboval fakt, že pacientka trpěla rovněž talasémií. V roce 2011 ještě nebyla k dispozici podrobná data týkající se vedlejších účinků UPA, jeho nasazení jsme tedy důkladně konzultovali s hematologem. Vzhledem k tomu, že jsme nenalezli žádný důvod ke kontraindikaci, UPA jsme nasadili – jeho bezpečnost u pacientů s trombofilií pak byla potvrzena v klinických studiích,“ zavzpomínal H. R. Tinneberg.
Dominantní myom pacientky měřil před léčbou 3,8 cm v největším rozměru a děloha potom 12,5 cm. Ihned po nasazení UPA přestala nemocná krvácet. Stěžovala si na bolest hlavy a nárůst na váze, přesto se nejednalo o nežádoucí účinky takové intenzity, aby musela být léčba přerušena. Po třech měsících terapie klesl rozměr myomu na 3,3 cm. „Jedná se sice jen o zmenšení o půl centimetru v průměru, ale i takový relativně drobný úbytek přináší výrazné objemové zmenšení. Pacientce byla provedena dělohu záchovná operace myomů a bylo jí doporučeno, aby neotálela s graviditou. Kromě objemového zmenšení myomů, které usnadňuje následnou miniinvazivní operaci, je podstatné i zlepšení hematologických parametrů, které léčba UPA přinesla. Podle práce uveřejněné v časopise The Lancet preoperační anémie signifikantně zvyšuje jak morbiditu, tak mortalitu pacientů po chirurgickém zákroku, relativní riziko je při středně těžké až těžké anémii více než dvojnásobné. Tento efekt přitom nebyl závislý na pohlaví, věku nebo typu operace, kterou pacient prodělal,“ upozornil H. R. Tinneberg.
Dokonce nová patologická terminologie
Mechanismus účinku UPA je mimo jiné založen na indukci apoptózy ve fibroidních buňkách tvořících stroma nádoru. Klíčovým enzymem je v tomto případě kaspáza‑3. Výhodou UPA je, že umí indukovat tvorbu kaspázy‑3 za současné down‑regulace antiapoptotického Bcl‑2, a to selektivně v buňkách myomu, přičemž šetří zdravé myometrium. Zároveň apoptotický zánik buněk nezpůsobuje zánětlivou odpověď tkáně se všemi jejími negativními důsledky. Léčba UPA se tak zásadně odlišuje od radiologických metod, které zpravidla způsobují nekrózu a mají tak nežádoucí účinky, jako je bolest nebo vznik fistul. Z pohledu buněčné biologie je zajímavý také fakt, že se po léčbě UPA sice ztlušťuje endometrium, ale jedná se o benigní změnu. Nabytí tohoto poznatku vedlo k vytvoření nové patologické terminologie, ukotvené pomocí publikace uveřejněné v roce 2008 v časopise Modern Pathology. Tyto změny jsou popisovány jako PAEC, tedy endometriální změny asociované s modulátory progestinového receptoru. „PAEC je možné pozorovat i na ultrazvuku a z evidence, například ze studií PEARL I a II, vyplývá, že nejsou spojeny s vyšším rizikem malignit. V biopsiích odebraných pacientkám užívajícím UPA nebyly pozorovány známky hyperplazie a tkáň se jasně lišila od premaligních vzorků. PAEC většinou mizí po prvním menstruačním krvácení po ukončení léčby. Pokud pacientka užívá UPA, je ovšem nutné o tomto faktu informovat patologickou laboratoř,“ uvedl H. R. Tinneberg.
Bezpečnost především
Na závěr svého sdělení vzpomněl H. R. Tinneberg zajímavý výzkum bezpečnosti UPA uveřejněný v časopise Human Reproduction v roce 2012. V rámci této práce byl sledován vliv UPA, případně v kombinaci s progesteronem nebo dexamethazonem, na buněčné kultury normálních lidských prsních epitelií a na buňky karcinomu prsu. Observován byl efekt na expresi responzivních genů, buněčnou proliferaci a apoptózu. Vzorky normálních lidských buněk byly rovněž přeneseny do athymických myší a vystaveny estradiolu, estradiolu v kombinaci s progesteronem a trojkombinaci estradiol, progesteron a UPA. Ukázalo se, že UPA nemá vliv na normální prsní tkáň a neměl by tak zvyšovat riziko vzniku rakoviny prsu. „UPA se jeví jako po všech stránkách bezpečné farmakum, které vykazuje pouze mírné krátkodobé nežádoucí účinky a i studie dlouhodobých rizik spojených s jeho užíváním se jeví pro přípravek velmi nadějně. Právě bezpečnost UPA je přitom nutným předpokladem pro změnu paradigmatu léčby děložních myomů, kdy by UPA mohl představovat účinnou dlouhodobou léčebnou alternativu k invazivním chirurgickým řešením,“ uzavřel H. R. Tinneberg.
Zdroj: Medical Tribune