Bisfosfonáty v dlouhodobé léčbě onkologického pacienta

Kliničtí farmaceuti se v narůstající míře vyjadřují k farmakologické léčbě a jejich doporučení jsou předkládána ke zvážení ošetřujícím lékařům. Zaměřují se na rizikové pacienty, interakce, polypragmazii, objasňování příčin nežádoucích účinků apod. s cílem zajistit větší efektivitu a bezpečnost léčby. Tento trend je možno sledovat zejména v komplexních onkologických centrech, a proto byla pracovní snídaně společnosti MEDONET Pharma, s. r. o., v rámci 2. kongresu České odborné společnosti klinické farmacie ČLS JEP konaného 5. a 6. října v Praze zaměřena na problematiku prodlužující se léčby bisfosfonáty. Onkologičtí pacienti na ní setrvávají i déle než dva roky a na důležitosti nabývá nutnost zajištění bezpečnosti této jinak velmi přínosné terapie.

Bisfosfonáty jsou deriváty kyseliny difosforečné (pyrofosforečné). Jsou to analoga endogenních pyrofosfátů, pro něž je charakteristická vazba fosfor‑uhlík‑fosfor. Indikace bisfosfonátů zahrnují osteoporózu a problematiku kostní nádorové choroby, která byla diskutována v rámci pracovní snídaně. Zpočátku se užívaly pouze jednodušší bisfosfonáty, jež ve své molekule neobsahovaly žádný dusík. Dnes se z této skupiny v praxi nejvíce uplatňuje perorální klodronát. Následně se v léčbě kostní nádorové choroby uplatnily aminobisfosfonáty, jejichž molekula obsahuje dusík – pamidronát, který se v současnosti příliš nepoužívá pro dlouhou dobu podání, a dále novější a účinnější ibandronát a zoledronát, s nimiž se dnes v praxi setkáváme nejčastěji. Ibandronát je dostupný jak v perorální, tak v intravenózní formě; zoledronát pouze ve variantě intravenózní.

Léčba bisfosfonáty je hodnocena jako velice přínosná, zejména z hlediska oddalování kostních příhod a snižování bolestivosti, a současně je hodnocena jako bezpečná. Přesto je vhodné pacienty pečlivě sledovat a edukovat, aby se eliminoval výskyt nežádoucích účinků (nefrotoxicity, osteonekrózy) a aby se zajistila co nejvyšší compliance, obzvláště u pacientů s perorálními variantami léčby. Důraz na nežádoucí účinky a compliance se zvyšuje s prodlužující se délkou přežívání onkologických pacientů, kdy jsou bisfosfonáty velmi často užívány po dobu delší než dva roky. Tyto aspekty léčby přitahují i značnou pozornost klinických farmaceutů, pro něž toto téma zpracovali PharmDr. Irena Netíková, Ph.D. (OKF NL, Nemocnice Na Bulovce), MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D. (KOC FN Plzeň), a MUDr. Tereza Hošková (Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie, FN Ostrava).

Bisfosfonáty pohledem klinického farmaceuta

PharmDr. Irena Netíková, Ph.D. (OKF NL, Nemocnice Na Bulovce), popsala mechanismus účinku bisfosfonátů: „V okamžiku, kdy se bisfosfonáty dostanou do krevního oběhu (ať už intravenózní infuzí nebo se vstřebají ze střeva), mají velkou afinitu ke kostní tkáni a váží se na krystaly hydroxyapatitu na povrchu kosti. Odtamtud jsou resorbovány osteoklastem. Mají cytotoxické účinky, takže způsobují apoptózu, omezují aktivitu osteoklastů, a tím pádem inhibují kostní resorpci.“

Až 70 % bisfosfonátů se právě na kostní tkáň naváže z oběhu. Dochází jednak k inhibici osteoklastů, jednak k inhibici zpětného působení osteoblastů na aktivitu osteoklastů. Tímto dvojitým efektem nastává redukce a omezení aktivity osteoklastů, snížení jejich životnosti, a tím pádem omezení kostní resorpce. Uvedené omezení aktivity až apoptózu osteoklastů zprostředkovávají obě skupiny bisfosfonátů. Touto jednodušší cestou fungují starší bisfosfonáty neobsahující N, které působí cytotoxicky prostřednictvím ATP analog. Aminobisfosfonáty mají cestu složitější – přes ATP působí také, dále však inhibují intracelulární mevalonátovou cestu syntézy cholesterolu a prenylace proteinů.

Aminobisfosfonáty inhibují cestu syntézy cholesterolu na úrovni HMG‑CoA reduktázy tím, že inhibují farnesyldifosfát syntázu (FPP‑syntázu) a ovlivňují pak i prenylaci (zejména geranylgeranylaci) malých GTPáz. Mají rozhodující význam pro funkci osteoklastů (např. uspořádání jejich cytoskeletu, tvorbu vezikul) a jejich přežití. Dochází k zániku aktivní zóny osteoklastu „ruffled border“, k inaktivaci a apoptóze buňky. S mevalonátovou cestou syntézy cholesterolu souvisí i příčina flu‑like syndromu aminobisfosfonátů (aktivace T‑buněk). Nebo stojí za zdůraznění, že zabráněním prenylace malých GTPáz mohou být pravděpodobně ovlivňovány i proteinové struktury Ras rodiny (např. H‑ras, N‑ras, K‑ras), které jsou tak diskutované v současné onkologické praxi.

V kostech je primárně vázáno 50 až 70 % intravenózně i perorálně podaných bisfosfonátů. Afinita ke kostní tkáni je vysoká. Močí se vylučují v nezměněné formě, což je pro klinické farmaceuty důležitý fakt – nemusejí se obávat žádného ovlivnění metabolismu. Perorální forma se vyloučí stolicí (až 99 %). Většina bisfosfonátů je po navázání do kosti během několika dní až desítek dní opět uvolněna do oběhu a vylučuje se z těla ledvinami. Část bisfosfonátů zůstává zabudována v kosti dlouhodobě, ale již nepůsobí cytotoxicky na osteoklasty, z čehož vyplývá fakt, že bisfosfonáty jsou pro pacienta plně přínosné pouze po dobu užívání. Perorální podávání má své výhody i nevýhody. Výhodou je, že se vstřebává malá část podané dávky bisfosfonátu (jen asi 0,6 až 1,0 % alendronátu, risedronátu, ibandronátu), což neohrožuje ledviny. Na druhou stranu významné interakce s potravou (s kalciovými ionty, s kávou, šťávou z pomeranče) ovliňují podání bisfosfonátů. Příjem potravy střevní vstřebávání bisfosfonátů výrazně snižuje. Pacient musí být velice motivovaný, musí léky užívat pravidelně, nalačno, zapíjet je pouze vodou, nejméně půlhodinu, lépe však hodinu před jídlem. Nemocný by neměl ležet, protože jakékoli zdržení cytotoxického léku na cestě do žaludku může způsobit výrazné dráždění sliznic. Intravenózní formy jsou tedy pro mnohé pacienty příjemnější než každodenní tabletka. Při parenterálním podání mizejí bisfosfonáty obsahující atom N z oběhu rychle (do 3 h) a rozdělí se během několika hodin po podání mezi kosti a ledviny (70 % a 30 %).

Klinický farmaceut se každodenně zabývá také interakcemi. Situace u bisfosfonátů není nijak dramatická. Kvůli cytotoxicitě (dráždění sliznice GIT) podáváme bisfosfonáty společně s ASA a NSAID s velkou opatrností. Pozor si musíme dát na hypokalcémii (kombinace s aminoglykosidy). Pak je nesmírně důležitá suplementace kalcia a pravidelné sledování jeho koncentrací. Dále je třeba myslet na interakce s potravou, které mohou významným způsobem snížit biologickou dostupnost bisfosfonátů. Kromě toho redukují anabolické účinky parathyreoidálního hormonu (podávat samostatně).

Renální toxicita

Riziko nefrotoxicity je u onkologických pacientů pochopitelně vyšší než u pacientů s osteoporózou. Srovnáme‑li dávky, které nemocní užívají (např. intravenózní ibandronát je v léčbě osteoporózy podáván v dávce 2 mg každé 3 měsíce, naproti tomu v léčbě kostních metastáz karcinomu prsu v dávce 2 až 6 mg každé 3 až 4 týdny), a jejich četnost, je celkem jasné, že onkologičtí pacienti jsou vystaveni mnohonásobně vyšším koncentracím. Přesto skutečně významné nežádoucí účinky – renální toxicita a osteonekróza čelisti – nejsou zase tak časté, abychom se s nimi u tohoto přípravku v naší praxi setkávali pravidelně.

Nefrotoxicita intravenózních bisfosfonátů je spojena s cytotoxickým působením a vysokou koncentrací, a je tudíž závislá nejen na dávce bisfosfonátů, ale můžeme ji ovlivnit i rychlostí infuze. Zvýšené riziko nefrotoxicity hrozí pacientům se vstupně sníženými renálními funkcemi, při současné léčbě léky nepříznivě ovlivňujícími funkci ledvin (NSAID, antihypertenziva), ve věku nad 65 let, nemocným s myelomem, s anamnézou hyperkalcémie a po předchozí léčbě jiným bisfosfonátem.

Za nefrotoxicitou stojí cytotoxický účinek bisfosfonátů, který je důsledkem inhibice prenylace proteinů. Příznaky se začínají projevovat za 48 až 72 hodin. Se zvyšující se účinností bisfosfonátů se samozřejmě zvyšuje i nefrotoxicita. Je zde důležitá koncentrace bisfosfonátů v krvi, protože dochází k vysycení aktivního transportu tubulární sekrece bisfosfonátů v proximálním tubulu, a tím pádem k progresivní kumulaci v renální tkáni. Nefrotoxicitu ovlivňuje jednak rychlost infuze (úprava doby podání je specifikována v SPC), jednak vazebnost na plazmatické proteiny (85 % v případě ibandronátu, 22 % v případě kyseliny zoledronové), kdy vyšší vazebnost zabraňuje nárazovitému poškozování tubulárních buněk. Mezi nejzávažnější projevy nefrotoxicity patří akutní tubulární nekróza, která se manifestuje progredující renální insuficiencí až selháním ledvin, obvykle s minimálním močovým nálezem.

Výhody a nevýhody jednotlivých lékových forem jsou celkem zřejmé. Pokud máme spolupracujícího pacienta, pak je z hlediska potenciální nefrotoxicity nejbezpečnější perorálně padávaný ibandronát. Ovšem z hlediska compliance pacientů, kdy ne u všech můžeme se spoluprací počítat, jsou v léčbě kostní nádorové choroby výhodnější formy intravenózní.

Kostní nádorová choroba pohledem onkologa

MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D. (KOC FN Plzeň), přiblížil posluchačům léčbu bisfosfonáty z pohledu onkologie, kde tyto léky nacházejí své místo nejčastěji. Díky cévnímu zásobení je skelet nejčastějším místem metastáz u naprosté většiny nádorů (u karcinomu prostaty až v 75 %).

Kostní metastázy často nemají velký význam pro celkové přežití, ale pro další morbiditu (snížená pohyblivost, soběstačnost, bolesti). Riziko diseminace do skeletu je následující: myelom 95 až 100 %, prs 65 až 75 %, prostata 65 až 75 %, štítná žláza 60 %, močový měchýř 40 %, plíce 30 až 40 %, ledviny 20 až 25 %, melanom 14 až 40 %.

Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody, jako jsou patologické zlomeniny, míšní komprese a maligní hyperkalcémii. Ty mají devastující následky způsobující kostní bolest, zhoršení mobility a kratší přežití. Retrospektivní analýza prokázala statisticky významné zvýšení rizika úmrtí u pacientů s patologickou zlomeninou a diagnózou karcinomu prsu, prostaty nebo mnohočetného myelomu (Saad F, et al. Cancer 2007;110:1860–1867). K dispozici jsou tyto léčebné možnosti ovlivnění kostní nádorové choroby a bolesti s ní spojené: radioterapie, chemoterapie, hormonální léčba, chirurgie, nukleární medicína a farmakologická terapie bisfosfonáty. V denní klinické praxi používáme bisfosfonáty všech generací a lékových forem, kdy podle stavu a potřeb pacienta lze vždy zvolit vhodný přípravek.

Postavení bisfosfonátů

Podávání bisfosfonátů výrazným způsobem ovlivňuje prognózu nemocného tím, že oddaluje vznik první patologické fraktury u solidních nádorů. Týká se to i všech dalších skeletálních událostí. Hlavní klinický přínos bisfosfonátů není v tom, že by definitivně zlikvidovaly maligní osteolýzu, ale v tom, že fungují jako brzda jejího dalšího vývoje. Zajímavá je otázka analgezie. Ve většině případů v období druhé aplikace bisfosfonátů vídáme tak velký a významný ústup bolesti, že jsme schopni v řadě případů ponechat nemocné bez radioterapie, tedy pouze na pokračující léčbě bisfosfonáty. Pozitivní vliv bisfosfonátů registrujeme i v případech iatrogenních změn v kvalitě kostní hmoty (kastrace, podávání inhibitorů aromatázy). Dosud nevíme proč, ale bisfosfonáty neléčí pouze kostní postižení, ale zřejmě ovlivňují i přežití pacientů s nádorem, a to podle některých studií i při podávání v adjuvanci!

Mezi jejich hlavní indikace patří i maligní hyperkalcémie (Ca2+ > 2,7 mmol/l), která má celou řadu projevů, jež postihují ledviny (polyurie s dehydratací až renálním selháním), gastrointestinální trakt (nausea, zvracení, nechutenství), CNS (únava, zpomalené tempo, zmatenost, deprese), kardiovaskulární oblast (tachykardie, poruchy rytmu).

Jak dávkujeme a jak dlouho

Nejčastěji používáme tato dávkování: Bondronat 50 mg p.o. denně; Bondronat 6 (výjimečně 2 či 18 mg) i.v. každé 3 až 4 týdny/ 15 min; Bonefos 1 600 (vzácněji 800, 2 400 či 3 200) mg p.o. denně; Lodronat 1 040 (event. 2 080) mg p.o. denně; Pamitor 60–90 mg i.v. každé 3 až 4 týdny/2–4 h; Zometa 4 mg i.v. každé 3 až 4 týdny/15 min. Nejdůležitější otázkou je, kdy podávat tyto léky a jak dlouho. Poznatky z klinické praxe jednoznačně hovoří pro okamžité zahájení léčby bisfosfonátem ihned po zjištění generalizace do skeletu, a to i při asymptomatickém postižení. Léčba by měla podle doporučení většiny studií trvat nejméně dva roky (ČOS ČLS JEP: Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, 2010; Aapro, et al: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel). Není ovšem důvod brát bisfosfonáty pacientům, kteří je tolerují a přežívají na nich mnohem déle než jen dva roky (u některých pacientek s karcinomem prsu je to i deset a více let!). Pokud riziko SRE přetrvává, doporučuje se pokračovat v léčbě déle než 2 roky, v závislosti na individuálním riziku pacienta. Zvláště u pacientů, u kterých již došlo k SRE, nepřerušujeme léčbu (kontrolované studie prokázaly snížení rizika následné SRE).

Preference pacientů a výběr přípravku

Bereme samozřejmě v potaz, co kterému pacientovi více vyhovuje. Zvážíme, zda bude schopen dodržet náročný režim u perorální formy, nebo raději přijde do nemocnice. Otázka komorbidit je samozřejmě také indikačně důležitá. Kritérium ceny není podstatné, protože ta se postupem času relativně vyrovnala. Jediný lék, který vyčnívá z dané skupiny, je nejnovější denosumab. Nejzralejší data máme u zoledronátu, ale víceméně záleží na každém lékaři, který přípravek na základě znalosti nemocného a po domluvě s ním zvolí. V klinické praxi nemůžeme vždy vycházet z dat z úvodních fází klinického výzkumu. Dokladem toho je avaskulární nekróza, která začala být dávána do souvislosti i s bisfosfonáty teprve před deseti lety.

Pohled do budoucnosti

Musíme se připravit na to, že se spektrum léčebných možností bude rozšiřovat. Dnes se nejvíce hovoří o indikaci denosumabu. Ten se podobně jako zoledronát snaží získat data pro naprostou většinu nádorových diagnóz (zatím jich má nejvíc pro karcinom prostaty a prsu). Příští rok by se měl do České republiky dostat alfaradin, který by měl být velmi účinný u metastatického postižení skeletu u pacientů s karcinomem prostaty (nástupce radioaktivního stroncia a samaria používaných pro celotělové ozáření skeletu). Slibné údaje má v této indikaci abirateron acetát, který je rovněž používán u karcinomu prostaty a bude blokovat hormonální dráhu i u pacientů s kastračně rezistentním onemocněním. Dosavadní data svědčí pro výrazný benefit v podobě ústupu bolestí a dalších projevů metastáz ve skeletu, provázených poklesem PSA a prodloužením přežití.

Osteonekróza čelistí z pohledu stomatochirurga

„Četnost výskytu osteonekrózy ve spojitosti s užíváním bisfosfonátů u našich pacientů narůstá,“ sdělila MUDr. Tereza Hošková (Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie, FN Ostrava). Přístup k tomuto problému se za posledních pět let značně změnil. Jak to tedy dnes vypadá v klinické praxi?

Pacienty do ordinace přivádí nejčastěji bolest ve spojitosti s osteonekrózou, ale i zánětlivými komplikacemi okolních měkkých tkání. Nejčastější příčinou vzniku je extrakce zubu. U zdravého člověka cca půl roku po vytažení zubu vidíme na rentgenu kost, zatímco u pacienta, který dlouhodobě užívá bisfosfonáty, nemá kost tendenci se zhojit a prázdné extrakční lůžko se vyplňuje granulační a vazivovou tkání. Pokud vznikne osteonekróza čelistí, nepomáhá jen bisfosfonáty vysadit jako při nefrotoxicitě.

Snížená kvalita života

S prodloužením délky života onkologických pacientů, a tudíž s delším užíváním bisfosfonátů, narůstá i četnost osteonekrózy čelisti. Před nasazením bisfosfonátů je naprosto nezbytné vyšetření a eventuální ošetření u stomatologa! Také onkolog by měl orientačně vyšetřovat dutinu ústní, protože nemocný chodí častěji k onkologovi než ke stomatologovi.

Definice osteonekrózy neboli BRONJ

U pacienta předpokládáme bisfosfonátovou osteonekrózu čelistí (bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw – BRONJ), jsou‑li přítomny následující tři charakteristiky: léčba bisfosfonáty nyní, nebo anamnesticky, nehojící se kostní defekt v maxilofaciální oblasti více než 8 týdnů a pacient neprodělal radioterapii na oblast čelistí.

Proč čelistní kosti?

Přesný mechanismus vzniku není stále objasněn. Fyziologicky je v čelistech mnohem vyšší kostní metabolismus, především v dolní čelisti. Neustále jsou zatěžovány žvýkacím tlakem přes zuby, protézy, nebo přímo přes sliznici. Neustále probíhá remodelace kosti, kterou bisfosfonáty tlumí. Dochází k vzniku mikrotraumat, poruše mikrocirkulace, a pokud k tomu připočteme prostředí dutiny ústní s veškerou mikroflórou, je otázkou času, kdy se do čelisti nějaká infekce dostane. Situaci zhoršují kortikoidy, chemoterapie, imunosuprese, cytostatická léčba, dále chronické periodontální procesy, parodontitida, kouření a zanedbání péče o chrup nejen v důsledku starostí s vážnějším onemocněním. Stomatolog pak řeší vzniklou bolest, což může skončit až extrakcí zubu, a to může být někdy začátek konce.

Riziko vzniku osteonekrózy čelistí

Je přímo úměrné relativní síle bisfosfonátu, délce užívání a je ovlivněno i cestou podání. Osteonekróza může vzniknout spontánně, ale nejčastější přímou příčinou je stomatochirurgický výkon (extrakce zubu, dentální implantát). Roli hrají i faktory demografické (věk, rasa, diabetes mellitus, obezita apod.) a genetické.

Jak předcházet osteonekróze čelistí

U onkologických pacientů před nasazením bisfosfonátů minimalizujeme riziko vzniku osteonekrózy stomatologickým vyšetřením a vyloučením fokální infekce nebo rizikových zubů a případným ošetřením před nasazením léčby. Terapii bisfosfonáty zahájíme až po zhojení rány a přeepitelizování. Pečlivě vyšetříme riziková místa na sliznici pod protézami. Pravidelné kontroly a edukace pacienta by měly být samozřejmostí.

Asymptomatičtí onkologičtí pacienti po nasazení bisfosfonátů by měli v rámci prevence udržovat orální hygienu, pravidelně navštěvovat zubního lékaře, vyvarovat se poškození kosti, sliznic, extrakce zubů a zavedení dentálních implantátů.

Asymptomatičtí neonkologičtí pacienti po nasazení bisfosfonátů (nejčastěji pacientky s osteoporózou či pacienti s revmatoidní artritidou) mají sice menší riziko vzniku, ale to roste s délkou užívání. Pro stomatologa by mělo být varovným signálem špatného hojení současné užívání kortikosteroidů nebo methotrexatu. U těchto pacientů si můžeme dovolit vysazení („drug holiday“). Dlouhodobé studie chybějí, ale BRONJ po dlouhodobém kontinuálním podávání přibývá (> 3 roky).

Diagnostika

Při podezření na osteonekrózu je nutné histologické vyšetření především k vyloučení metastatického procesu. Dále nás zajímá bakteriologie, mykologie, na RTG vyšetřujeme strukturu kosti, ev. sekvestraci, dále využíváme CT, scintigrafii a CTX – sérový marker remodelace a resorpce kosti, který nám pomáhá říct, jak je pacient schopen vypořádat se s chirurgickým výkonem, jakou má tendenci ke zhojení. Zvažujeme, zda onkologa požádat o vysazení bisfosfonátů na nějaký čas, nebo zda eventuální chirurgickou terapii zkusíme bez vysazení.

Cíle léčby osteonekrózy

Hlavním cílem je upřednostnění a podpora onkologické léčby a udržení kvality života (edukace pacienta, kontrola bolesti, kontrola sekundární infekce, prevence zvětšování ložiska a vzniku nového ložiska ONJ). U pacientů, u nichž je možné vysadit bisfosfonáty, je možný vznik sekvestru, který usnadňuje chirurgickou terapii. Při vysazení je prokazatelný vzestup CTX, kdy při dlouhodobém vysazení (nad 3 až 6 měsíců) může nekrotická kost mít tendenci sama sekvestrovat. U rozsáhlých osteonekrotických defektů je v některým případech nutné radikální chirurgické řešení včetně resekce čelistí.

Vzkaz onkologům

Nejdůležitější je prevence, aby osteonekróza pokud možno nevznikla. Samozřejmá by měla být dispenzarizace u stomatologa i orientační vyšetření dutiny ústní při každé návštěvě onkologa. Více než polovina obyvatel ČR nechodí pravidelně na stomatologické kontroly! Vznikne-li osteonekróza, je nutná mezioborová spolupráce – vysazení je určitě v kompetenci onkologa. Je třeba hledat společnou cestu, a to vždy individuálně, u každého pacienta zvlášť.

Vzkaz stomatologům

Vzkaz pro stomatology je také jasný. Pacientů s bisfosfonáty přibývá, a proto by lékaři měli cíleně zjišťovat farmakologickou a osobní anamnézu každého návštěvníka své ordinace, včetně cíleného dotazu na pravidelné infuze, které mnozí pacienti nepovažují za léčbu, kterou by bylo nutné sdělovat. Před nasazením bisfosfonátů je vždy nutné udělat alespoň základní ortopantomogram. Snažíme se, aby pacient měl zuby ve stavu, kdy nebude co nejdéle třeba žádný z nich extrahovat. Extrakce zubu je stále nejčastější příčinou vzniku osteonekrózy. Pokud si je stomatolog v něčem nejistý, neměl by se ostýchat poslat nemocného na specializované stomatologické či stomatochirurgické pracoviště. Spolupráce s onkologem a pacientem je nade vší pochybnost nutná!

Zdroj: Medical Tribune