Biosimilars z pohledu českých kliniků

Přestože vzbuzují pochybnosti a obavy, jejich příchod do klinické praxe se zdá být nezadržitelný. O přínosu biosimilars, možných rizicích, testování před schválením a prvních zkušenostech se hovořilo uprostřed února 2015 na semináři v pražském IKEM.

Biosimilars jsou léky vycházející z originálních přípravků biologické léčby, tedy produktů, které se vyrábějí bioinženýrskými metodami za pomoci živých organismů. Jde o to nejen objevit správný cíl pro léčivo (obvykle buněčný receptor) a způsob, jak jej ovlivnit (biologickými faktory, monoklonálními protilátkami), ale také podle cíle navrhnout složitou molekulu a její genovou determinantu. Pak je nutné najít vektor, zpravidla virus, který gen do genomu „výrobního“ organismu přenese. Následně pak probíhá přesně regulovaný postup biologické produkce požadovaného léčiva, které prochází dalšími postupy, purifikací, kontrolami apod. Napodobit originální monoklonální protilátku je mnohem složitější než vyrobit kopii jednoduché malé molekuly. I biosimilars jsou tak trochu „originály“, jsou podobné svým biologickým předchůdcům, ale může stačit malá odchylka struktury složité molekuly a produkt může mít zcela jiné účinky. Proto je nutné u biosimilars volit jiná regulační pravidla než u běžných generických léků, kde postačují dvě bioekvivalenční studie. U biosimilars se vyžadují preklinické testy, dobře navržené klinické studie, kde je originální lék jako komparátor. Pokud se ověří stejný mechanismus působení, stejná účinnost a bezpečnost u jedné indikace obou léků, pak u mnoha přípravků lze extrapolovat i další indikace pro biosimilars. Tuto problematiku detailně vysvětlila dr. Martina Weisse (Evropská léková agentura, EMA) na únorovém semináři v IKEM. (Rozhovor s ní přinesla MT 4/2015.)

Pohled onkoložky

Čeští kliničtí pracovníci pak navázali na její sdělení svými poznatky. Nejdříve doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., představila názor onkologů. „Bez biologické léčby si již nelze současnou onkologii představit.“ Prodlužuje dobu přežití, některé diagnózy dokonce učinila vyléčitelnými (v příznivých případech), a co je podstatné, velmi přispívá k vyšší kvalitě života nemocných. Z rychle progredující choroby může učinit chronické onemocnění, s nímž může pacient žít dlouhé roky. První biologickou léčbou v onkologii solidních nádorů byl trastuzumab, který zcela změnil osud pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu.

„Biologické léky představují již polovinu všech přípravků, které nyní v onkologii podáváme,“ uvedla docentka Tesařová. Biologické léky se v onkologii používají jako léky kauzální, namířené proti růstu nádoru – do této skupiny biosimilars teprve přicházejí. „Zkušenosti s biosimilárními léky však máme, protože několik podpůrných léků má již dlouhou dobu své biosimilars. Dobré zkušenosti s biosimilars mají hematoonkologové,“ pokračovala docentka Tesařová. Dále uvedla, že onkologové jsou zvyklí důvěřovat věcem, které nevidí, věří na minimální chorobu, tedy přítomnost neprokazatelných nádorových buněk, věří závěrům FDA i EMA, že schválí k použití účinné a bezpečné léky. Obavy však vzbuzují klinické studie, které se k průkazu biosimilarity vyžadují. U originálních léků se zpravidla v onkologii solidních nádorů vyžaduje jako primární cíl studie prodloužení doby do progrese, případně celkové přežití. U biosimilars pro karcinom prsu by vhodným primárním cílem mohla být kompletní remise, která bude potvrzena histologickým vyšetřením. Celková léčebná odpověď není pro onkology dostatečným cílem pro průkaz účinnosti biosimilars. Také imunogenicita může představovat u biosimilars problém v podobě systémových onemocnění, alergických reakcí nebo může snižovat účinnost léčby. Při provádění klinických studií biosimilars v onkologických indikacích je nutné volit správný komparátor a dbát na to, aby studie probíhaly na pracovištích, která mají kompetence podávat biologickou léčbu. „V onkologii není zvykem podávat lék v indikacích, na které nemáme data ze studií. U biosimilars si budeme muset na extrapolaci indikací zvyknout,“ prohlásila docentka Tesařová.

Důvodem zavedení biosimilars do praxe je zvýšení dostupnosti biologické léčby pro pacienty. Je však nutné dbát na přísné dodržování podmínek registrace léku, aby nedošlo ke snížení kvality poskytované onkologické péče. Zaměnitelnost originálu za biosimilars a extrapolace indikací by měly být posuzovány u jednotlivých přípravků a v jednotlivých indikacích. Z pohledu onkologa je nutné důrazně odmítnout pozitivní listy s pobídkou k použití biosimilárního přípravku na základě ekonomických, nikoli medicínských důvodů. Případné nežádoucí účinky by mohly lék zbytečně kompromitovat. Příchodem biosimilars by nemělo být ovlivněno svobodné rozhodování lékaře. Biosimilars však představují příležitost pro inovace v onkologii a posunují výzkum léčby nádorových onemocnění kupředu.

První zkušenosti s biosimilárním infliximabem v registru ATTRA

Přednosta Revmatologického ústavu a Revmatologické kliniky 1. LF UK prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., přiblížil posluchačům revmatoidní artritidu (RA) jako vážné onemocnění jednoho procenta populace, které do deseti let invalidizuje polovinu pacientů a zkracuje jejich život o šest až osm let. Ve smyslu současně platného doporučení EULAR je u RA nutné co nejdříve stanovit diagnózu a zahájit agresivní léčbu metotrexátem, případně v kombinaci s glukokortikoidy po dobu šesti měsíců. U většiny pacientů je tato léčba úspěšná, část nemocných na tuto léčbu nereaguje. Pak je nutné se rozhodnout, zda bude léčba pokračovat podáváním dalších syntetických léků a jejich kombinací, nebo zda bude podávána biologická léčba. K rozhodování přispěje vyhodnocení negativních prognostických faktorů (ženské pohlaví, přítomnost revmatoidních faktorů a/nebo protilátek proti citrulinovanému cyklickému peptidu /anti‑CCP/; vysoká aktivita nemoci hodnocená pomocí skóre DAS /DAS28/, počtu oteklých kloubů a reaktantů akutní fáze: sedimentace erytrocytů, sérové koncentrace C‑reaktivního proteinu; časný rozvoj erozí). V případě jejich přítomnosti by měla dostat přednost biologická léčba již po úvodních šesti měsících léčby. V ČR je dostupných v revmatologických indikacích osm biologik, pět z nich funguje na principu anti‑TNF, tři další jiným mechanismem. Biologická léčba vnesla zásadní obrat do prognózy léčených pacientů. Rychle navozuje remisi a čtyřnásobně zpomaluje rentgenologickou progresi RA i funkční postižení. Není divu, že v roce 2013 bylo v žebříčku TOP TEN prodávaných produktů osm biologických přípravků, což představuje zhruba 25 miliard USD. Léčba biologiky představuje velkou zátěž jak pro zdravotní systémy, tak v mnoha zemích se stanovenou spoluúčastí na léčbě i pro pacienty. Předpokládáme, že biosimilars léčbu zlevní a umožní léčit více pacientů.

Studie PLANETRA a PLANETAS prokázaly, že biosimilární infliximab (CT‑P13, Remsima) má velmi podobné až shodné účinky jako originální infliximab u RA a ankylozující spondylitidy (AS).

Česká data o léčbě CT‑P13 vycházejí z dat z registru ATTRA, do něhož bylo od ledna 2014 zařazeno 96 pacientů léčených tímto biosimilárním infliximabem, kteří měli před léčbou vysokou aktivitu onemocnění (průměrný DAS28 byl 5,6). Za šest měsíců léčby poklesly všechny parametry aktivity choroby (DAS28 činil 2,8). V polovině případů bylo dosaženo remise. Podle dotazníků hodnotících kvalitu života došlo ke zlepšení ve všech hodnocených dimenzích. Snášenlivost byla dobrá, objevily se tři závažné nežádoucí účinky (alergická reakce, závažná infekce a podezření na neurologické projevy). Nebyly pozorovány signály nové toxicity.

Idiopatické střevní záněty reagují na podání biosimilarního léku

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta gastroenterologického pracoviště ISCARE, uvedl svou prezentaci vysvětlením, jak byl biosimilární infliximab schválen. Registrace CT‑P13 je založena na precizní preklinické analýze a na dvou velkých klinických studiích, po nichž došlo k extrapolaci na další indikace infliximabu. Účinnost infliximabu není vázána na Fc fragment monoklonální protilátky (který se u biosimilárního velmi mírně liší od originálu), ale na Fab fragment, který blokuje TNFα, čímž dochází k supresi produkce prozánětlivých cytokinů. Současně dochází ke stimulaci regulačních slizničních makrofágů. U CT‑P13 byl prokázán stejný farmakodynamický efekt jako u originálního infliximabu. U tohoto biosimilárního infliximabu tedy existují všechny předpoklady pro velmi podobnou účinnost a bezpečnost jako u originálního infliximabu. Pro klinickou praxi je zkrácení doby vývoje a testování přínosem. Například ověřování účinnosti a bezpečnosti u dětí s idiopatickými střevními záněty trvalo u infliximabu deset let, než byly tyto indikace povoleny.

Idiopatické střevní záněty jsou celoživotní těžká onemocnění, která nejsou ani klasickými léky, ani biologiky vyléčitelné. Postihují nejen trávicí trakt, ale i kůži, oči a další orgány. Dále profesor Lukáš prezentoval norské zkušenosti u 26 nemocných s Crohnovou chorobou průměrného věku 30 let s průměrným trváním nemoci po dobu sedmi let. Polovina pacientů již byla dříve léčena biologiky. Indukční léčba spočívala ve třech infuzích CT‑P13 (týden 0‑2‑6), po nichž došlo k ústupu aktivity choroby (hodnoceno v týdnu 8 až 10, podle Mayo a Harvey‑Bradshaw skóre). Podobných výsledků bylo dosaženo i u pacientů s ulcerózní kolitidou (20 pacientů průměrného věku 33 let s dobou trvání téměř šest let).

Profesor Lukáš přidal i vlastní zkušenosti s léčbou třiceti pacientů s idiopatickými střevními záněty biosimilárním infliximabem, z nichž 22 dříve nemělo biologickou léčbu (patnáct nemocných pro Crohnovu chorobu, sedm pro ulcerózní kolitidu). Remise onemocnění bylo dosaženo u 36 % nemocných, a to už v desátém týdnu od začátku indukční fáze léčby. Dobrou odpověď vykázalo 64 % nemocných (podle Mayo a Harvey‑ ‑Bradshaw skóre). Tato data jsou naprosto srovnatelná (podle klinických studií) s léčebnými výsledky indukční fáze originálního infliximabu. U jednoho pacienta bylo nutné léčbu ukončit pro streptokokovou pneumonii a u dalšího pacienta se objevila střevní klostridiová infekce, která si však nevynutila ukončení léčby CT‑P13. U tří pacientů jsme pozorovali alergickou reakci (dva z nich byli již dříve léčeni infliximabem). „Biosimilars otevírají cestu k dřívější léčbě nemocných, u nichž se ještě nevytvořily nevratné střevní změny,“ uzavřel profesor Lukáš.

Po klinických zkušenostech následoval blok farmakologicko‑farmakoekonomický, kterému se budeme věnovat v některém z příštích MT.

Zdroj: Medical Tribune