Biosimilars umožní léčbu více pacientů

Více než rok mají lékaři k dispozici i prvního biosimilárního zástupce anti‑TNF přípravků (infliximab) a u dalších zástupců této skupiny vyprší patentová ochrana v brzké době. Biosimilars se tak stávají reálnou lékovou alternativou u další relativně velké skupiny pacientů. V souvislosti s využíváním biosimilars se diskutuje nejen o průkazech jejich účinnosti a bezpečnosti v reálné praxi, ale i o tom, jaké by mělo být jejich postavení v léčebných algoritmech. Jak se na tyto a další otázky dívají sami výrobci biosimilars? Na to jsme se zeptali Dr. Emila Zörnera, výkonného ředitele České asociace farmaceutických firem (ČAFF).

Můžete úvodem stručně vysvětlit, jak se biosimilars liší od klasických generik?

Zásadní rozdíly mezi biosimilars a generiky vyplývají z charakteru účinné látky, z odlišného způsobu výroby včetně technologické náročnosti a z rozdílné registrační procedury. Biofarmaceutika, tedy i biosimilars, mají na rozdíl od klasických „malých molekul“ mnohem komplexnější strukturu a několikanásobně větší velikost. Zatímco účinné látky vyrobené chemickou cestou mají molekulární hmotnost ve výši stovek Da (Dalton), dosahují biofarmaceutika desetitisíce až statisíce Da. Klasické léky, jak v podobě originální, tak generické, se vyrábějí chemickou syntézou, zatímco biofarmaceutika jsou produkována živými systémy, jako jsou buňky mikroorganismů nebo savčí buňky, s náročným procesem purifikace.

V Evropské unii je možná registrace biosimilárního přípravku pouze Evropskou lékovou agenturou (EMA), zatímco generika mohou být schvalována národními agenturami jednotlivých zemí. Pro registraci biosimilars je nutné prokázat účinnost, bezpečnost a kvalitu srovnatelnou s referenčním originálním přípravkem prostřednictvím rozsáhlých fyzikálně‑chemických, biologických, farmakokinetických a farmakodynamických testů a zejména preklinických a klinických studií. Kvůli těmto požadavkům jsou náklady na vývoj biosimilars mnohem vyšší než náklady na vývoj generik.

Podmínky pro vstup biosimilars jsou pevně dané směrnicemi Evropské lékové agentury. Na rozdíl od generik chemických léčiv je u nich nutné provádět srovnávací studie s „referenčním přípravkem“. Není tu použitelný bioekvivalenční princip jako u klasických chemických generik. Proč byl pro biosimilars přijat tento přísnější schvalovací proces?

Důvodem je již zmíněný způsob výroby v živých systémech a komplexnost molekul. Díky tomu není možné vyrobit naprosto totožnou látku. K rozdílům může dojít i malou změnou výrobního postupu, což je zdokumentováno u originálních biofarmaceutik. Identické nejsou ani jednotlivé šarže jednoho přípravku. Proto je vyžadováno prokázání nejen analytických a biologických charakteristik molekuly, ale i její klinická účinnost a bezpečnost.

Mezi odborníky se někdy vedou diskuse o designu těchto srovnávacích studií. Podle čeho se rozhoduje o jejich podobě, tedy hlavně v jaké indikaci mají být biosimilars zkoušeny, u kolika pacientů a jak dlouho mají trvat?

Základem schvalovacího procesu je směrnice 2003/63/ES a s ní ještě celá řada regulačních směrnic. Vedle těchto obecných nařízení jsou pro jednotlivá biofarmaceutika nebo jejich skupiny uplatňovány specifické směrnice s definovanými požadavky pro danou molekulu nebo skupinu.

Často diskutovanou otázkou je také extrapolace dat srovnávacích studií u jedné diagnózy na další schválené indikace referenčního biologického přípravku. Jakými argumenty EMA obhajuje použití této extrapolace dat při schvalovacím procesu biosimilars?

Biosimilars podstupují rozsáhlou charakterizaci a porovnání strukturních a funkčních vlastností nejnovějšími analytickými metodami. Právě tento tzv. „comparability exercise“ je často opomíjen kritiky extrapolace. Základním kamenem testování srovnatelnosti je rozsáhlé porovnávání fyzikálně‑chemických a funkčních vlastností molekul (např. vazba na receptory, molekulární struktura včetně glykosylace, biologická aktivita). Extrapolace dat účinnosti a bezpečnosti z jedné indikace na další může být uskutečněna, pouze pokud je „biosimilarita“ s referenčním přípravkem prokázána rozsáhlým programem popsaným výše, zahrnujícím účinnost, bezpečnost a imunogenicitu v hlavní indikaci, která je vhodná pro detekci potenciálních klinicky relevantních rozdílů.

Extrapolace dat je prověřený vědecký a regulační princip, který je testován mnoho let, například při významnějších změnách ve výrobním procesu originálních biofarmaceutik. V těchto případech jsou klinická data obvykle získána pro jednu indikaci a mohou být extrapolována na ostatní indikace. Nevíme o žádném případě, kdy by byly poskytnuta dodatečná klinická data pro ostatní indikace nebo byla tato data vyžadována registrační agenturou.

Biosimilars nejsou v klinické praxi úplnou novinkou. Již delší dobu se používají rekombinantní inzuliny či růstové faktory nebo biosimilární erytropoetin a odborníci s nimi mají dobré zkušenosti. V poslední době vstupují na trh anti‑TNF přípravky. Jak moc se podle vás může lišit jejich vstup do klinické praxe od situace, kdy vstupovaly na trh biosimilární erytropoetiny nebo růstové faktory?

Lékaři si biosimilární růstové faktory (erytropoetiny a granulocytární růstové faktory) velmi oblíbili. V hematologii/onkologii mají biosimilars vedoucí postavení na trhu a dnes již nikdo nepochybuje o jejich účinnosti či bezpečnosti. Prodejní data za více než rok od vstupu biosimilárního infliximabu naznačují, že se lékaři neobávají biosimilárních monoklonálních protilátek. Vlastní zkušenost center pro biologickou léčbu s biosimilars je velmi důležitým prvkem pro nárůst uplatnění biosimilárních léků. Hlavní odlišnost vstupu na trh u anti‑TNF oproti růstovým faktorům by mohla spočívat v rozdílném způsobu terapie těmito látkami. Zatímco růstové faktory v onkologii a hematologii představují krátkodobou léčbu, anti‑TNF přípravky naopak léčbu dlouhodobou. Pokud v tuto chvíli pomineme otázku převádění pacientů, je pravděpodobné, že vstup biosimilárních anti‑TNF bude z tohoto důvodu pozvolnější.

V klinické praxi je zásadní zejména bezpečnost pacientů. Firmy uvádějící na trh biosimilars se zavazují k rozsáhlému farmakovigilančnímu programu, který není běžný u originálních firem. Mohl byste ho v principu popsat?

Výrobci biosimilars musejí po registraci Evropskou komisí předložit Evropské lékové agentuře takzvaný plán řízení rizik (RMP – Risk Management Plan) a farmakovigilační systém. RMP je rozsáhlý program zahrnující informace o bezpečnostním profilu léku, způsob, jakým bude předcházeno rizikům pro pacienta, plán poregistračních studií a dalších aktivit pro rozšíření dat o bezpečnosti a účinnosti již předložených k registraci, rizikové faktory rozvoje nežádoucích účinků a další. Díky tomu je v maximální možné míře zajištěna bezpečnost pacientů léčených biosimilárními přípravky. Kromě již zmíněného funguje například v revmatologii registr (ATTRA), kde jsou všichni pacienti léčení biologickou léčbou podchyceni a sledováni, což je další stupeň sledování bezpečnosti a účinnosti léčby.

V čem ve stručnosti spatřujete největší výhody používání biosimilars?

Za největší přínos biosimilárních léků považujeme možnost rozšíření drahé biologické léčby více pacientům. V některých oblastech je stále možnost léčby biologickými léky imitována omezeným rozpočtem. Vstup biosimilárních léků znamená přínos nejenom v ceně/úhradě nižší o 15 procent, ale i vytvořením konkurenčního prostředí, které může vést k dalšímu snižování ceny a možnosti podat biofarmaceutika více pacientům. V neposlední řadě rostoucí konkurence v oblasti biologické léčby motivuje výrobce originálních biofarmaceutik k nutnosti zaměřit se na výzkum a vývoj nových inovativních molekul, což může znamenat opět přínos pro pacienty.

Máte jako asociace nějaké průzkumy a data, které by mapovaly, kolik pacientů by mohlo být v ČR léčeno biologickými přípravky obecně, resp. kolik by jich mohlo být indikováno k této účinné a bezpečné léčbě, pokud by neexistovaly současné ekonomické limity?

Přesná data pro ČR, pokud vím, nejsou k dispozici. Z publikací o proléčenosti víme, že pouze polovině pacientů s vážným stadiem revmatoidní artritidy v EU je podávána biologická léčba a ve čtvrtině evropských zemí nejsou biologika pro léčbu artritidy přístupná vůbec. Pravděpodobně i v ČR je právě v oblasti léčby revmatoidní artritidy největší prostor pro rozšíření biologické léčby více pacientům prostřednictvím vstupu biosimilars na trh.

Podle zahraničních zkušeností by vstup biosimilárních přípravků na trh mohl způsobit i pokles cen originálních přípravků až o 20 procent oproti původní úrovni. Dojde‑li v rámci revizí cen k tomuto zlevnění originálních biologických přípravků, teoreticky odpadá hlavní konkurenční výhoda biosimilars. Proč by v takové situaci měli lékaři o biosimilars uvažovat, rozhodují‑li se o nasazení biologické léčby u konkrétního pacienta?

Udržení konkurenčního prostředí by mělo být i v zájmu lékařů a vedoucích pracovníků center biologické léčby. Bez přítomnosti biosimilars není možné dosáhnout snížení cen originálů a rozšíření léčby více pacientům. Navíc může dojít k situaci, že biosimilární lék má nejenom srovnatelnou, ale i vyšší kvalitu v porovnání s referenčním originálním přípravkem, např. v podobě nižšího obsahu nečistot, což bylo zdokumentováno u biosimilárního erytropoetinu a filgrastimu. Důvodem je velmi rychlý vývoj biotechnologií. Výrobci biosimilars mohou použít nejnovější technologie, zatímco producenti originálních biologických léků jsou nuceni používat technologie mnohdy „staré“ desítky let, protože by pro ně inovace technologických postupů znamenala značné finanční a regulační následky.

V souvislosti se vstupem nových biosimilars je třeba podotknout, že na trhu bohužel působí i biosimilární léky, které neprošly řízením EMA nebo FDA, ale používají se například v Mexiku a Indii. Z logiky věci jde o léky levné, ale tak nízké kvality, že by v EMA nemohly obstát. Potýkáte se s tím, že by tyto léky v evropských a dalších vyspělých zemích kazily pověst schváleným přípravkům, které dodávají na trh firmy sdružené do ČAFF? Nehrozí riziko, že by se tyto léky mohly dostat i na náš trh? A jak se vstupu zmiňovaných nekvalitních léků bránit?

Musíme striktně rozlišovat biosimilars registrované v zemích s vyspělými zdravotními a regulačními systémy od látek odvozených od biologických léků vyráběných a registrovaných ve zmíněných zemích. Z podstaty definice biosimilars nemůžeme tyto léky nazývat biosimilárními, protože neprokazují účinnost a bezpečnost srovnatelnou s referenčním přípravkem. Již zmíněná centralizovaná registrační procedura Evropské lékové agentury povinná pro biosimilární léky zajišťuje, že podobné přípravky nemohou být uvedeny na trh EU.

Zdroj: Medical Tribune