Biosimilars: nová perspektiva v terapii IBD

Na 13. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dnech pořádaných na začátku prosince v Karlových Varech se konalo také satelitní sympozium společnosti Hospira. Na programu byly biosimilární látky v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD), zvláště pak inhibitor TNFα infliximab v biosimilar izoformě, distribuované pod jménem Inflectra. Právě tato varianta infliximabu byla již schválena Evropským úřadem pro kontrolu léčiv (EMA) pro nemocné s IBD, a je tak považována za srovnatelně účinnou a bezpečnou k variantě původní s názvem Remicade.

Sympozium řídil prof. MUDr. Julius Špičák, CSc., bývalý předseda České gastroenterologické společnosti ČLS JEP. Vystoupili na něm prof. João Gonçalves, Pharm.D., PhD, z Lisabonu (Portugalsko), nově zvolený předseda ČGS ČLS JEP prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK Praha a doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD., z Gastroenterologického a hepatologického oddělení V. interní kliniky LF Univerzity Komenského a Univerzitní nemocnice Bratislava.

„Biosimilars mají potenciál změnit paradigma biologické léčby, a to napříč medicínou. Jejich počet se neustále rozšiřuje s tím, jak dalším biologickým přípravkům končí patentová ochrana. Jejich výhodou je kromě nižší ceny také fakt, že při jejich vývoji a testování lze využít poznatky nashromážděné po uvedení originálu na trh. Konkrétně v případě infliximabu je to například informace, že nepůsobí jen na principu navázání TNFα, jak se původně myslelo, ale podstatná je také centrální glykosylovaná část nebo interakce s Fc receptorem,“ uvedl prof. Gonçalves a dodal: „Vzhledem ke složitosti výroby biologických léčiv je jejich výroba odlišná od principů používaných při produkci standardních generik. U těch je totiž klíčové stejnými procesy dojít ke stejné látce. Biosimilars jsou vyráběné odlišnými postupy než jejich originální varianta, výsledný produkt má však stejné nebo velmi podobné účinky na organismus. To sice zní velmi empiricky, ale ve skutečnosti současná vysoká úroveň vědy umožňuje poměrně přesně odhadovat, jaké vlastnosti bude výsledná látka mít. Navíc i v rámci jednoho biologického přípravku, produkovaného jednou farmakologickou společností, se jeho šarže mezi sebou mohou lišit. Lék tak může mít mírně odlišné vlastnosti ve smyslu biologického účinku, musí se však vejít do regulačními úřady povolené odchylky. Tento jev se nazývá pasivní drifting. Konkrétně originální infliximab prošel během doby, kdy je dostupný na trhu, více než čtyřiceti změnami v technologii výroby včetně toho, že jeho výroba byla dokonce přesunuta do jiného zařízení. Přesto nebyl zaznamenán posun ve smyslu klinické účinnosti mimo povolenou variabilitu,“ otevřel sympozium prof. Gonçalves.

Zaostřeno na glykosylaci

Prof. Gonçalves se věnoval také již zmíněné glykosylaci: „Posttranslační úpravy molekuly ovlivňují její vlastnosti, mohou mít vliv na imunosupresi nebo naopak imunoaktivaci. Výhodou je, že jsme v současné době schopni glykosylaci přesně kvantifikovat. Vliv glykosylace na účinek byl popsán například v roce 2011 v časopise Nature Biotechnology. V této práci byly srovnávány jednotlivé šarže rituximabu. Ukázalo se, že více glykosylovaná šarže silněji potencuje cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC). Glykosylace tak teoreticky může mít vliv na výslednou klinickou účinnost molekuly.“

Vývoj originálního a biosimilárního léku je podle prof. Gonçalvese v zásadě srovnatelný, liší se tím, že u biosimilárního léku chybějí fáze základního výzkumu a klinické studie II. fáze. EMA stanovila velice přísná kritéria pro registraci biosimilárního léku, který musí prokázat srovnatelnost v farmakodynamických a farmakokinetických parametrech a v klinických studiích I. a III. fáze. Klinické studie II. fáze nejsou potřebné, protože biosimilární lék má stejné dávkovací schéma a stejnou lékovou formu.

Biosimilar musí mít všechny mechanismy účinku originálu

Podmínkou uznání biosimilar jako ekvivalentního k originálnímu přípravku je jeho stejné působení na úrovni všech známých mechanismů účinku. To je u inhibitorů TNFα o to významnější, že se mechanismy účinku mezi jednotlivými látkami liší. Jak etanercept, tak infliximab TNFα blokují, ale etanercept, úspěšně používaný v revmatologii, má v léčbě IBD výrazně nižší účinnost. To se dá pravděpodobně vysvětlit interakcí mezi Fc fragmentem infliximabu a buňkami imunitního systému. Etanercept, který nepatří mezi monoklonární protilátky, Fc fragment postrádá. Prakticky tak například nemůže tvořit imunokomplexy, které následně spouštějí některé signální děje. Infliximab tak má, na rozdíl od etanerceptu, kromě blokády TNFα vliv také na komplement‑dependentní cytotoxicitu, apoptózu buněk imunitního systému nebo ADCC. „Srovnatelný účinek Inflectry a Remicade v rámci jednotlivých mechanismů účinku jsme sledovali na našem pracovišti. Obě látky vykázaly podobnou inhibici vazby TNFα na TNF receptor lymfocytů u pacientů s IBD, zároveň také srovnatelně vázaly membránovou formu TNFα. Shodně snižovaly rezistenci k apoptóze u buněk imunitního systému a evokovaly podobné apoptotické děje v lamina propria střeva u pacientů s Crohnovou chorobou. Určité obavy vzbuzovala zvýšená fukosylace molekuly Inflectry oproti Remicade a vliv této odlišnosti na ADCC. Naše práce však dokázala, že fukosylace nemá na účinnost molekuly vliv. Mechanismy účinku doplňuje ovlivnění regulačních makrofágů. Také to je obdobné při použití Inflectry i Remicade,“ dodal prof. Gonçalves.

Z čeho pramení opatrný přístup k biosimilárním látkám v gastroenterologii?

V rámci klinického testování léčiv je zpravidla nejnáročnější, ale zároveň nejvíce vypovídající jeho III. fáze. Během ní je látka testována na větší skupině skutečně nemocných osob a je tak možné sledovat jak její účinnost, tak nežádoucí účinky. Jestliže jsou data z III. fáze uspokojivá, lék vstupuje na trh. Nevýhodou tohoto postupu je jeho časová i finanční náročnost – doba od preklinického výzkumu do zavedení do klinické praxe trvá sedm až deset let, během kterých potenciální pacienti nemají lék k dispozici. Tento postup je nezbytný u nových léčivých přípravků, u biosimilars je však situace odlišná. „EMA zde totiž povolila modifikované řízení, ve kterém je praktická totožnost dvou molekul, tedy konkrétně v tomto případě originálního a biosimilárního infliximabu, doložena na laboratorních vlastnostech obou látek a potvrzení jejich shodného mechanismu účinku. Kromě toho se srovnatelnost v klinické oblasti prokázala na vybraných indikacích v klinických stidiích fáze I a III, na kterých se nejlépe prokázaly rozdíly mezi oběma léky. Po důkladném srovnání fyzikálních, chemických, farmakodynamických, farmakokinetických vlastností a prokázání srovnatelné klinické účinnosti, bezpečnosti, kvality a tolerability na vybraných indikacích se v tomto případě tyto indikace extrapolovaly na všechny indikace referenčního léku. Neznalostí tohoto postupu však může u některých lékařů vzniknout k biosimilárnímu přípravku mentální bariéra, kdy nemají důvěru v jeho dostatečné otestování. Tak tomu ale není, pro biosimilar platí s drobnými výhradami data získaná pro originál, s tou výhodou, že náklady na jeho uvedení na trh nejsou tak vysoké a výrobce ho tak může distribuovat za sníženou cenu,“ vysvětluje prof. Lukáš s cílem rozptýlit obavy českých gastroenterologů.

Dramatické snížení ceny

Uvedení biosimilárního infliximabu vedlo k tomu, že se v rámci konkurence na trhu snížily finanční náklady na celou skupinu biologických léčiv v terapii IBD. Bylo tak umožněno léčit za stejný rozpočet daleko více pacientů, kteří dosud museli na biologickou léčbu často dlouho čekat, dokud se jejich stav nezhorší natolik, aby dosáhli na indikační kritéria. „Zmiňovaný systémový efekt je enormní, ačkoliv vlastního biosimilárního infliximabu užíváme zatím v České republice spíše menší množství. Přesto je dopad na snížení ceny dramatický, během jednoho roku se počet našich pacientů s IBD na biologické léčbě navýšil o tisíc. Tito nemocní by bez uvedení biosimiliárního infliximabu na trh moderní terapii vůbec nedostali.

Rozhodnutí, že bude použita biosimilární varianta infliximabu, je v kompetenci ošetřujícího lékaře, každý pacient by měl být o této skutečnosti informován a souhlasit s ní. A právě proto je nutné lékaře v této oblasti vzdělávat a objasnit jim, co vlastně biosimilar znamená. Navyšováním poměru zastoupení biosimilárního infliximabu vůči původní variantě by totiž mělo být dosaženo další úspory finančních prostředků, a tím i dalšího navyšování počtu léčených osob,“ zdůrazňuje prof. Lukáš.

Klinické zkušenosti s biosimilárním infliximabem

O čerstvých klinických zkušenostech s biosimilárním infliximabem referoval doc. Hlavatý z Bratislavy. „Biosimilars jsou v léčbě IBD relativně nové, obecně se však jedná o už zavedený fenomén. V tuto chvíli je v klinické praxi k dispozici čtrnáct biosimilars různých látek – erytropoetinu, somatotropinů a růstových faktorů. V roce 2013 byla schválena CT‑P13, první biosimilar monoklonální protilátka infliximabu. Klinickými zkouškami prochází také biosimilární rituximab, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, adalimumab a etanercept.“ Hlavní výhodou biosimilárních látek je samozřejmě cenová úspora, stojí o 20 až 30 % méně. Hovoří se také o zlepšení výrobního procesu a tvorbě tzv. „biobetters“, tedy monoklonárních protilátek, které mají stejnou strukturu, ale modifikované glykosylační vlastnosti, což jim propůjčí vyšší účinnost.

Co přinesly studie

Doc. Hlavatý zmínil tři studie – PLANETAS 2013 (RCT I. fáze u pacientů s ankylozující spondylitidou; bioekvivalence: AUC, Cmax, klinická odpověď, imunogenicita, bezpečnostní profil), PLANETRA 2013 (velká RCT III. fáze, 606 pacientů s RA bez odpovědi na MTX, CT‑P13 vs. IFX 3 mg/kg; biosimilární lék měl stejnou klinickou účinnost i farmakokinetický profil jako originál, byl dobře tolerován, frekvence vedlejších účinků včetně infuzních reakcí a imunogenicity byla též srovnatelná), EMEA 07/2013 (extrapolace údajů z prokázaných studií na všechny indikace, nutné farmakovigilanční postmarketingové sledování).

Úspory v milionech eur

Doc. Hlavatý doporučil pozornosti posluchačů článek v časopise European Journal of Health Economics z letošního roku. Autoři v něm analyzují dopad zavedení biosimilars na ekonomiku zdravotnictví. V průběhu tří let vyčíslili úsporu jen v revmatologii v šesti zemích střední Evropy, včetně Česka a Slovenska, ve výši 15 až 20 milionů eur. Připočítáme‑li oblast dermatologie a gastroenterologie, představují úspory desítky milionů eur.

„S kolegou Jurajem Letkovským jsme letos v European Journal of Gastroenterology and Hepatology publikovali přehledový článek s názvem Biosimilars in the Therapy of Inflammatory Bowel Disease. Analyzovali jsme v něm kontroverzi, která se s biosimilars pojí. Asi nejzajímavější otevřené téma je otázka imunogenicity. Zatím totiž nemáme dostatek dat a nevíme, jestli originální a biosimilární forma infliximabu imugenizuje organismus obdobně,“ zmiňuje doc. Hlavatý a dodává: „Naopak nově máme k dispozici pozitivní data o účinnosti v gastroenterologii. První z nich pocházejí z Jižní Koreje, kde jsou biosimilars infliximabu registrovány už dva roky.“

Slovenské výsledky

„V IBD centru naší univerzitní nemocnice v Bratislavě‑Ružinově používáme biosimilární infliximab od jeho schválení pro slovenský trh v únoru tohoto roku. Retrospektivně jsme zhodnotili k 31. říjnu 2014 zatím asi sedmiměsíční zkušenosti. Prospektivně sledujeme klinické a biochemické parametry. Náš soubor tvoří 15 pacientů, kteří byli léčeni alespoň jednou dávkou CT‑P13, z toho šest indukovaných a devět převedených z originálního infliximabu,“ vypočítává doc. Hlavatý. Celkem 13 nemocných už dostalo aspoň tři dávky biosimilárního infliximabu. Jednalo se o osm případů Crohnovy choroby a pět případů ulcerózní kolitidy. Průměrný věk nemocných byl 36,9 roku, bylo deset mužů a tři ženy (3–5 podání, medián 4). „Co se týče indukovaných nemocných, dosáhli remise po osmi týdnech léčby všichni pacienti. Tři z nich užívali kortikoidy, z čehož u dvou jsme tyto kortikoidy mohli taperovat a vysadit po deseti týdnech, u jednoho pacienta po osmnácti týdnech. U devíti pacientů (1 UC, 8 CD), které jsme na začátku v únoru a březnu převedli z originálního infliximabu, zatím všichni pokračují v léčbě bez ztráty odpovědi, u jednoho jsme terapii intenzifikovali na podávání každé čtyři týdny. Zatím jsme nepozorovali žádné vedlejší účinky ani žádnou infuzní reakci (56 podání).“

Shrnuto a podtrženo

Biosimilární léky představují důležitou inovaci biologické léčby. Snížené náklady na ni pak umožňují větší dostupnost a za stejné peníze zvýšení kvality. Dosavadní zkušenosti s biosimilars jsou dobré, mají porovnatelné výsledky z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby. „Biosimilární infliximab se ukázal jako bioekvivalentní v rozsáhlých preklinických i klinických studiích s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou včetně stejných výsledků imunogenicity (ATI, infuzní reakce, hladiny IFX). Také v indikaci IBD se objevují první klinické zkušenosti se srovnatelnými výsledky, jako má lék originální,“ uzavírá doc. Hlavatý.

Zdroj: Medical Tribune