Biosimilars – není důvod k obavám

Generické léčivé přípravky mají pro zdravotní systémy zásadní význam: zvyšují dostupnost léčby pro více pacientů za nižší (jednotkovou) cenu, než nabízejí originální léčiva. S příchodem generik pak zpravidla klesá i cena originálních inovativních léčiv. Biosimilars jsou však „generika“ zcela jiné generace, jejich vstup na trh je velmi pečlivě sledován z mnoha stran a do jisté míry provázen obavami.

O generických verzích biologických léků se začalo více hovořit až v souvislosti s „kopiemi“ monoklonálních protilátek. Avšak biotechnologickými postupy se vyrábí daleko více skupin léčivých přípravků. Jmenujme ty nejpoužívanější, které jsme vlastně za biosimilars nepovažovali: inzuliny, filgrastim, erytropoetin a další. Již pro tyto léky vypracovala EMA a FDA regulatorní a vědecké principy na posouzení similarity. Tyto principy jsou nyní uplatňovány i pro schvalování biosimilarit monoklonálních protilátek, z nichž první, infliximab (Remsima a Inflectra, referenční Remicade), byl již pro evropský trh schválen. Obavy u lékařů, zda mají tyto biosimilární monoklonální protilátky stejnou úroveň důkazů účinnosti a bezpečnosti, se pokusil vyvrátit seminář, který se konal uprostřed února v pražském IKEM.

Aktivními účastníky byli přední čeští odborníci: doc. Petra Tesařová, prof. Karel Pavelka, prof. Milan Lukáš, doc. Karel Urbánek a dr. Jana Skoupá. Za hlavního řečníka, který dopodrobna vysvětlil, jakým procesem procházejí biosimilars před schválením, lze považovat velmi vzácného hosta, dr. Martinu Weise, členku Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury (CHMP EMA). Po ukončení semináře poskytla dr. Weise MT exkluzivní rozhovor, v němž shrnula všechny zásadní informace o schvalování biosimilars. Dalším prezentacím z tohoto semináře se budeme věnovat v dalších číslech MT.

Jaký je hlavní rozdíl mezi schvalováním generik originálních „malých molekul“ a biosimilars?

Pro schválení inovativních originálních léčivých přípravků požadujeme hodnocení celého procesu, což zahrnuje preklinický výzkum a tři fáze klinických studií. Generické přípravky jsou považovány za identickou kopii referenční molekuly, a tak obvykle považujeme za dostačující dvě komparativní farmakokinetické studie. Věříme průkazu účinnosti a bezpečnosti příslušného originálního přípravku. Pro biosimilars však máme odlišné požadavky, protože jde o složité molekuly. Malé jednoduché molekuly lze jednoduše chemicky identifikovat, monoklonální protilátky a další biologické léky jsou v důsledku své složitosti podrobeny hodnocení farmaceutické kvality. Pro ně požadujeme in vitro studie, průkaz ve zvířecím experimentu (in vivo preklinické studie), aby se minimalizovalo riziko v klinických studiích u lidí. Teprve pak lze přistoupit k provedení komparativních a farmakokinetických klinických studií u lidí.

Schvalování biosimilars je docela podobné schvalování originálních léků.

Ano, ale u biosimilars odpadá část preklinického výzkumu. Největší výhodou biosimilars vidím v tom, že u nich lze extrapolovat indikace: po schválení léku v první indikaci můžeme schválení rozšířit i na další indikace po vzoru referenčního léku. Zpravidla nám stačí klinická studie u hlavní indikace a podle výsledků pak můžeme provést extrapolaci na další indikace, jak už to bylo provedeno a schváleno v mnoha případech. Jen existují‑li pochybnosti, pak požadujeme klinické studie pro další indikace.

V současné době potřebujeme pro schvalování biosimilars klinické studie, ale jsem přesvědčena, že u některých typů biosimilars nebudou v budoucnosti klinické studie zapotřebí, a to zejména u jednodušších molekul, u monoklonálních protilátek se však pravděpodobně bez klinického ověřování ani v budoucnosti neobejdeme.

Můžete vysvětlit princip extrapolace indikací pro biosimilars a proč se lékaři nemusejí extrapolace indikací obávat?

Extrapolace indikací pro biosimilars je založena na údajích, které jsou stanoveny podle vědeckých a regulatorních principů a jsou ověřovány po mnoho let. Účelem je identifikovat všechny změny produktu a ověřit, že nevedou ke změně účinnosti a bezpečnostního profilu. Biosimilární produkt obsahuje odlišnou verzi aktivní látky než originální přípravek a vědecké principy stanovení komparability biosimilárního přípravku s originálem a extrapolace jeho indikací jsou tytéž jako při hodnocení změn ve výrobním procesu konkrétních biologických přípravků. V případě biosimilárních přípravků jsou pro posouzení požadovány klinické studie pro ověření účinnosti a bezpečnosti u nejdůležitější indikace a potvrzení podobnosti/shody v mechanismu účinků, a to na analytické úrovni. Prokáže‑li se shoda ve všech požadovaných kritériích, pak může EMA (a FDA) vydat pozitivní posudek pro vstup další indikace biosimilárního přípravku na trh. Objeví‑li se jakákoli nesrovnalost nebo pochybnost, je nutné provést další klinické studie pro další indikace. Extrapolace indikací byla schválena u většiny biosimilars, která jsou v současnosti dostupná v EU, aniž by bylo následně hlášeno selhání jejich účinnosti a bezpečnosti.

Jaké základní požadavky má EMA na průkaz účinnosti a bezpečnosti biosimilars?

To záleží na složitosti molekuly, mechanismu účinku, indikacích. Jiné důkazy vyžadujeme, jsou‑li cílové receptory stejné, než když jsou odlišné. Například biosimilar infliximabu vykazuje iniciální vazbu na C1q v CDC testu nebo vazbu na Fc‑gama receptor IIIa v ADCC stejně jako referenční infliximab. Protože jde o stejný mechanismus, mohli jsme extrapolovat indikace.

Provádí EMA farmakovigilanci účinnosti a bezpečnosti biosimilars po registraci, jak je obvyklé u jiných léčivých přípravků?

Ano, biosimilars dále sledujeme v souladu s naším plánem managementu rizik, který zahrnuje všechna potenciální rizika, která se objevila u originálního léku, a všechna další rizika, která vyplývají z podstaty biosimilarity. Jakákoli pochybnost může vést k pozastavení registrace a k požadavku dalších důkazů.

Jak pohlížíte na substituci přípravků v lékárně?

Rozhodnutí o možnosti substituce přípravků za genericky identické je politické rozhodnutí a náleží místním správním orgánům. Je však nutné zajistit, aby nedošlo k porušení sledovatelnosti konkrétního, tedy vydaného přípravku. Změna musí být zaznamenána, aby bylo možné provádět důslednou famakovigilanci, a to zejména u přípravků biologické léčby a u biosimilars.

Co byste ze své pozice ráda vzkázala českým lékařům?

Není nutné se biosimilars obávat, protože procházejí velmi přísnou kontrolou a schvalovacím procesem Evropské komise. Dosavadní výsledky, které již byly publikovány, svědčí o vynikající účinnosti a bezpečnosti biosimilars. To je velmi dobrá zpráva.

Zdroj: Medical Tribune