Biosimilární adalimumab. První zkušenosti v klinické praxi v ČR

O vůbec první zkušenosti z klinické praxe při léčbě pacientů s IBD novým biosimilárním adalimumabem, konkrétně FKB 327, se v rámci odborného sympozia podpořeného společností Mylan podělili lékaři z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE v Praze. Toto sympozium se uskutečnilo 27. listopadu, první den 36. kongresu České gastroenterologické společnosti ČLS JEP a Slovenské gastroenterologické společnosti SLS, který se konal od 27. do 29. listopadu v Praze.

Když EMA v roce 2013 schválila první biosimilární lék, tehdy k originálnímu infliximabu, nejen gastroenterologové si nedovedli vysvětlit, proč byl tento biosimilární lék uvolněn bez dalších klinických studií pro všechny indikace, jako má originální léčivo, včetně dětských pacientů. Počáteční skepse, nedůvěra a pochybnosti postupně nejen díky pochopení problematiky, dalším informacím, ale zejména prvním zkušenostem z reálné praxe ustupují a biosimilární léky naopak v některých zemích (Skandinávie, Velká Británie) mají nejvýznamnější pozici na poli biologické léčby. Nejnovější data naznačují, že obdobným směrem by se mohlo ubírat i Česko.

Jak ve své úvodní přednášce přiblížil současnou situaci prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK, Praha, jednalo se již o druhou generaci biosimilárních léků, kterou představují zejména monoklonální protilátky. První generace, která je na trhu od začátku milénia, zahrnuje především růstové faktory.

„Biosimilars jsou vysoce podobné originálním molekulám, ale nejsou totožné, nejde tedy o generika. Stejně jako mateřské molekuly jsou produkovány živou hmotou, nejčastěji ovariálními buňkami čínských křečků. Základní strukturální totožnost spočívá ve stejné aminokyselinové sekvenci primární struktury, vyšší struktury se pak odlišují. A to byl hlavní důvod, proč jsme jako lékaři měli zpočátku k těmto lékům nedůvěru. Obávali jsme se odlišné efektivity, vyšší imunogenity a častějších nežádoucích účinků,“ uvedl prof. Lukáš.

Vedle strukturálních parametrů jsou u biosimilars velmi precizované funkční charakteristiky, které jsou velmi srovnatelné s originální látkou. Srovnatelnost je přesně definována. Dalším kritériem pro posouzení biosimilarity s originální molekulou jsou klinické studie. Ty se, jak prof. Lukáš vysvětluje, obvykle provádějí u pacientů s revmatoidní artritidou (RA). Důvodem je, že naivní pacienti s RA představují velmi senzitivní populaci a všechna biologika u nich velmi dobře působí. Není‑li tedy u těchto pacientů efekt, je zřejmé, že ani u ostatních indikací nebude nová molekula efektivní. Dalším důvodem k posuzování efektivity léku právě u pacientů s RA je snadné vyšetření, kdy lze účinnost zjistit jednak podle kloubních obtíží, jednak podle nálezu na kloubu, aniž by byla zapotřebí endoskopie a podobná vyšetření.

Jak prof. Lukáš vysvětlil, při průkazu biosimilarity je hlavní pozornost věnována analytickým studiím, které jsou přesné a rychlé. Obvykle se provádí 200 testů v různých parametrech, z nichž EMA vybrala 30 jako klíčové, které musejí splňovat všechny parametry biosimilarity. Dále se provádějí zkoušky preklinické, kde je posuzována farmakokinetika a farmakodynamika. Tuto pyramidu završuje klinická studie u RA.

„Tomu všemu jsme zpočátku nerozuměli, a proto jsme v ČR, a myslím, že to bylo obdobné i jinde ve střední a východní Evropě, do roku 2015 biosimilární léčiva vůbec nepoužívali. Důvodem bylo i to, že pro velké trhy západní Evropy si firmy vlastnící originální molekuly prodloužily patent. Od roku 2015 se u nás začal využívat biosimilární infliximab a dnes můžeme zcela jistě říci, že není rozdíl v účinnosti, nežádoucích účincích a imunogenitě mezi originálním a biosimilárním lékem,“ uvedl prof. Lukáš. Jak připomíná, jen u samotného originálního infliximabu došlo od doby jeho registrace k padesáti výrobním změnám, přičemž tři byly zásadního charakteru. „Lze tedy říci, že originální infliximab produkovaný buněčnými liniemi v Evropě v roce 2018 je vlastně biosimilární k infliximabu, kterému byl udělen patent v roce 1999,“ dodává s tím, že biosimilární léčiva obecně jsou aktivní substancí s jinou verzí aktivní originální molekuly.

S používáním biosimilárních léků přicházejí do praxe i nové pojmy:

\ Switch – změna z originálního na biosimilární lék.

\ Interchange – záměna používání z originálního na biosimilární a třeba zpět na originální lék, k čemuž dnes dochází běžně.

\ Substitution – záměna léku v lékárně bez konzultace s předepisujícím lékařem.

Biosimilární adalimumab

V srpnu 2017 EMA povolila první biosimilární adalimumab SB5 do klinické praxe ve všech indikacích originálního přípravku, kterému 10. října 2018 vypršel ochranný patent, čímž došlo k uvolnění trhu. Dnes je jen na českém trhu minimálně sedm biosimilárních adalimumabů, z nichž jedním z prvních byl adalimumab FKB 327 (Hulio).

Indikace biosimilárního adalimumabu:

• revmatoidní artritida,
• juvenilní idiopatická artritida,
• ankylozující spondylitida,
• psoriáza,
• dětská plaková psoriáza,
• hydrosadenitida,
• Crohnova nemoc u dospělých i dětských pacientů,
• ulcerózní kolitida,
• neinfekční uveitida.

Situace s užíváním biosimilárních léků se v jednotlivých zemích liší. Zásadně odlišná je např. v USA, kde je penetrace biosimilárních léků na trh naprosto marginální (1–3 %). Důvod zřejmě spočívá v tom, že historicky spíše na byznysu založená medicína nemá zájem, aby nákladná biologická terapie, která je nyní šestkrát až sedmkrát dražší než léčba biosimilárními látkami, byla zlevněna. Oproti tomu je evropský přístup mnohem humánnější a empatičtější ve vztahu k pacientům a zdejší systémy naopak využívají levnější léčby, což přináší další výhody. Signifikantním přínosem biosimilárních léčiv bylo snížení ceny, což se promítlo do zvýšení dostupnosti této efektivní terapie. Jestliže v roce 2015 bylo v ČR na biologické léčbě 1 700 pacientů s IBD, v roce 2019 je díky zavedení biosimilars počet odhadován minimálně na 7 000 léčených.

K dalším přínosům podle prof. Lukáše patří, že používání biosimilars má i dopad na zavedení nových terapeutických režimů a zvýšení efektivity léčby:

• časnější zahájení léčby,
• možnost optimalizace léčby cestou navyšování dávek,
• usnadnění výběru optimální terapie,
• časné zahájení terapie po stanovení diagnózy u nemocných s vysokým rizikem nepříznivého průběhu.

„Víme, že časné nasazení biologické terapie u pacientů, kteří mají negativní prognostické faktory, má pozitivní dopad, zlepšuje jejich vyhlídky a může zásadně změnit průběh onemocnění. Také jsme zjistili, že biologická anti‑TNFα terapie ztrácí v průběhu léčby efekt a nejméně u 35 procent pacientů je potřeba, jak vyplývá i z dat registru CREDiT, k dosažení maximálního efektu léčby v průběhu podávání dávku optimalizovat. Nejen tedy za nižší cenu, vyšší dostupnost, ale i za implikace do moderních terapeutických postupů dnes vděčíme právě biosimilárním lékům,“ shrnul prof. Lukáš. V této souvislosti prezentoval data klinické studie srovnávající originální adalimumab s biosimilárním FKB 327 u pacientů s RA a potvrzující shodnou efektivitu léčby. Dnes se tento biosimilární lék používá i u pacientů se střevními záněty. I když jeho penetrace na trhu je stále ještě nízká, a to zejména kvůli krátké době od jejich schválení, lze očekávat, že se jejich využití bude zvyšovat.

První klinické zkušenosti z praxe

S prvními zkušenostmi s biosimilárním adalimumabem FKB 327 v klinické praxi u nemocných s IBD seznámila přítomné MUDr. Veronika Hrubá z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE v Praze. „Adalimumab má díky své účinnosti a bezpečnosti pevné místo mezi biologickými léky u pacientů s IBD a od října 2018, kdy bylo schváleno používání biosimilárního adalimumabu, jej můžeme u našich pacientů používat. Preregistrační studie byly prováděny na pacientech s revmatologickým onemocněním, a proto jsou zatím údaje o účinnosti a bezpečnosti biosimilárního adalimumabu v terapii IBD velmi limitované,“ uvedla MUDr. Hrubá s tím, že cílem studie provedené na jejím pracovišti bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost biosimilárního adalimumabu FKB 327 u pacientů s IBD v klinické praxi a zároveň tyto dva parametry porovnat s originálním adalimumabem.

Jde o retrospektivní studii, pro níž byla data získána z registru CREDiT. Sběr dat byl zaměřen na klinickou aktivitu, biologickou aktivitu a sledování, zda pacienti dokončili léčbu ve sledovaném období, nebo zda došlo k předčasnému ukončení terapie. V rámci studie pacienti docházeli v týdnu 0, 2, 4, 10 a 14 na klinické návštěvy. Rozděleni byli na dvě kohorty –studijní kohorta s biosimilárním adalimumabem FKB 327 a kontrolní kohorta s originálním adalimumabem (1 : 1 ve všech kritériích věk, pohlaví, délka zánětu atd). Pacienti ve studijní kohortě (n = 35) užívali FKB 327 od května 2018 do listopadu 2019 (dávkovací režim 160/80/40 mg s.c. každé dva týdny a následně 40 mg ve dvoutýdenních intervalech). Shodný režim užívání byl i v kontrolní skupině (n = 27) s originálním adalimumabem. Všichni pacienti byli biologicky naivní.

S ohledem na charakter a rozsah souboru byly k analýzám použity neparametrické testy. Ke zhodnocení rozdílů hodnot byl použit Kruskalův‑wallisův test a hladina významnosti p < 0,05. K porovnání rozdílů diskrétních proměnných (pohlaví, diagnóza) byl použit test χ² a hladina významnosti p < 0,05.

Co se týče demografických a klinických údajů, nebyl statisticky významný rozdíl v pohlaví, věku, délce trvání střevního zánětu. Převažovali pacienti s diagnózou Crohnovy nemoci (CN), všichni pacienti s ulcerózní kolitidou (UC) patřili do kohorty s biosimilárním adalimumabem. To, jak MUDr. Hrubá vysvětlila, odpovídá i realitě, kdy pacienti léčení biologickou léčbou jsou až ze tří čtvrtin pacienti s Crohnovou chorobou. U pacientů s CN většina měla nekomplikovanou chorobu (bez striktur, nepenetrující), všichni pacienti s UC měli levostranný typ kolitidy.

Sledována byla i současná medikace kortikosteroidy, kde byl patrný rozdíl mezi skupinami – více pacientů léčených biosimilárním adalimumabem užívalo kortikosteroidy při zahájení biologické terapie, což bylo pravděpodobně způsobeno tím, že měli větší aktivitu nemoci. Všechny ostatní konkomitantní léky byly bez signifikantního rozdílu. Totéž platilo pro laboratorní hodnoty CRP a FC (fekální kalprotektin).

Celkem pět pacientů ukončilo léčbu předčasně – tři z kohorty biosimilárního (jeden v 10. týdnu pro primární neodpovídavost, dva pro klinicky významné infekce) a dva ze skupiny na originálním adalimumabu (jeden ve 12. týdnu pro primární neodpovídavost, jeden pro klinicky významné infekce). Žádná z infekcí nevyžadovala hospitalizaci, jednalo se o ambulantní léčbu antibiotiky.

Jak MUDr. Hrubá popsala, výsledky studie ukazují, že již ve druhém týdnu byl zřetelný pokles klinické aktivity onemocnění, který setrvával až do 14. týdne. Porovnání obou kohort ukazuje, že v žádném ze sledovaných týdnů nebyl mezi kohortami statistický rozdíl. V případě laboratorních hodnot CRT došlo k rychlému a výraznému poklesu již ve 2. týdnu od zahájení indukční léčby, pokles byl statisticky významný ve 2. i 14. týdnu sledování. K poklesu došlo paralelně v obou sledovaných kohortách, rozdíly v jednotlivých týdnech nebyly statisticky významné. Hodnoty FC poklesly stejně jako ostatní sledované parametry již v prvních dvou týdnech a zůstaly setrvale nízké do týdne 14, opět bez rozdílu mezi oběma kohortami. Pokud jde o léčbu kortikosteroidy, během 14 týdnů léčby se podařilo u naprosté většiny pacientů kortikosteroidy vysadit. Pouze pět pacientů ve 14. týdnu mělo konkomitantní léčbu kortikosteroidy, avšak ve výrazně snížené dávce.

„Můžeme říci, že léčba biosimilárním adalimumabem FKB 327 byla účinná a pacienty dobře tolerována. Během léčby došlo ke statisticky významnému poklesu aktivity nemoci, a to jak klinické, tak laboratorní, který je srovnatelný v obou kohortách. Počet pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro neúčinnost či klinicky významné infekce, byl malý a srovnatelný s originálním adalimumabem. Při léčbě FKB 327 bylo možné u většiny nemocných vysadit kortikosteroidy a u ostatních došlo k podstatnému snížení jejich dávky,“ shrnula výsledky studie MUDr. Hrubá.

Laboratorní detekce u biosimilárního adalimumabu

Do světa laboratoří a testů sérových koncentrací adalimumabu situovala svoji přednášku MUDr. Karin Malíčková, Klinické centrum ISCARE a 1. LF UK Praha. Jak potvrdila, biosimilární lék je biologický léčivý přípravek, který je vysoce podobný již existujícímu biologickému – referenčnímu léku. U glykoproteinů typu imunoglobulinu není možné, aby se léčiva shodovala jako běžná generika, která mají jednodušší chemickou strukturu a považují se za totožná se svými referenčními léčivými přípravky.

„V molekule adalimumabu je přes 6 000 atomů uhlíku, téměř 10 000 atomů vodíku, při srovnání velikosti molekul, kdy lze velikost mesalazinu přirovnat k velikosti krabičky od zápalek, by měl adalimumab velikost patnáctipatrové budovy. To znamená, že vyrobit úplně stejnou takto velikou molekulu vzhledem k její složité struktuře není možné,“ přiblížila s tím, že zatímco primární struktura proteinové molekuly léku je dána sekvencí bází, a tu je relativně snadné vyprodukovat, sekundární, terciární a posttranslační modifikace jsou závislé na produkující buněčné linii a na podmínkách, ve kterých je udržována. Tím pak vzniká riziko nových, zejména imunologicky zprostředkovatelných nežádoucích účinků.

Jak MUDr. Malíčková vysvětlila, podobně jako referenční biologické léky má biosimilární lék určitý stupeň přirozené variability. V případě registrace biosimilárního přípravku musí být prokázáno, že jeho variabilita a jakékoli rozdíly při porovnání s jeho referenčním léčivým přípravkem nemají vliv na jeho bezpečnost a účinnost.

Z biochemického hlediska je adalimumab rekombinantní, zcela humánní monoklonální protilátka, imunoglobulin izotypu IgG1 se dvěma lehkými kappa řetězci, dvěma těžkými IgG1 řetězci a molekulovou hmotností asi 148 kDa. Cílovým antigenem adalimumabu je TNFα – jak solubilní, tak transmembránový. Tato molekula blokuje vazby TNFα na receptory p55 (TNFRI) a p75 (TNFTII).

„Bylo dokázáno, že primární struktura biosimilárního adalimumabu FKB 327 je naprosto konzistentní s originálním lékem, všechny sekvence aminokyselin, disulfidové můstky, molekulární hmotnost atd., to vše je identické. To, co identické není, ale je vizuálně podobné, je sekundární a terciární struktura; to, kde se tyto dvě molekuly liší, jsou především drobné změny např. v glykosylaci. Klinický význam to nemá žádný, nicméně položili jsme si otázku, zda tyto nepatrné odchylky nemohou vést k tomu, že by se molekula začala jinak chovat v našich imunoanalytických systémech, které používáme k detekci sérových koncentrací léčiva při terapeutickém monitorování léčiv (trough levels – TL),“ popsala důvody vzniku studie MUDr. Malíčková, podle níž bylo hlavním cílem zjistit:

• Liší se TL adalimumabu v průběhu prvních 14 týdnů léčby originálním adalimumabem a FKB 327?
• Lze k detekci TL biosimilárního FKB 327 použít detekční soupravy založené na monoklonální protilátce proti originálnímu adalimumabu?
• Potřebujeme k detekci TL biosimilárního adalimumabu speciální detekční systémy, nebo si vystačíme se stávajícími imunoanalytickými kity?

K výzkumu byla použita séra ze stejných kohort jako ve výše uvedené studii, tedy noví pacienti bez zkušenosti s biologickou terapií léčení FKB 327 (květen 2018–listopad 2019) vs. kontrolní skupina s originálním adalimumabem. Detekce TL probíhala pomocí v běžné praxi používaných diagnostických souprav založených na TNFα jako antigenu. Výsledky testování sérových koncentrací ukázaly, že hned ve 2. týdnu byly naměřeny u většiny pacientů dostatečné koncentrace adalimumabu – cut off hodnota 4,9 μg/ml, přičemž medián hodnot již ve 2. týdnu tuto hodnotu významně převyšoval. Naprosto stejných hodnot bylo dosaženo i u originálního adalimumabu, kde byly také od 2. týdne detekovány dostatečné sérové hodnoty léčiva. Porovnání dvou testovaných kohort ukázalo, že se nelišily v ani jednom ze zkoumaných parametrů. Měření byla provedena i za použití jiné diagnostické soupravy založené na monoklonální protilátce proti originálnímu adalimumabu. Podle MUDr. Malíčkové byla korelace vzhledem k tomu, že se jednalo o dvě různá měření, velmi dobrá, korelační koeficient 97 je pro klinické potřeby naprosto vyhovující.

„Ze zjištěných dat vyvozujeme, že FKB 327 se v imunoanalytických systémech k detekci TL chová stejně jako originální adalimumab. K detekci sérových koncentrací u FKB 327 lze použít jak systémy založené na TNFα, tak i systémy využívající monoklonálních protilátek proti originálnímu adalimumabu. Na základě prvních zkušeností s FKB 327 tedy můžeme říci, že není třeba vyvíjet nové speciální detekční systémy ke sledování TL biosimilárních adalimumabů,“ shrnula výsledky výzkumu MUDr. Malíčková.

Zdroj: MT