BIOLOGIE KARCINOMŮ

Imunobiologie

Účinek obinutuzumabu (GA101), monoklonální protilátky typu II získané inženýrstvím glykoproteinů (IGP) cílené proti CD20 na vnímavé buněčné linie nehodgkinského lymfomu z B-buněk rezistentní na rituximab

Aradhana Tiwari, Janet Ayello, Carmella Van de ven, Mitchell S. Cairo

New York Medical College, Valhalla, NY

Východiska: V terapii NHL z B-buněk je novým problémem relaps nebo nedostatečná odpověď či rezistence na rituximab (RTX). Kombinace RTX s FAB chemoterapií je bezpečná, je dobře snášena a je spojena s > 90% EFS u dětí s pokročilým NHL ze zralých B-buněk (Cairo MS et al. ASCO 2010). Obinutuzumab (GA101), nová protilátka izotypu IgG1 proti CD20 typu II získaná pomocí IGP, se vyznačuje velmi dobrou indukcí buněčné smrti a její Fc fragment syntetizovaný IGP způsobuje významně zvýšenou ADCC (Mössner et al. Bld 2010; Niederfellner G et al. Bld 2011). Hodnotili jsme účinnost GA101 na buněčnou linii buněk Raji (Burkittův lymfom) senzitivní na RTX (RTX sensitive cell line, RSCL) a buněčné linie rezistentní na RTX (RTX resistant cell line, RRCL), Raji-2R, resp. Raji-4RH (které laskavě poskytl M. Barth, MD, Roswell Park Cancer Center, Buffalo, NY. Barth M et al. ASH 2010).

Metody: Všechny buněčné linie byly kultivovány v médiu RPMI s 10% FBS a inkubovány s eskalovanými dávkami GA101 (1–1 000 μg/ml) po dobu 24 h (n = 10), 48 h a 72 h (n = 6). Buněčná smrt byla hodnocena barvivem AnnexinV/7AAD a průtokovou cytometrií. Jako pozitivní kontrola byly použity buňky lymfoblastického lymfomu z B-buněk (BLL) U-698-M (CD20+) a jako negativní kontrola Loucy buňky (CD20−) (T-ALL).

Výsledky: Za 48 h bylo největší usmrcení buněk pozorováno při 100 μg/ml GA101 v Raji a U-698-M buňkách: 33,62 ± 5,7 %, resp. 37,8 ± 3,9 %; usmrcení buněk Raji-2R a Raji-4RH bylo 22,8 ± 1,8 %, resp. 10,31 ± 0,81 % (p < 0,02), resp. (p < 0,001). Při použití 1 000 μg/ml GA101 bylo za 24 h pozorováno vyšší usmrcení Raji buněk: 40,27 ± 9,1 % proti Raji2R: 14,1 ± 0,07 a Raji4RH: 20,3 ± 3,2 (p < 0,001), resp. (p < 0,001).

Závěry: GA101 je slibným kandidátem pro léčbu lymfomů z B-buněk a příbuzných malignit z CD20+ B-buněk rezistentních na RTX. Další studie by se měly zaměřit na nalezení nových postupů, např. kombinace s aktivovanými NK buňkami nebo protinádorovými chemoterapeutiky, které mohou zvýšit účinnost GA101 nebo s ním působit synergicky. Další výzkum sleduje cíl objasnit mechanismy odpovědí za minimální indukci buněčné smrti v buněčných liniích U698M a Raji.

Molekulární diagnostika a zobrazovací metody

Dynamická postkontrastní MR versus PET/CT s 18F-misonidazolem k predikci patologické odpovědi při neoadjuvantní terapii karcinomu prsu založené na bevacizumabu

Jesus Garcia-Foncillas, Purificación Martinez, Ainhara Lahuerta, Antonio Llombart Cussac, Maria Garcia Gonzalez, Rosa Maria Sanchez Gomez, Isabel Alvarez, Antonio Anton, Jose J. Illarramendi, Ana De Juan, Elena Galve Calvo, Arrate Plazaola, Serafin Morales, Blanca Hernando, Juan Lao, Valentina Boni, Teresa Puertolas, Stefan Sherer, Gemma Palacios, Jose Manuel Lopez-Vega Oncology Department, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain; H. de Basurto, Bilbao, Spain; Instituto Oncológico de Kutxa, Donostia, Spain; Medical Oncology Department H. Arnau de Vilanova, Lleida, Spain; Hospital General de Burgos, Burgos, Spain; H. de San Millan, Logrońo, Spain; Hospital Donostia, Donostia, Spain; Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Spain; Service of Medical Oncology, Hospital de Navarra, Pamplona, Spain; Hospital Marques de Valdecilla, Santander, Spain; Hospital Civil de Basurto, Bilbao, Spain; Onkologikoa, San Sebastián, Spain; Medical Oncology Department, Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida, Lleida, Spain; Hospital General Yagüe, Burgos, Spain; Medical Oncology, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Spain; Clinic University of Navarra, Pamplona, Spain; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland; Roche Farma, S.A., Madrid, Spain; Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Cantabria, Spain

Východiska: Cílem studie bylo zhodnotit význam dynamické postkontrastní magnetické rezonance (dynamic contrast-enhanced MR, DCE-MR) vs. pozitronová emisní tomografie (PET/CT) s 18F-misonidazolem (FMISO) v predikci patologické odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii založenou na bevacizumabu.

Metody: Celkem 73 pacientek dosud neléčených chemoterapií s karcinomem prsu (breast cancer, BC) stadií II a III bylo zařazeno do multicentrické, otevřené a prospektivní klinické studie fáze II s jedním ramenem. Pacientky dostaly jedinou infuzi bevacizumabu (15 mg/kg) (C1) 3 týdny před začátkem neoadjuvantní chemoterapie (neoadjuvant chemotherapy, NAC), kterou tvořily 4 cykly docetaxelu (60 mg/m2), doxorubicinu (50 mg/m2) a bevacizumabu (15 mg/ kg) jednou za 21 dnů (C2–C5), a poté byly operovány. Proliferace nádoru, hypoxie a perfuze byly vyšetřeny 18F-fl uorothymidin (FLT) a 18F-misonidazol (FMISO) pozitronovou emisní tomografií (PET/CT), resp. DCE-MR. Souběžně bylo v několika časových bodech provedeno sériové zobrazovací vyšetření: při vstupu (baseline, BL) a 14–21 dnů po samotném bevacizumabu (C1).

Výsledky: Po pouze jediném podání bevacizumabu došlo k významnému poklesu proliferace a perfuze nádoru podle vyšetření FLT-PET a DCE-MR (−26 % a −46 %; p < 0,001), ale nebylo zjištěno spojení těchto změn s konečnou odpovědí. Nejvýznamnějším zjištěním bylo, že změny v hypoxii nádoru po bevacizumabu byly významně spojeny s patologickou odpovědí (p = 0,004) a byly nezávislým předpovědním faktorem odpovědi v mnohorozměrné analýze (RR 0,95; 95% CI 0,92−0,99; p = 0,02). Snížení vychytávání FMISO > 10 % vedlo k ploše ROC křivky 0,7 (95% CI 0,56−0,85) s vysokou specificitou (94 %).

Závěry: Naše výsledky naznačují významný přínos časných změn v hypoxii nádoru vyšetřených FMISO-PET jako biologického markeru patologické odpovědi u karcinomu prsu léčeného neoadjuvantní terapií založené na bevacizumabu.

Zdroj: