Biologická léčba - Význam B lymfocytů se zaměřením na léčbu ocrelizumabem

SOUHRN

Roztroušená skleróza (RS) je onemocnění, na jehož vzniku a rozvoji se podílí zatím nezjištěné množství rozdílných patoimunitních mechanismů. Dříve byla přičítána hlavní role T lymfocytům, ale v posledních 10 letech došlo k průlomovým objevům o významu B lymfocytů a interakce dalších složek imunitního systému. Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, jejímž cílem je povrchový antigen CD20 na povrchu B lymfocytů a která cílenou deplecí jejich určitých vývojových stadií ovlivňuje děje u RS. Ocrelizumab (Ocrevus) byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) 28. března 2017 k léčbě relabující‑remitující formy roztroušené sklerózy (RR‑RS) a také primárně progresivní formy roztroušené sklerózy (PP‑RS). Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) doporučila 10. listopadu 2017 ocrelizumab k léčbě dospělých pacientů s relabující‑remitující formou RS a časnou PP‑RS v zemích Evropské unie (EU). V České republice byl ocrelizumab registrován 8. listopadu 2018.¹ Účinnost a bezpečnost ocrelizumabu byla ověřena klinickými studiemi fáze III OPERA I a OPERA II u pacientů s RR‑RS a ORATORIO u nemocných s PP‑RS. V současné době jsou dostupná data i z otevřených fází (open‑label evaluation, OLE). Post‑hoc analýza šestiletých dat z otevřených prodloužených studií fáze III (OLE) ukázala, že léčba ocrelizumabem snížila riziko potřeby opory při chůzi (EDSS ≥ 6) o 49 % u pacientů s relaps‑remitentní roztroušenou sklerózou (RR‑RS) ve srovnání s pacienty, kteří přešli z interferonu beta‑1a (IFNβ‑1a) na ocrelizumab o dva roky později v rámci otevřené fáze studií (OLE). Samostatná analýza ukázala, že ocrelizumab zpomalil ztrátu objemu thalamu u pacientů s RR‑RS a primárně progresivní RS (PP‑RS) v porovnání s interferonem beta‑1a a placebem. Na celém světě již bylo léčeno více než 150 000 lidí ocrelizumabem, a to jak v klinických studiích, tak i v reálné klinické praxi. Údaje i nadále vykazují konzistentní a příznivý poměr prospěchu k riziku.

Klíčová slova: ocrelizumab · relabující‑remitující roztroušená skleróza (RR‑RS) · primárně progresivní roztroušená skleróza (PP‑RS) · B lymfocyty · OPERA I a OPERA II · ORATORIO

SUMMARY

Multiple sclerosis (MS) is a disease in which a number of different patho‑immune mechanisms have not yet been identified. Previously, a major role has been attributed to T cells, but in the last 10 years there have been breakthrough discoveries about the importance of B cells and about the interaction of other components of the immune system. Ocrelizumab is a humanized monoclonal antibody, which targets the CD20 surface antigen on the surface of B cells and, by targeted depletion of their particular developmental stages, affects events in MS. Ocrelizumab (Ocrevus) was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) on March 28, 2017 to treat relapsing‑remitting multiple sclerosis (RR‑MS) as well as primarily progressive multiple sclerosis (PP‑RS). On 10 November 2017, the European Medicines Agency (EMA) recommended ocrelizumab for the treatment of adult patients with relapsing‑remitting MS and early PP‑RS in European Union (EU) countries. Ocrelizumab was registered in the Czech Republic on 8 November 2018.¹ The efficacy and safety of ocrelizumab was verified in clinical trials phase III, OPRERA I and II in RR‑RS patients and ORATORIO in PP‑RS patients. Currently, data from open phases (open‑label evaluation, OLE) are also available. Post‑hoc analysis of six‑year data from open‑label (OLE) studies phase III showed that ocrelizumab early use may lower need for walking aid by 49% over 6 years (EDSS ≥ 6) in patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis (RR‑MS) compared to patients who switched from interferon beta‑1a (IFNβ‑1a) to ocrelizumab two years later in an OLE study. A separate analysis showed that ocrelizumab slowed the loss of thalamic volume in patients with RR‑RS and primary progressive MS (PP‑RS) compared to interferon beta‑1a and placebo. More than 150,000 people worldwide have already been treated with ocrelizumab, both in clinical trials and in real clinical practice. The data continue to show a consistent and favorable benefit‑risk balance.

Key words: ocrelizumab · relapsing‑remitting multiple sclerosis (RR‑MS) · primary progressive multiple sclerosis (PP‑MS) · B cells · OPERA I and OPERA II · ORATORIO

Ocrelizumab působí selektivní depleci určitých vývojových forem B lymfocytů exprimujících antigen CD20. Po navázání ocrelizumabu na B lymfocyt dochází k atrakci makrofágů (působí fagocytózu závislou na protilátce) a NK buněk (natural killer cells, tzv. přirození zabíječi; působí cytotoxickou reakci závislou na protilátce), případně dojde k apoptóze B lymfocytu. Sám kou reakci závislou ocrelizumab může způsobit cytotoxic na komplementu. Výsledkem je selektivní deplece B lymfocytů, které exprimují antigen CD20, což jsou určitá vývojová stadia B lymfocytů: pre‑B lymfocyty, zralé B lymfocyty a paměťové B lymfocyty. Antigen CD20 není exprimován na časných prekurzorech B lymfocytů a na plazmatických buňkách.²

MNOHOČETNÉ FAKTORY ROZVOJE RS

Podle tradičního pohledu se B lymfocyty podílejí na imunitním procesu až po aktivaci ze strany T lymfocytů, a to produkcí protilátek v centrálním nervovém systému (CNS), které jsou detekovány jako depozita protilátek či oligoklonální pásy (OCB). V posledních letech se však ukazuje, že to není jen protilátková odpověď po specifické stimulaci B lymfocytů, co způsobuje patoimunologické děje u RS. Pravděpodobně se na jejím vzniku podílí zatím neurčený počet vzájemně se ovlivňujících faktorů. Již před 10 lety byla uveřejněna hypotéza, pro niž se následně našly i důkazy, že B lymfocyty patří do „úvodní kaskády“ spouštěcích mechanismů RS.³ Může jít o produkci cytokinu (LT, TNFα, IL‑6) efektorovými B lymfocyty, které ovlivňují další směr vývoje a aktivace T lymfocytů. Další práce prokázala, že B lymfocyty produkující GM‑CSF (granulocyte‑macrophage colony‑stimulating factor, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů) jsou současně producenty tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), interleukinu (IL) 6, ale nikoli IL‑10.⁴ Právě tento typ B lymfocytů je nacházen ve zvýšeném počtu u pacientů s RR‑RS.⁴ To znamená, že B lymfocyty mohou aktivovat leukocyty myeloidní řady. Možná tedy stojí v samém centru počátků RS.

Podle profesora Amita Bar‑Ora vznikají léze (podle nálezů na magnetické rezonanci – MRI) v bílé hmotě mozku již v preklinickém období, možná již v dětství, kdy interagují desítky genů s enviromentálními faktory a v jejichž důsledku dochází k odlišné modulaci imunitního systému.5 Léze jsou v tomto období lokalizovány perivaskulárně a představují časnou fázi neuronálního poškození a ústí v klinicky izolovaný syndrom (CIS). Následuje klinická relabující‑remitující RS, u níž jsou již přítomny i chronické léze, a v důsledku meningeálního autoimunitního zánětu začínají vznikat kortikální léze, které s postupným přechodem do sekundárně progresivní fáze (SP‑RS) progredují. Kortikální patologie a postupující mozková atrofie jsou charakteristické pro progresivní stadia, kde jsou relapsy výjimečné a RS trvale progreduje. Atrofizace se týká též centrální šedé hmoty mozku. Pro tyto léze je typické, že nejsou lokalizovány perivaskulárně, ale jsou difuzní. Jde tedy o dva odlišné patologické procesy.⁶

Profesor Bar‑Or tvrdí, že imunitní onemocnění mají komplexnější patologické mechanismy. U lidských chorob způsobených imunitním systémem (jako je RS) dochází k interakci T lymfocytů (například T_reg, Th_IL‑17, Th_IL‑17/IFNg, Th_GM‑CSF) s leukocyty myeloidní řady (produkujícími například IL‑10 nebo IL‑12/Il‑23). Oba typy buněk mohou u pacientů s RS působit přímo v CNS antigen‑specifickou odpověď, ale nevyvolají ji u zdravých lidí. Pravděpodobně se na zánětlivé odpovědi CNS podílí porušená rovnováha mezi T lymfocyty regulačními (T_reg) a efektorovými (prozánětlivými, Teff).⁵ Dále profesor Bar‑Or uvádí, že podle studií koncentrace imunoglobulinů (IgG i OCB) v likvoru nejsou deplecí CD20+ B lymfocytů ovlivněny, zatímco B lymfocyty se uplatňují při rozvoji nové ataky, přičemž se zdá, že tento efekt není ve vztahu k protilátkám.

KORTIKÁLNÍ PATOLOGIE A B LYMFOCYTY

V kompartmentu CNS dochází k interakci všech složek imunitního systému. Infiltrace mening zánětlivými buněčnými elementy vede k zánětlivým a následně k degenerativním změnám kortexu.^6,7 S přechodem do sekundárně progresivní fáze RS dochází ke ztrátě objemu mozku nejen v důsledku lezionálních ztrát bílé hmoty, ale také v důsledku kortikálních lézí, ztráty centrální šedé mozkové hmoty a k průběžné difuzní atrofii mozku. Aktivace mikroglií postupuje od povrchu směrem k bazálním gangliím, což by vysvětlovala hypotéza, která praví, že meningeální imunitní buňky secernují faktory poškozující mozkovou tkáň. I zde mají B lymfocyty svou roli. Solubilní (toxické) faktory produkované efektorovými B lymfocyty (jejich exosomy) indukují prozánětlivé změny a následně i působení mikroglií a astrocytů, což v důsledku vede k poškození nervové tkáně.³

NOVÉ TERAPEUTICKÉ CÍLE U RS – PŘEHLED

• 2009 profesorka Havrdová publikuje v Lancet Neurology koncept Free of disease activity, který následně profesor Giovannoni nazval NEDA (No evidence of disease activity), což znamená nepřítomnost relapsů, nepřítomnost progrese disability (podle EDSS – Expanded Disability Status Scale), žádné nové T2 a gadolinium enhancující léze.
• 2015 se objevuje současně stále uznávaný koncept NEDA‑3, který zahrnuje kritéria: bez průkazu klinické aktivity (bez relapsů a bez progrese disability na škále EDSS) a bez průkazu aktivity na MRI (žádné T2 ani gadolinium enhancující léze) za 3–6 měsíců.
• 2016 profesor Kappos přichází s konceptem NEDA‑4, do něhož přiřadil další hledisko – úbytek mozkové tkáně nižší než 0,4 %, a naopak vyřadil kritérium gadolinium enhancující léze.
• 2018 NEPAD (No evidence of progression or active disease) zahrnuje
• absenci klinické progrese,
• absenci zhoršení nálezu při vyšetřeních zobrazovacími metodami,
• absenci progrese invalidizace podle T25FW (rychlost chůze na 25 stop),
• absenci zhoršení testu jemné motoriky (9HPT, Nine‑Hole Peg Test).
• Potvrzená progrese disability (CDP, confirmed disability progression) byla hodnocena jako vzestup minimálně o jeden bod na škále EDSS (do výchozí hodnoty 5,5) nebo o 0,5 bodu (od výchozí hodnoty 5,5) od výchozího bodu, který byl potvrzen ve dvou po sobě jdoucích kontrolách po více než 12 týdnech.^8,9
• Kombinovaná potvrzená progrese klinické disability (CCDP, composite confirmed disability progression) může zahrnovat: procentuální vyjádření zhoršení v testu chůze nebo v testu jemné motoriky, procento nárůstu objemu T2 lézí; procento poklesu celkového objemu mozku; změnu v dosaženém výsledku Physical Component Summary Score (PSC) SF‑36 Health Survey.^8,9
• Relapsy bez progrese, relapsy s progresí a PIRA (progrese bez přítomnosti relapsů).

KONTROVERZE PŘI ZAHÁJENÍ LÉČBY AKTIVNÍ RS

Ke včasné léčbě přispívá časnější diagnostika podle revidovaných McDonaldových kritérií z roku 2017¹⁰, která zohledňují v nálezech na MRI diseminaci lézí v čase a diseminaci v prostoru a pozitivní nález oligoklonálních pásů v likvoru u pacientů s CIS pro diagnózu klinicky definitivní RS. Doposud nevyřešenou otázkou je kontroverze, jakou strategii léčby zvolit, a to zejména při známkách vyšší aktivity RS v jejích počátcích (především podle klinických známek a podle nálezů na MRI). O této problematice se diskutuje již několik let na mezinárodním fóru. Uvést všechny citace by zabralo prostor celého časopisu. V České republice platí podle regulatorních a úhradových mechanismů, že se začíná (optimálně ve stadiu CIS nebo časné RR‑RS) injekčními přípravky první linie (glatiramer acetát a interferony beta), případně teriflunomidem. Objevují se však práce upozorňující na možné zpoždění terapeutického efektu protizánětlivé léčby u progresivní formy RS, kdy může dojít k modifikaci poškozených nervových drah, ale účinek se může projevit se zpožděním i v řádu let.¹¹ Tato hypotéza by mohla mít vliv na uspořádání klinických hodnocení s argumentem, že obvyklá délka sledování (zpravidla dva roky) není dostačující, a podporuje přístup co nejvčasnějšího zahájení léčby přípravky modifikujícími průběh choroby (DMT). Postižení nervového systému probíhá u jednotlivců odlišně a klinicky zjevná progresivní fáze onemocnění se projevuje postupně. Účinná DMT může cílit na další složky, které jsou/v dalším průběhu onemocnění budou terčem postižení.

OCRELIZUMAB – BEZPEČNOST A ÚČINNOST

Význam B lymfocytů u RS byl stručně nastíněn výše, stejně tak jako mechanismus účinku ocrelizumabu. V ČR byl ocrelizumab schválen Státním ústavem pro kontrolu léčiv k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RR‑RS) s aktivním průběhem onemocnění definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod a k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PP‑RS) s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zánětlivou aktivitu prokázanou zobrazovacími metodami.¹²

STUDIE OPERA I A OPERA II

Účinnost ocrelizumabu u RR‑RS byla ověřena ve dvou studiích – OPERA I a OPERA II, v nichž byl ocrelizumab porovnáván s vysokodávkovaným interferonem beta‑1a (IFNβ‑1a). První výsledky studií byly publikovány v roce 2017.¹³

Výsledky první fáze studií OPERA I a II svědčí o superiorní účinnosti ocrelizumabu v porovnání s IFNβ‑1a: v kritériu ročního počtu relapsů (AAR, annual relapse rate) došlo k 46%, respektive k 47% snížení v ocrelizumabové větvi v porovnání s interferonovým ramenem v průběhu prvních dvou let sledování (p < 0,001).

Hodnocení potvrzené progrese disability (confirmed disability progression, CDP): po 12 týdnech terapie se v podílu pacientů s CDP začínají projevovat rozdíly mezi oběma rameny studií OPERA I a II, ale k významnému rozevření nůžek dojde po 24 týdnech.

Ocrelizumab od počátku léčby výrazně redukoval kumulativní počet T1 gadolinium enhancujících lézí.¹³

V obou studiích byl prokázán účinek ocrelizumabu na pokles úbytku mozkové tkáně na statisticky významné hladině. Ve studii OPERA I došlo k 22,8% redukci ztráty mozkové tkáně při léčbě ocrelizumabem v porovnání s pacienty léčenými vysokodávkovaným interferonem a ve studii OPERA II činil rozdíl 14,9 %.

Ocrelizumab významně zvýšil podíl pacientů dosahujících NEDA, a to v poměru 47,9 % oproti 29,2% u IFNβ‑1a v OPERA I (poměr rizik [HR] 0,64; 95% interval spolehlivosti [CI] 54–132, p < 0,001) a 47,5 % vs. 25,1 % v OPERA II (HR 0,89; 95% CI 36–98, p < 0,0010).

Ve studiích OPERA I a OPERA II měl během hodnocených 96 týdnů ocrelizumab celkově podobný bezpečnostní profil jako IFNβ‑1a.¹³

Na výroční konferenci Americké asociace neurologů v loňském roce (AAN 2019) byly zveřejněny výsledky otevřené fáze studií (OLE) OPERA I a OPERA II.¹⁴ Při vstupu do OLE byli pacienti převedeni z léčby IFNβ‑1a na terapii ocrelizubamem. Celý soubor nemocných byl sledován po dalších 168 týdnů (celkem studie trvala včetně zaslepené fáze zhruba 5,5 roku).

Cílovými parametry byly osmačtyřicetitýdenní potvrzená progrese disability (CDP, viz výše) od výchozího stavu a osmačtyřicetitýdenní kombinovaná potvrzená progrese disability (CCDP), v níž se hodnotil podíl pacientů s prodloužením času v testu chůze (T25FW) o více než 20 % a s prodloužením času v testu jemné motoriky (9HPT) taktéž o 20 %.

Většina pacientů, kteří dokončili zaslepenou fázi studie (94,4 % a 96,7 %), vstoupila do OLE, kde jich pak dokončilo pět let sledování (3 roky OLE) 88,4 % a 88,7 %. Podíl pacientů, kteří zůstali ve studii od samého začátku až do hodnocení OLE (tedy celých pět let), činil 66 % a 75,3 %

Pětileté sledování potvrdilo neurologické paradigma: ztracené neurologické funkce a mozkovou tkáň již nelze obnovit. Po převedení pacientů z IFNβ‑1a na ocrelizumab se zastavil růst rozdílů mezi skupinami (od začátku léčených ocrelizumabem a původně léčených IFNβ‑1a).

Rozdíl ve výši 40 % v osmačtyřicetitýdenní CDP, kterého bylo dosaženo po 96 týdnech léčby, se výrazněji nezměnil ani po převedení z léčby interferonem na léčbu ocrelizumabem, i když se do 240. týdne již významněji neprohloubil (rozdíl 53 %).

Avšak po převedení pacientů z interferonu na ocrelizumab došlo i u nich k radikálnímu zmírnění aktivity RS v podobě nových lézí a podobný vývoj byl zaznamenán u chronických i T2 lézí. Po celých pět let se jeví účinky ocrelizumabu jako setrvalé (graf 1).¹⁴

STUDIE ORATORIO

Ve studii ORATORIO byli pacienti s PP‑RS randomizováni v poměru 2 : 1 k terapii ocrelizumabem a k podávání placeba. U aktivně léčených došlo ke snížení počtu případů klinicky potvrzené progrese ve 24. týdnu o 25 % oproti placebu a tento rozdíl přetrvával až do týdne 216. Více než trojnásobek pacientů dosáhl parametru NEPAD při léčbě ocrelizumabem v porovnání s léčbou placebem.¹⁵

Vliv na rychlost chůze (T25FW) je patrný již ve 24. týdnu. Rychlost chůze se snižovala u pacientů léčených ocrelizumabem o 29 % pomaleji než u pacientů, jimž bylo podáváno placebo (p = 0,04). Rozdíl přetrvával i ve 120. týdnu.¹⁵

Podstatný je rozdíl v objemu T2 lézí, který se u pacientů na placebu zvětšil o 7,4 % (120. týden), zatímco u nemocných léčených ocrelizumabem se objem T2 lézí zmenšil o 3,4 % (HR 0,9; CI 95% 0,88–0,92; p < 0,001).¹⁵

Také studie ORATORIO přešla ze zaslepené fáze do otevřené, v níž byli všichni pacienti léčeni ocrelizumabem (celkem 527, tj. 72 %).¹⁶ Cílovými parametry byly osmačtyřicetitýdenní CDP a CCDP. Podobně jako v otevřené fázi studií OPERA I a II po převedení na ocrelizumab se „zafixoval“ rozdíl mezi původními skupinami. Ve 144. týdnu činil rozdíl osmačtyřicetitýdenní CDP 9,29 % (p = 0,018) a v týdnu 264 pak 9,42 % (p = 0,026).

ORATORIO je první klinickou studií, která prokazuje setrvalý účinek ocrelizumabu u nemocných s PP‑RS. Efekt na potvrzenou progresi disability je pozorován od týdne 24 a rozdíl oproti neléčeným pacientům se zvyšuje po celou dobu zaslepené fáze studie. V otevřené fázi se již rozdíl neprohlubuje, ale nezmenšuje (graf 2).¹⁶

V žádné ze zmíněných studií nebyly pozorovány závažné a neočekávané nežádoucí účinky.^11,13–16

ÚČINEK OCRELIZUMABU NA PROGRESI ONEMOCNĚNÍ PODLE ATROFIE THALAMU¹⁷

Ocrelizumab postupně zpomalil zmenšování objemu thalamu u pacientů s RR‑RS i PP‑RS. Výsledky z dvojitě zaslepených období studií fáze III OPERA I, OPERA II a ORATORIO ukázaly výrazně sníženou atrofii thalamu ve srovnání s interferonem beta‑1a a placebem (oba p <0,001). Thalamus funguje jako integrační centrum a hraje klíčovou roli při řízení bdělosti, motoriky a kognice, stejně jako při zpracování smyslových vjemů. Atrofie thalamu by mohla být ukazatelem terapeutické účinnosti (graf 3).

OCRELIZUMAB Z POHLEDU ŠESTILETÝCH DAT¹⁷

Nové analýzy šestiletých dat klinických studií fáze III OPERA I a II a studie ORATORIO stejně jako jejich pokračující otevřené fáze (OLE), kdy byli pacienti, původně léčení IFNβ‑1a, resp. dostávali placebo, převedeni na ocrelizumab, prokazují, že léčba ocrelizumabem snížila riziko progrese onemocnění a disability u RR‑RS a PP‑RS.

Analýza byla připravena pro 72. výroční konferenci Americké neurologické akademie (AAN 2020), ale pro nepříznivou epidemiologickou situaci byla prezentována 28. dubna 2020 prostřednictvím virtuální prezentace.

ÚČINEK OCRELIZUMABU NA PROGRESI DISABILITY A NA RIZIKO POTŘEBY OPORY PŘI CHŮZI U PACIENTŮ S RR‑RS¹⁷

Nová analýza šestiletých dat ze studií OPERA I a II a jejich OLE ukázala, že časnější zahájení terapie ocrelizumabem může oddálit riziko potřeby opory při chůzi o 49 % v porovnání s těmi, kteří přešli z interferonu beta‑1a o dva roky později (4,3 % vs. 7,2 %; p = 0,0042). Riziko bylo měřeno jako doba, kdy pacient dosáhl skóre EDSS 6 nebo vyšší při přetrvání této disability po dobu nejméně 48 týdnů (graf 4). Bezpečnostní profily v období dvojitě zaslepených studiích i OLE byly konzistentní.

LITERATURA

1. Taláb R, et al. Ocrelizumab – farmakologický profil. Neurol praxi 2018;19:380–386.

2. Edwards JC, et al. B‑cell targeting in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Nat Rev Immunol 2006;6:394–403.

3. Bar‑OR A, et al. Abnormal B cell Cytokine Responses a Trigger of T‑Cell‑Mediated Disease in MS? Ann Neurol 2010;67:452–461.

4. Li R, et al. Proinflammatory GM‑CSF–producing B cells in multiple sclerosis and B cell depletion therapy. Sci Transl Med 2015;7(310):310ra166.

5. Bar‑OR A. Targeting T cells and B cells Throughout the Phases of MS a Immunitherapy in prevention of loss of CNS function. 19. Jedličkovy dny, květen 2019. Ústní sdělení.

6. Rice CM, et al. Primary progressive multiple sclerosis: progress and challenges. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013:84:1100–1106.

7. Antel J, et al. Primary progressive multiple sclerosis: part of the MS disease spectrum or separate disease entity? Acta Neuropathol 2012;123:627–638.

8. Wiendl H, Meuth SG. Pharmacological Approaches to Delaying Disability Progression in Patients with Multiple Sclerosis. Drugs 2015;75:947–977.

9. Farivar SS, et al. Correlated physical and mental health summary scores for the SF‑36 and SF‑12 Health Survey, V.I. Health Qual Life Outcomes 2007;5:54.

10. Thompson AJ, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17:162–173.

11. Giovannoni G, et al. Disease‑modifying treatments for early and advanced multiple sclerosis: a new treatment paradigm. Curr Opin Neurol 2018:31:233–243.

12. SÚKL. Ocrevus, SPC, 8. ledna 2018.

13. Hauser SL, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta‑1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376:221–234.

14. Hauser SL, et al. Long‑Term Reduction in 48‑Week Confirmed Disability Progression After 5 Years of Ocrelizumab Treatment in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis. EPO 1250. EAN 2019.

15. Montalban X, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376:209–220.

16. Wolinski JS, et al. Reduction in 48‑Week Confirmed Disability Progression After 5.5 Years of Ocrelizumab Treatment in Patients With Primary Progressive Multiple Sclerosis. P3.2‑031. AAN 2019.

17. Fontoura P. OCREVUS: Long‑term disability progression and thalamic atrophy data in MSShorter infusion (ENSEMBLE PLUS) data and regulatory update. E‑presentation, AAN 27. April 2020.s

Zdroj: MT