Biologická léčba těžkého astmatu

SOUHRN

V péči o pacienty s těžkým astmatem máme kromě standardní léčby vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a inhalačních β2 agonistů, tiotropia, případně antileukotrienů a antihistaminik k dispozici i biologické přípravky. Tato cílená terapie umožňuje zmírnění obtíží typických pro astma, snížení počtu exacerbací a redukci dávek či úplné vysazení systémových kortikosteroidů, které jsou často potřeba k udržení kontroly nad těžkým astmatem.1 Přípravky biologické léčby můžeme dělit do různých skupin: dle mechanismu účinku, dle zacílení na typ zánětu v dýchacích cestách nebo na fenotyp astmatu či dle jejich dostupnosti. V centrech pro obtížně léčitelné astma jsou podávány léky u nás dostupné, tj. schválené Evropskou lékovou agenturou k léčbě asthma bronchiale. Ty pak dělíme na léky mající úhradu v České republice (omalizumab, mepolizumab) a léky, které doposud stanovenou úhradu nemají (reslizumab, benralizumab). Dále pak budou zmíněny léky z probíhajících studií, které jsou velmi slibné v léčbě jednotlivých fenotypů astmatu nebo čekají na schválení k použití na území Evropské unie.

Klíčová slova: astma, těžké refrakterní astma, biologická léčba

SUMMARY

In a care of patients with a severe asthma, we also have biological drugs in addition to standard treatment with high doses of inhaled corticosteroids and inhaled β2 agonists, thiotropium or oral antileukotrienes and antihistamines. This targeted therapy allows a reduction of respiratory symptomps typical for asthma, the number of exacerbations and dose reduction or complete discontinuation of systemic corticosteroids treatment, which is often needed to maintain control of the severe asthma. [1]. Biologicals can be divided into different groups: by the mechanism of action, by targeting the type of inflammation in the airways or asthma phenotype or by their availability. In the centers for difficult to treat asthma, we prescribe the medicines, that are available in our country, (approved by the European Medicines Agency for the treatment of bronchial asthma). We divide those into medicines that have a reimbursement by insurence companies in the Czech Republic (omalizumab, mepolizumab) and medicines not yet paid (reslizumab, benralizumab). In addition, medicines from ongoing studies that are very promising in the treatment of individual asthma phenotypes or pending approval for use within the European Union will be mentioned.

Key words: asthma, severe refractory asthma, biological treatment

ÚVOD

V léčbě průduškového astmatu mají dominantní postavení inhalační kortikosteroidy (IKS). Na základě dávky IKS a další kombinační terapie, která je potřeba k udržení kontroly nad astmatem, rozlišujeme tíži tohoto onemocnění. U většiny pacientů stačí ke zmírnění až úplnému vymizení obtíží nízká nebo střední dávka (tab. 1), případně posílení terapie o inhalační β2 agonisty s dlouhodobým působením či o perorální antileukotrien. Z poměrně rozsáhlé populace pacientů s bronchiálním astmatem (některé odhady mluví až o 800 tisících nemocných na území České republiky) se vyčleňuje skupina pacientů, která na obvyklou terapii nereaguje, a to i přes vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a kombinaci s β2 agonisty, s perorálními antileukotrieny, tiotropiem, případně s další přídatnou léčbou, někdy i za cenu podávání systémových kortikosteroidů. Tuto skupinu nemocných s nekontrolovaným astmatem (při správné diagnóze astmatu, zaléčených komorbiditách, dobré compliance a správné inhalační technice) označujeme jako těžké refrakterní astma, které je zapotřebí fenotypizovat a léčbu maximálně individualizovat. Pro pacienty s tímto typem onemocnění můžeme využít tzv. biologickou léčbu, která je cílena na konkrétní části imunologických procesů chronického zánětu dýchacích cest.^1–4

Biologická léčba těžkého refrakterního astmatu vychází z patogeneze tohoto onemocnění. V průběhu řady let byly postupně odhalovány jednotlivé imunologické mechanismy, které mají vliv na změny na sliznicích a ve stěnách dýchacích cest (bronchiální hyperreaktivita, deskvamace epiteliálních buněk, hyperplazie pohárkových buněk, zvýšená infiltrace sliznice eozinofily, bazofily, mastocyty a další). Všechny tyto procesy jsou regulovány cytokiny a jinými signálními molekulami, které jsou zčásti produkovány T lymfocyty s expresí CD4+ znaků. Těmto lymfocytům říkáme podtyp 2 helperských T lymfocytů (zkráceně Th2 lymfocyty). Působky, které tyto buňky vylučují, ovlivňují stěnu a sliznici průdušek nemocných. Patří mezi ně především interleukiny (IL) 4, 5 a 13 (IL‑4, IL‑5, IL‑13), tumor nekrotizující faktor (TNF) a další. Specifickým mediátorem alergického zánětu je pak imunoglobulin E (IgE), který je zodpovědný za alergický typ zánětu (degranulaci mastocytů a žírných buněk). IgE jsou produkovány B lymfocyty na podkladě stimulace IL‑4 a IL‑5 pocházejících z Th2 lymfocytů.^6,7,16

ANTI‑IGE CÍLENÁ TERAPIE

Imunoglobuliny E jsou hlavním mediátorem alergického či atopického zánětu v dýchacích cestách. Hovoříme o alergickém eozinofilním fenotypu.

Od roku 2005 Globální iniciativa pro astma (Global Initiative for Asthma, GINA) doporučuje podávání monoklonální protilátky proti IgE pro pacienty s nekontrolovaným těžkým perzistujícím astmatem s alergickým IgE mediovaným fenotypem, a to u dospělých, mladistvých a u dětí ve věku od šesti let. Zatím jedinou látkou tohoto typu je omalizumab (obchodním názvem Xolair), rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která váže volné IgE. Patří do skupiny preventivních antiastmatik, protože zlepšuje dlouhodobou kontrolu nad astmatem společně se snížením spotřeby záchranné medikace a perorálních kortikosteroidů.⁹ Omalizumab se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly nad astmatem u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a sníženou funkci plic (usilovně vydechnutý objem vzduchu za první sekundu po maximálním nádechu [FEV₁] < 80 %); tito nemocní mají časté symptomy během dne nebo se budí v noci pro obtíže a jsou u nich dokumentovány dvě těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým každodenním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních β2 agonistů nebo navzdory trvalé či intermitentní léčbě perorálním kortikosteroidem v posledním roce a tito nemocní dodržují zákaz kouření.^12,2 Za celoroční a neodstranitelné alergeny jsou považovány především alergeny roztočů, prachu a plísní. V klinických studiích bylo prokázáno, že podávání monoklonální protilátky (omalizumabu) u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem vede ke zlepšení kvality života, ke snížení počtu exacerbací, snížení množství užívaní úlevové medikace a systémových kortikosteroidů. Omalizumab se podává v subkutánních injekcích podle dávkovací tabulky každé dva nebo čtyři týdny.¹⁰ Z úhradových kritérií a z dávkovací tabulky též vyplývá, že koncentrace celkového IgE v séru před zahájením terapie se musí nacházet v rozmezí 30–1 500 IU/ml u dětí, u dospělých je nejvyšší indikovanou koncentrací 700 IU/ml.^9,10

ANTI‑IL‑5 TERAPIE

Interleukin 5 (IL‑5) je zásadním mediátorem eozinofilního zánětu dýchacích cest především pro své hematopoetické vlastnosti. Je produkován Th2 lymfocyty, stimuluje vznik a diferenciaci eozinofilů v kostní dřeni, atrakci těchto buněk do místa zánětu ve stěně dýchacích cest a dále pak přežívání eozinofilů tím, že brání jejich apoptóze. V cílené léčbě astmatu, která brání působení IL‑5, máme dva přípravky, mepolizumab a reslizumab, které vážou volné IL‑5, a poté benralizumab, který se váže na alfa podjednotku receptoru pro IL‑5 na eozinofilech a tím znemožňuje jeho působení na této buňce. Nedostatečná stimulace eozinofilů IL‑5 pak vede k jejich apoptóze.

Mepolizumab

Mepolizumab je indikován jako přídatná léčba těžkého refrakterního eozinofilního astmatu u dospělých pacientů. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku (IgG₁, kappa), která je s vysokou afinitou a specificitou cílena k IL‑5. Mepolizumab inhibuje biologickou aktivitu IL‑5 blokováním jeho vazby na alfa řetězec komplexu IL‑5 receptoru umístěného na povrchu eozinofilní buňky. Tím inhibuje signalizační funkci IL‑5 a snižuje produkci a přežití eozinofilů. Mepolizumab se podává v subkutánních injekcích s výrazně jednodušším dávkovacím schématem, než je tomu u omalizumabu – paušálně 100 mg každé čtyři týdny.^12,13

Od 1. září 2018 byla schválena úhrada pro pacienty s těžkým eozinofilním astmatem, kteří splňují několik následujících podmínek (tzn. úhradová kritéria): prokázaná eozinofilie z krve (více než 300 buněk v mikrolitru periferní krve), dodržování zákazu kouření a poté buď podmínka častých exacerbací (4 dokumentované těžké exacerbace s nutností systémové kortikoterapie během posledních 12 měsíců navzdory dlouhodobé léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a přídatné léčby), nebo dlouhodobé užívání perorálních kortikosteroidů (alespoň 6 měsíců v dávce odpovídající nejméně 5 mg prednisonu denně), bez kterých nelze udržet kontrolu nad astmatem. Léčba se přehodnocuje každých dvanáct měsíců a je ukončena, pokud nedojde k prokazatelnému snížení počtu těžkých exacerbací na polovinu či ke snížení dávek perorálních kortikosteroidů či k úplnému ukončení léčby těmito přípravky.¹⁴

Reslizumab

Reslizumab je též monoklonální protilátka směřující proti volným IL‑5, které se po vazbě s reslizumabem nemohou navázat na receptor na povrchu eozinofilů, a tím dochází k narušení procesu eozinofilního zánětu. Podávání reslizumabu intravenózně v dávce 3 mg na kilogram hmotnosti pacienta každé 4 týdny si klade za cíl (jak bylo prokázáno v několika dvojitě zaslepených studiích v porovnání s placebem) snížení počtu exacerbací o více než polovinu, zlepšení plicních funkcí, zlepšení kontroly nad astmatem a také kvality života. U pacientů, kterým byl reslizumab podáván, bylo pozorováno výrazné snížení počtu eozinofilů v periferní žilní krvi (jako i u ostatních protilátek ovlivňujících signální mechanismus IL‑5). Dle Souhrnu údajů o přípravku je lék indikován pro pacienty s těžkým eozinofilním astmatem, nad kterým není uspokojivá kontrola ani při užívání vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů a další přídatné léčby. V České republice dosud nebyla schválena úhrada léku z prostředků veřejného zdravotnictví.¹⁵

Benralizumab

Benralizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti alfa podjednotce receptoru pro IL‑5 na eozinofilech, která po navázání na tento receptor způsobuje téměř úplnou depleci těchto buněk na základě cytotoxické reakce NK (natural killer, „zabíječských“) buněk. Ve třech klinických studiích (Zonda, Sirocco, Calima) byl prokázán efekt benralizumabu především na snížení počtu těžkých exacerbací během jednoho roku (respektive během 48 týdnů ve studii Sirocco), v redukci množství podávaných perorálních kortikosteroidů (studie Zonda), ve snížení příznaků astmatu a v mírném zlepšení prebronchodilatačního FEV₁. Lék se podává v subkutánních injekcích nejprve každé 4 týdny (první tři dávky) a poté každých 8 týdnů.¹⁶ Podobně jako reslizumab nemá dosud schválenu úhradu z prostředků českého veřejného zdravotnictví.

NEDOSTUPNÉ PŘÍPRAVKY

Terapie anti‑IL‑4 a IL‑13

Interleukiny 4 a 13 jsou si vzájemně velmi podobné signální molekuly, které vazbou na receptory eozinofilů, bazofilů, lymfocytů a dalších buněk v dýchacích cestách výrazně ovlivňují chronický eozinofilní zánět, produkci hlenu, remodelaci bronchiální stěny, produkci IgE a další procesy typické pro těžké astma.¹⁷

Dupilumab, tezepelumab a další

V léčbě těžkého eozinofilního astmatu jsou testovány další účinné látky, které mají za cíl ovlivnit mechanismy chronického zánětlivého procesu v dýchacích cestách. Patří mezi ně především monoklonální protilátky proti IL‑4 a IL‑13. Lebrikizumab a tralokinumab, monoklonální protilátky proti IL‑13, mají slibné výsledky ve studiích u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem, a to především v souvislosti s výskytem vyšších hodnot konkrétních biomarkerů (periostin, respektive dipeptidylpeptidáza 4). Využití těchto biomarkerů by mohlo vést v budoucnu k snadnějšímu výběru biologických léčiv a k predikci jejich účinku.

Dupilumab, monoklonální protilátka proti podjednotce alfa receptoru pro IL‑4, působí na oba mediátory (IL‑4 a IL‑13) současně právě díky jejich strukturální podobnosti a vazbě na podobné podjednotky receptorů. V minulém roce byla schválena americkou FDA (US Food and Drug Administration) k terapii atopické dermatitidy a ve studiích u pacientů s těžkým astmatem se ukazuje, že dochází ke zlepšení hodnot FEV₁ i k výraznému snížení roční míry exacerbací.¹¹ Žádný z těchto léků však doposud není schválen na území Evropské unie k léčbě průduškového astmatu.

ZÁVĚR

Z výše uvedených informací vyplývá, že při léčbě těžkého astmatu máme k dispozici kromě klasických inhalačních a perorálních léků moderní přípravky biologické léčby, které však nelze používat paušálně. Jsou určeny do rukou specialistů v centrech pro těžké astma (Národní centrum pro těžké astma, seznam pracovišť na www.tezke‑astma.cz), mají specifická úhradová kritéria (omalizumab, mepolizmab) nebo nemají (zatím) stanovenu úhradu vůbec (reslizumab, benralizumab).

Ne pro každého astmatika bude biologická léčba přínosem a ne každý fenotyp astmatu se léčí stejnými přípravky (tab. 2).

Nové léky jsou stále vyvíjeny anebo čekají na schválení k léčbě průduškového astmatu.

Biologická léčba je vhodná pro astmatiky, kteří nemají dostatečnou kontrolu nad astmatem při užívání vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů v kombinaci s inhalačními β2 mimetiky (a s dalšími léky – antileukotrieny, antihistaminika či tiotropium), trpí častými těžkými exacerbacemi, jež si vyžadují přerušovanou či dlouhodobou léčbu systémovými kortikosteroidy. Všichni tito pacienti by měli být alespoň jednou vyšetřeni v ambulancích Národního centra pro těžké astma, kde se zváží případné zahájení biologické léčby.

Biologická léčba je vždy podávána jako doplňková k již zavedené terapii, nenahrazuje inhalační léky, které jsou základem kontroly nad astmatem. Klade si za cíl snížení počtu těžkých exacerbací, případně významné snížení či úplné vysazení systémové kortikoterapie. Musíme vždy zvažovat všechny možné přípravky a léčebné postupy, které jsou dostupné, a to včetně nefarmakologických, jako je plicní rehabilitace či bronchiální termoplastika.

Podpořeno výzkumným projektem Univerzity Karlovy PROGRES Q28 – Onkologie.

LITERATURA

1. Pedersen SE, Bateman ED, Boulet LP. Global strategy for astma managment and prevention – update 2018, GINA, dostupné na www.ginasthma.org

2. Sedlák V, Chlumský J, Teřl M, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby obtížně léčitelného bronchiálního astmatu, 2014, NCTA dostupné na www.tezke‑astma.cz

3. Teřl M, Čáp P, Dvořáková R. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu, 2014.

4. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–373.

5. Kašák V. Asthma bronchiale, 2. vydání. Praha: Maxdorf, 2013.

6. Čáp P, Brezina M. Neinvazivní vyšetřování zánětu u astmatu u dětí a dospělých. Praha: Mladá fronta, 2009.

7. Čáp P, Benčová A, Jeseňák M. Vyšetřování vydechovaného oxidu dusnatého u asthma bronchiale. Praha: Mladá fronta, 2014.

8. Teřl M. Současné možnosti léčby těžkého astmatu v ČR. Remedia 2012;22:248–252.

9. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et a l. Omalizumab, anti‑IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of sever allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184–190.

10. Product information: XOLAIR(R) subcutaneous injection powder, omalizumab subcutaneous injection powder, Genetech Inc. South Sab Francisco CA. 2016.

11. Stephenson L. Monoclonal Antibody Therapy for Asthma. Clin Pul Med 2017;24:250–257.

12. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double‑blind placebo‑controlled trial. Lancet 2012;380:651–659.

13. Product information: mepolizumab for subcutaneous use. GlaxoSmithKline Research, Triangle Park NC 27709.

14. Úhradová kritéria léku Nucala 100MG INJ. PLV. SOL., dostupné na http://www.sukl.cz

15. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double‑blind, randomised, placebo‑controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med 2015;3:355–366.

16. Souhrn údajů o přípravku, Fasenra 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, dostupné na http://www. ema.europa.eu

17. Gour N, Wills‑Karp M. IL‑4 and IL‑13 Signaling in Allergic Airway Disease. Cytokine 2015;75:68–78.

Zdroj: MT