Biologická léčba solidních nádorů včera, dnes a zítra

Sdělit si zkušenost lze i pomocí hlasovacího zařízení. To dokázalo interaktivní satelitní symposium společnosti Roche na letošních Brněnských onkologických dnech. Prof. Rostislav Vyzula a prim. Jana Prausová přerušovali své přednášky otázkami do publika a okamžitě reagovali na odpovědi. Tomu se říká užitečné pracovní setkání.

Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. (Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno), si "vzal na starost" téma biologické (cílené) léčby solidních nádorů včera a dnes. Část dneška a hlavně budoucnost "přenechal" své kolegyni, prim. MUDr. Janě Prausové, Ph.D., MBA, z Fakultní nemocnice v Motole (Praha).

Včera a dnes

Registrační studie biologické léčby proběhly, jsou roky známé. Slib efektivity a bezpečnosti podání z těchto studií se stal podkladem zavedení léčivých přípravků Avastin, Herceptin a Tarceva do léčebné praxe a zároveň měřítkem pro efektivitu a bezpečnost léčby v podmínkách denní praxe. My dnes umíme a dokážeme biologickou léčbu řádně monitorovat. K tomu máme klinické registry České onkologické společnosti, z nichž dostáváme přesné výsledky. Víme však, že v některých indikacích stále platí, že podávání registrovaných léků, které mají stanoveny podmínky a výše úhrady, v běžné praxi naráží na nejasnosti ve financování této léčby.

Česká onkologická společnost ČLS JEP dnes umí dokonce odhadnout, kolik pacientů bude biologickou léčbu, tedy léčbu nejmodernější, ale i nákladnou, a proto soustředěnou do center, potřebovat. To se samozřejmě týká všech přípravků biologické léčby v solidní onkologii, nejen přípravků Roche.

Proč ČOS zavedla registry?

"Každý z vás, kdo má pacienty v daném registru, si může požádat o výsledky své vlastní léčby a také o srovnání s výsledky ostatní populace, ať v kraji, tak v celé republice," nabádal prof. Vyzula své posluchače. Registry byly založeny za účelem zjištění celkové účinnosti léčiv a také jsme chtěli zjistit, jaký bude mít daná léčebná koncepce dopad na ekonomiku, zda se vyplatí centralizace do komplexních onkologických center, zda bude mít léčba efekt pro pacienta atd. Za práci na registrech je třeba poděkovat lékařům, kteří je v osobním volnu vyplňují, IBA MU v Brně, která je vede a zpracovává, a ČOS, jež s analýzou dále pracuje a jež pravidelně prezentuje výsledky odborné i laické veřejnosti i plátcům.

Slib byl splněn

Prof. Vyzula porovnával výsledky registračních studií s výsledky z českých registrů týkající se časného i pokročilého karcinomu prsu s pozitivitou receptoru HER2 při léčbě Herceptinem (trastuzumab), metastazujícího kolorektálního karcinomu při léčbě Avastinem (bevacizumab), pokročilého NSCLC při léčbě Tarcevou (erlotinib) a pokročilého karcinomu pankreatu při léčbě gemcitabinem a Tarcevou. Ve všech těchto případech bylo očekávání vzešlé z evidence based medicine studií potvrzeno či překonáno výsledky české léčebné praxe.

Pro příklad: v registrační studii AVF2107g bylo zjištěno, že přidání Avastinu k chemoterapii prodlužuje medián celkové doby přežití na 20,3 měsíce. V registru, který zahrnuje přes 3 000 Avastinem léčených nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, byl potvrzen medián přežití 29,4 měsíce. Podobně byla účinnost, ale i bezpečnost léčby potvrzena i v ostatních registrech sledujících léčbu Herceptinem a Tarcevou.

Jak se připravují predikce

Prof. Vyzula rovněž seznámil přítomné se zásadami přípravy predikcí incidence, prevalence a potřeby léčby vybraných solidních nádorů. Zdůraznil, že uvedené počty jsou veřejně přístupné, ať již na portálu www.svod.cz či jako součást tzv. Modré knihy, 12. vydání Zásad cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, na www.linkos.cz.

Na kostru Národního onkologického registru - rodinného stříbra naší republiky -, na data, která jsou v něm sbírána a validována od roku 1976, se "nabalili" odborníci z Institutu biostatistiky a analýz vedeného doc. RNDr. Ladislavem Duškem, Ph.D. (IBA MU v Brně), kteří publikovanou a uznanou metodou dokáží spočítat a odhadnout z posledních údajů NOR z 2008, jaká bude incidence a prevalence vybraných indikací v roce 2011. Poté zasedá rada ČOS, která podrobuje tyto statistické předpoklady klinické revizi, a výsledkem je odhad pacientů, kteří budou vyžadovat léčbu.

Prof. Vyzula porovnával populační predikci a realitu v registrech a zjistil, že v řadě indikací u řady molekul počty nejsou naplněny. Proč tomu tak je? Ze všech příčin jednoznačně vyplývá nutnost spolupráce, v jejímž centru je nemocný. "Lepší roky, pokud se týká úhrady za léky, máme bohužel za sebou," podotýká prof. Vyzula, "v žádném případě se však nesmíme nechat dotlačit k tomu, aby dva pacienti se stejným typem onemocnění byli závislí na rozhodnutí nás lékařů, že jednomu lék dáme, a druhému nikoli, a to pouze z důvodu finančních limitací pracoviště." Všichni nemocní mají rovný přístup k léčbě, což je zakotveno v čl. 1 Listiny základních práv a svobod, v čl. 3 Úmluvy o lidských právech a biomedicíně (ETS č. 164) ratifikované Parlamentem ČR a v Programovém prohlášení vlády ČR z 10. 8. 2010.

Čeští onkologové se maximálně snaží o spolupráci s dalšími hráči na poli zdravotní péče, aby byla možná ekvita. ČOS v minulých letech významně pokročila z hlediska toho, jak umožnit pacientům léčbu, kterou si zaslouží. Jiné lékařské společnosti nám závidí mnohé aktivity: máme síť komplexních onkologických center, Národní onkologický registr, klinické registry, Fórum onkologů, Modrou knihu (Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění), jejíž elektronická podoba je na www.linkos.cz, a máme i Národní onkologický program, jejž podepsal pan prezident.

Co podle prof. Vyzuly potřebujeme dnes ve vztahu se státními institucemi nejvíce? Vzájemnou důvěru a spolupráci. Dnes a zítra "Co se týče prediktorů účinnosti Avastinu, příliš daleko nejsme. Neumíme zatím jinak než klinickou úvahou odhadnout, který pacient bude z léčby profitovat," uvádí prim. Prausová.

Věnuje se současnému stavu nových indikací a nahlíží do centrálních evropských úřadů (co je povoleno a na co máme úhradu). Rozhodnutím Evropské lékové komise (EMA) zůstává Avastin v kombinaci s paclitaxelem standardní možností léčby nemocných s metastazujícím karcinomem prsu. Avastin je registrován a od března 2010 i hrazen v léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem plic a ledviny, ve všech těchto indikacích však naráží na nejasnosti ve financování léčby.

Prim. Prausová probírá nové možnosti léčby nemocných s karcinomem žaludku s pozitivitou receptoru HER2. Otevřenými otázkami týkajícími se zítřka v biologické léčbě solidních nádorů jsou některé otázky, které se řešily v St. Gallen, dále testování HER2/neu a novinky v této oblasti a nakonec využití registru patologů.

Avastin a marné hledání prediktorů účinnosti

Angiogeneze je velmi složitý a komplexní proces, při němž probíhá interakce mezi tumorem a mnoha pro- a antiangiogenními faktory. Identifikace prediktivních faktorů je proto velmi náročná, nejistá a dodnes ne zcela zvládnutá. Hledání biomarkerů pro Avastin nedospělo k cíli, nedokážeme na základě laboratorního ukazatele určit, zda ten či onen pacient bude z léčby profitovat.

U metastazujícího kolorektálního karcinomu (mCRC) víme, že prospěch z léčby bevacizumabem je nezávislý na stavu K-ras, BRAF, VEGF, THBS-2 a p53 a MVD1-3. Data z klinických hodnocení naznačují, že vyšší koncentrace VEGF-A a nižší koncentrace neuropilinu může být spojena s delším PFS; vyšší CD31 může být spojeno s delším přežitím.

U metastazujícího karcinomu prsu (mBC) může být vysoká koncentrace VEGF-A a VEGFR-2 spojena s delším PFS (u indikace mBC5) a VEGF-2578 AA a VEGF-1154 AA mohou být spojeny s lepším celkovým přežitím při léčbě kombinací bevacizumab plus paclitaxel (studie ECOG 2100).

Avastin v kombinaci s paclitaxelem je indikován jako léčba první linie u nemocných s mBC. Indikace byla pro EU potvrzena rozhodnutím EMA ze dne 28. 2. 2011. Avastin je od 1. 3. 2010 hrazen také v první linii léčby metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci s chemoterapií u pacientů s převážně nedlaždicobuněčnou histologií. V registrační studii E4599 bylo u pacientů s adenokarcinomem dosaženo prodloužení mOS z 10,3 na 14,2 měsíce. Dále je Avastin hrazen v první linii léčby pokročilého nebo metastazujícího karcinomu ledviny v kombinaci s interferonem. V registrační studii AVOREN bylo dosaženo prodloužení mPFS z 5,4 na 10,2 měsíce a u nemocných s redukovanou dávkou interferonu až na 12,4 měsíce při lepší toleranci léčby.

Tarceva a karcinom slinivky břišní

Ohledně kombinace Tarceva plus gemcitabin v léčbě metastazujícího karcinomu pankreatu SÚKL nepravomocně rozhodl o úhradě Tarcevy za těchto podmínek: Erlotinib v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů v celkovém stavu (PS) 0 a 1 s metastazujícím nádorem pankreatu. U nemocných, u nichž se do osmi týdnů od počátku léčby neobjeví kožní vyrážka, přípravek již není dále indikován. Kuřákům s karcinomem pankreatu není léčba erlotinibem hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

HER2-pozitivní karcinom žaludku

Trastuzumab byl v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou zaregistrován v lednu 2010 pro léčbu pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. Měl by být podáván pouze pacientům s metastazujícím zhoubným onemocněním žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH nebo výsledkem IHC 3+. Je třeba použít přesné a ověřené analyzační metody. Podmínky úhrady v ČR jsou v jednání.

HER2-pozitivní karcinom prsu

Přípravek Herceptin je indikován v adjuvantní léčbě u pacientů s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu. Dosavadní indikace byla po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii, pokud je to relevantní (dle studie HERA).

Evropská léková komise EMA registrovala 26. 4. 2011 následující rozšíření indikace: Po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paclitaxelem nebo docetaxelem a v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu. Registrace navazuje na výsledky studií NSABP-B31/NCCTG-N9831 a BCIRG 006.

Doporučení ze St. Gallen 2011

V St. Gallen se k aktuálním otázkám diagnostiky a léčby časného karcinomu prsu vyjadřovalo 49 odborníků za předsednictví Arona Goldhirsche a Williama Wooda. Odborníci hlasovali rovněž o některých otázkách týkajících se léčby HER2-pozitivních nádorů. Otázka první zněla, zda je jednoletá léčba trastuzumabem podávaným souběžně s chemoterapií (obvykle taxanem) nebo následně po chemoterapii (jako ve studii HERA) standardem. Všichni odpověděli, že ano.

Otázka druhá zněla: Je standardem jednoletá léčba trastuzumabem v adjuvanci při velikosti nádoru T1b (5 mm až < 1 cm)? Odborníci se domnívají, že ano (78,7 %). Otázka třetí stála takto: Měly by neoadjuvantní režimy pro HER2-pozitivní nádory vždy zahrnovat i léčbu trastuzumabem? Odborníci hlasovali pro v 87,2 procenta. Další, tedy čtvrtá otázka byla tato: Může být trastuzumab samotný nebo v kombinaci s hormonální léčbou vhodným postupem? Odborníci se domnívají v 67,4 %, že ano.

Registr patologických vyšetření karcinomu prsu

Společnost českých patologů vytvořila registr s názvem MAGISTER, v němž budou zaznamenávány výsledky všech patologických vyšetření karcinomu prsu. Pilotní část probíhá v referenčních laboratořích a postupně budou zahrnuty i laboratoře ostatní. Díky registru budou k dispozici relevantní informace o průběhu vyšetřování (biopsie aj.), četnosti pozitivity HER2, HR atd. Získáme tím obrovská a nesmírně zajímavá data.

Volání po reformě

"Víme dobře, že situace bude stále náročnější, jelikož přicházejí nové léky a nové indikace těch již existujících. Víme dobře,

Dokončení na str. C4

jak vypadá celková ekonomická politika státu, jaká je situace ve zdravotnictví, které jednoznačně potřebuje reformu, o níž se mluví tolik let a kterou nám pan premiér slíbil na letošní červen. Takže se všichni velice těšíme," uzavřel prof. Vyzula. Prim. Prausová prohlásila: "Jako lékaři bychom se měli řídit především doporučeními, na která máme data. Nemůžeme léčit tak, jak si přejí ekonomové tohoto státu."

Sliby z registračních studií splněny

Ve chvíli, kdy lék vstupuje do praxe, musí za sebou mít nejméně jednu uznanou registrační studii fáze III, která slibuje určitou efektivitu a bezpečnost. V případě Herceptinu jde o časný a metastazující karcinom prsu, u Avastinu o karcinom střeva, prsu, plic a ledviny a u Tarcevy o karcinom plic a pankreatu. Všechny dané studie prokázaly nějaký signifikantní, statisticky významný efekt. Jde o nákladnou a centralizovanou léčbu, proto bylo jednou z podmínek plátců k jejímu vstupu do ČR, aby se účinnost a bezpečnost ověřila v českých podmínkách - a to se také stalo.

Očekávání ze zahraničních studií byla v českých registrech pacientů překonána, u nově zavedených indikací registry přijímají první desítky záznamů. Všechny důkazy, jež plátci a regulátoři zdravotní péče požadovali, jsou předloženy a jsou předkládány pravidelně na Fórech onkologů. Ministerstvo zdravotnictví ČR, SÚKL, plátci a onkologové spolu pravidelně dvakrát ročně jednají, samozřejmě s cílem, aby léčba byla dobře definována, aby byli dobře vybráni pacienti, kteří se pro ni hodí, a na druhou stranu aby v rámci ekvity péči opravdu dostali.

Jsou zde léky, jejichž účinnost a bezpečnost byla ověřena tím, že byly registrovány; mají stanoveny podmínky a výši úhrady, jsou na trhu a jsou průběžně sbírany a publikovány důkazy o tom, že fungují. Nyní jde o to, aby všichni nemocní, kteří mají na dané léky dosáhnout, na ně dosáhli nezávisle na místě bydliště, na tom, kdo je jejich primárním onkologem nebo primární nemocnicí. Celý zdravotnický systém by měl tyto lidi najít, v síti KOC posoudit a nabídnout jim potřebnou léčbu.

(Pozn.: celou přednášku společnost Roche natočila a vyvěsila na interaktivních webových stránkách www.mojemedicina.cz)

šam

Zdroj: Medical Tribune