Biologická léčba revmatoidní artritidy – shrnutí pro klinickou praxi

SOUHRN

Biologická terapie (bDMARD) revmatoidní artritidy změnila výrazně strategii léčby nemocných s vysoce aktivní revmatoidní artritidou (RA) nereagující na konvenční léčbu chorobu modifikujícími léky (disease‑modifying antirheumatic drugs, DMARD). V současné době je v léčbě RA využívána celá řada principů, které ovlivňují patogenetické mechanismy podílející se na vzniku a průběhu RA. Podle mechanismu účinku lze bDMARD rozdělit do tří skupin: blokátory cytokinů, léky ovlivňující T‑lymfocyty a B‑lymfocyty a malé molekulární inhibitory signální transdukce. V současné době je v České republice registrována celá řada inhibitorů TNFα (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol), dále blokátor receptoru pro interleukin 6 tocilizumab a konečně také léky ovlivňující T‑lymfocyty a B‑lymfocyty (abatacept, rituximab). Tato práce si klade za cíl podat stručnou charakteristiku jednotlivých přípravků, které jsou v současnosti využívány v klinické praxi v léčbě RA.

Klíčová slova: revmatoidní artritida,   TNFα,   biologická léčba,   biosimilars,   adalimumab,   certolizumab pegol,   etanercept,   infliximab,   abatacept,   tocilizumab,   rituximab

SUMMARY

Biological therapy (bDMARD) of rheumatoid arthritis has led to significant changes in the strategy of treatment offered to patients with highly active rheumatoid arthritis (RA) resistant to conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD). Currently, many different principles are used in the treatment of RA, related to pathogenetic mechanisms behind the development of the disease. Depending on the mechanism of action, bDMARD can be divided into three groups: cytokine blockers, drugs affecting T-cells and B-cells, and small molecule signal transduction inhibitors. Many TNFα inhibitors are currently registered in the Czech Republic (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol); other registered drugs include interleukin 6 receptor antagonist (tocilizumab), and drugs affecting the T- and B-cells (abatacept, rituximab). The aim of this article is to provide a brief overview of characteristics of individual preparations that are used in the clinical care for RA patients nowadays.

Key words: rheumatoid arthritis,   TNFα,   biological therapy,   biosimilars,   adalimumab,   certolizumab pegol,   etanercept,   infliximab,   abatacept,   tocilizumab,   rituximab

ÚVOD

Biologická léčba (bDMARD) se stala nedílnou součástí terapie závažných forem revmatoidní artritidy (RA) nereagujících na konvenční léčbu syntetickými chorobu modifikujícími léky (csDMARD). Revmatoidní artritida je chronické autoimunitní onemocnění predilekčně postihující struktury pohybového aparátu, ale u obzvlášť klinicky závažných forem této choroby se mohou objevit i mimokloubní projevy s postižením dalších orgánových soustav (kardiovaskulární, plicní, kožní, neurologické projevy a další). Projevy RA nejsou jednotné a samotné onemocnění lze považovat spíše za syndrom zahrnující několik subtypů s různou prognostickou významností. Za nejzávažnější formu RA je považováno onemocnění, u kterého je přítomna vysoká protilátková aktivita s vysokým titrem revmatoidních faktorů a protilátek proti citrulinovaným peptidům.¹ Přesná patogeneze RA není dosud plně objasněna. Je zřejmé, že se na vzniku RA podílí celá řada mechanismů (abnormality imunitního systému, genetika, faktory zevního prostředí), které ve svém konečném důsledku vedou k přežívání a k přetrvávající aktivitě autoreaktivních klonů B‑lymfocytů a T‑lymfocytů spojených s nadprodukcí zánětlivých cytokinů. Principem mechanismu účinku bDMARD je přímá inhibice vybraných cytokinů a buněčných populací. Tumor nekrotizující faktor alfa (tumor necrosis factor alpha, TNFα) je významným cytokinem podílejícím se na patogenezi RA a jeho inhibice je cílem bDMARD, tzv. inhibitorů TNFα. Tento cytokin se účastní regulace buněčné zánětlivé odpovědi, stimuluje expresi molekul HLA (human leukocyte antigen, lidský leukocytární antigen), pozitivně ovlivňuje angiogenezi a zvyšuje expresi adhezních molekul. Tumor nekrotizující faktor alfa je přítomen v organismu ve dvou biologicky aktivních formách, solubilní a transmembránové, z nichž obě mají schopnost stimulace a regulace dalších cytokinů, např. IL‑1, IL‑6, prostaglandinů a jiných.^2–5

Revmatoidní artritida je i přes veškeré pokroky v terapii považována za nevyléčitelné onemocnění, což je dáno mimo jiné i dosud nejasnými patogenetickými mechanismy.

INDIKACE A ZAHÁJENÍ TERAPIE BDMARD U PACIENTŮ S RA

Zahájení terapie bDMARD u pacientů s RA podléhá celé řadě pravidel vycházejících z doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP a v zásadě se neliší od evropských či amerických doporučení. Včasná diagnóza RA spojená se zahájením terapie se významně podílí na další prognóze. Terapie je obvykle zahájena methotrexatem (MTX), který je bazálním csDMARD v léčbě RA. Pokud jsou přítomny kontraindikace, je možné v první linii léčby použít i jiná csDMARD (tab. 1).

Zhodnocení aktivity RA je nezbytné k posouzení účinnosti, či naopak selhání terapie. Cílem léčby je dosažení remise, nebo alespoň stavu nízké aktivity onemocnění. Klinické a laboratorní ukazatele tvoří základ pro hodnocení aktivity choroby a jsou zahrnuty do celé řady skórovacích systémů. V klinické praxi je využíváno skóre DAS 28 (disease activity score), které zahrnuje ve vzorci pro výpočet několik proměnných spjatých jednak s klinickými manifestacemi RA (počet oteklých a bolestivých kloubů ve vybraných lokalizacích), jednak také s laboratorními výsledky (sedimentace erytrocytů nebo C‑reaktivní protein) a s aktivitou choroby subjektivně vnímanou pacientem. Hodnota < 2,6 je považována za remisi, hodnota > 2,8 a zároveň < 3,2 je považována za nízkou aktivitu onemocnění, hodnota > 3,2 a zároveň < 5,1 za střední aktivitu a hodnota ≥ 5,1 za vysokou aktivitu nemoci. O strategii léčby rozhoduje celá řada faktorů, mezi něž patří aktivita onemocnění (nízká, střední a vysoká), fáze terapie (zahájení léčby proti selhání léčby u již etablované RA), omezení daná v rámci pojišťoven a také osobní preference pacienta (způsob podávání léčiva apod.).

Nemocným se středně aktivní a aktivní RA jsou v úvodní fázi léčby obvykle podávány glukokortikoidy jako tzv. přemosťující terapiie do rozvinutí plného účinku csDMARD. Nedojde‑li k navození remise do tří až šesti měsíců, je doporučeno přidání bDMARD. Léky první linie jsou inhibitory TNFα, optimálně v kombinaci s MTX (kde je tato kombinace doporučena), nebo inhibitory receptoru pro interleukin 6 (IL‑6). Pacient by měl docílit terapeutické odpovědi do tří měsíců, stavu remise či nízké aktivity choroby by mělo být dosaženo za tři až šest měsíců. Nedaří‑li se tohoto dosáhnout, je vhodné zvážit změnu terapie (tzv. switch) – léčbu jiným bDMARD.

Terapie RA zahrnuje celou řadu léků s různým mechanismem účinku. Jsou to rychle působící protizánětlivá léčiva (nesteroidní antirevmatika, systémově a/nebo intraartikulárně podávané glukokortikoidy). Další skupinu tvoří DMARD (chorobu modifikující léky), jež lze rozdělit na tradiční syntetické csDMARD, biologické bDMARD a malé molekuly, mezi něž patří inhibitory kináz (tsDMARD). Účinek většiny DMARD není okamžitý, ale nastupuje s určitou latencí, danou individuálními farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi jednotlivých DMARD. Tato léčiva mají do jisté míry schopnost zabránit kloubnímu poškození způsobenému RA. Mezi nejčastěji využívaná csDMARD se řadí MTX, leflunomid, sulfasalazin, hydroxychlorochin a další. Cílem bDMARD jsou cytokiny či jejich receptory nebo jsou zaměřeny na kostimulační molekuly na buněčném povrchu, jejichž prostřednictvím dochází k ovlivnění zánětlivé odpovědi. Z hlediska počtu zástupců tvoří největší skupinu bDMARD využívaných v klinické praxi inhibitory TNFα (adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab pegol a etanercept), další jsou antagonisté receptorů interleukinů (IL), k nimž se řadí anakinra (IL‑1) a tocilizumab (IL‑6). Abatacept blokuje kostimulační molekulu T‑lymfocytů (CTLA4‑Ig) a protilátka proti CD20+ B-lymfocytům rituximab zastupuje bDMARD druhé linie. V současné době probíhá celá řada klinických sledování s dalšími potenciálními bDMARD s různými cílovými strukturami. V posledních letech se začaly v praxi využívat biosimilární bDMARD, tj. biologická léčiva podobné molekulární struktury jako bDMARD, z nichž vycházejí.^1,6,7

Biologická léčba je finančně nákladná a její podávání je i přes velký klinický přínos spojený s rychlým navozením remise spjato s celou řadou potenciálně velmi závažných nežádoucích účinků.

INHIBICE TNFα

Inhibitory TNFα patří k největší a nejdéle využívané skupině bDMARD v terapii RA. Jedná se většinou o monoklonální protilátky různého složení ‒ chimérické, humanizované, plně humánní a jejich upravené fragmenty, eventuálně fúzovaná molekula složená z receptoru pro TNFα a z Fc části lidského imunoglobulinu. Principem jejich funkce je inhibice TNFα, který hraje významnou roli v akceleraci zánětlivé odpovědi. Transmembránová i solubilní forma TNFα má schopnost se vázat na dva receptory – TNFR1 a TNFR2, kdy pouze TNFR2 se nachází na buňkách imunitního systému; TNFα má schopnost regulace a stimulace dalších prozánětlivých cytokinů (interleukinu 1, IL‑1; interleukinu 6, IL‑6; prostaglandinů a dalších). Tyto cytokiny se podílejí na rozvoji synovitidy vedoucí při nedostatečné léčbě i k ireverzibilnímu kloubnímu poškození. Zvýšené koncentrace TNFα byly nalezeny v synoviální tekutině a ve tkáni pacientů s RA.^1,3,4

V současné době jsou v České republice využívány k léčbě tyto inhibitory TNFα: infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol a solubilní fúzovaný protein etanercept a dva biosimilární přípravky – CT‑P13 a SB4.

Infliximab – chimérická monoklonální protilátka složená z lidského IgG₁κ a z variabilní části, myšího Fab fragmentu. Mechanismus účinku infliximabu je založen na vazbě na transmembránovou i solubilní formu TNFα, čímž brání vazbě TNFα na jeho receptory. Podání infliximabu ovlivňuje nepřímo i další prozánětlivé cytokiny, např. interleukiny (IL‑1β, IL‑6, IL‑8). Byly dokumentovány nižší koncentrace IL‑6 u pacientů, jimž byl podáván infliximab.

Dávkování u RA ‒ infliximab je užíván v intravenózní infuzi v dávce 3 mg/ kg podané v týdnech 0, 2, 6, dále jsou pak infuze podávány každých osm týdnů v kombinaci s MTX.^8,9

Adalimumab – plně humánní monoklonální protilátka třídy IgG1 se specifickou vazbou na TNFα, který neutralizuje prostřednictvím blokády jeho interakce s receptory na povrchu buněk (p55 a p75). Byl prokázán rychlý pokles hodnot prozánětlivých cytokinů, např. IL‑6.

Dávkování u RA ‒ adalimumab se podává subkutánně v intervalu 14 dní v kombinaci s MTX.¹⁰

Golimumab – plně humánní monoklonální protilátka proti TNFα. Golimumab má schopnost inhibovat expresi adhezních molekul E‑selektinu, adhezních molekul cévních buněk (VCAM‑1) a mezibuněčných adhezních molekul (ICAM‑1) na buněčném povrchu endoteliálních buněk. Dochází ke snížení hodnot reaktantů akutní fáze a některých interleukinů, např. IL‑6.

Dávkování u RA ‒ golimumab se podává subkutánně v dávce 50 mg jednou za měsíc. U pacientů s hmotností převyšující 100 kg, kteří nedosáhli dobré terapeutické odpovědi, je možno zvýšit dávku na 100 mg s adekvátním rizikem zvýšení výskytu eventuálních nežádoucích účinků. Golimumab je podáván v kombinaci s MTX, ale lze ho podávat i v monoterapii tam, kde je MTX netolerován nebo kontraindikován.¹¹

Certolizumab pegol ‒ je tvořen Fab částí humanizované monoklonální protilátky proti TNFα, neobsahuje Fc část imunoglobulinu odpovědnou za aktivaci komplementu, místo toho jsou na Fab část navázány dvě molekuly polyethylenglykolu.

Dávkování u RA ‒ úvodní subkutánní dávka 400 mg je podána v týdnu 0, 2 a 4, pak následuje udržovací léčba dávkou 200 mg certolizumabu aplikovaná každých 14 dní. Je doporučována současná terapie s MTX, ale přípravek lze užívat i v monoterapii. V současnosti je v jednání jeho podávání u MTX‑naivních pacientů s aktivní RA s přítomností negativních prognostických faktorů.¹²

Etanercept ‒ fúzní protein složený z Fc oblasti lidského IgG a z extracelulární domény receptoru p75 pro TNFα. Jeho mechanismus účinku je odlišný od předchozích monoklonálních protilátek, působí jako kompetitivní inhibitor vazby TNFα na jeho buněčné receptory. Tím dochází k inhibici aktivace zánětlivého signálu prostřednictvím TNFα.

Dávkování u RA ‒ etanercept se podává subkutánně v dávce 50 mg jedenkrát týdně. Dávky nejsou ovlivněny hmotností pacienta.¹³

INHIBITORY TNFα – NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A POTENCIÁLNÍ RIZIKA TERAPIE

Data z klinických studií a z dlouhodobého sledování pacientů léčených bDMARD nepotvrdila původní obavy ze vzniku závažných nežádoucích účinků při dlouholetém podávání, nicméně léčba inhibitory TNFα přináší celou řadu rizik a nežádoucích příhod daných mechanismem jejich působení v kombinaci s terapií csDMARD. Mezi nežádoucí účinky patří alergické reakce v místě vpichu či celková intolerance, zvýšená náchylnost k infekcím a vzácněji indukované autoimunitní onemocnění, neurologické poruchy, malignity, hematologické a kardiologické komplikace.¹⁴

Alergické reakce a reakce v místě vpichu – tyto nežádoucí reakce, většinou nezávažné, patří k nejčastějším nežádoucím účinkům. Alergické reakce se mohou objevit po všech typech bDMARD jako odpověď jednak na samotnou molekulu léčiva, jednak také na přídatné látky. Obecně platí, že čím více je zastoupena myší komponenta, tím vyšší je riziko lokální reakce v závislosti na způsobu podávání. Intravenózní podání infliximabu může být spojeno se vznikem infuzních reakcí, mezi něž patří bolesti hlavy, nauzea, urtika lokalizovaná i generalizovaná, palpitace a febrilní reakce. Tyto komplikace lze do jisté míry ovlivnit premedikací, eventuálně zpomalením rychlosti podávání infuze. Další inhibitory TNFα (etanercept, certolizumab pegol, adalimumab a golimumab) jsou podávány subkutánně a v okolí vpichu může dojít k lokální reakci různé závažnosti, od mírného zarudnutí až po závažné vaskulitické projevy.^14,15

Infekce – bylo pozorováno mírné zvýšení rizika spojené s podáváním inhibitorů TNFα dané mechanismem jejich účinku založeného na blokaci jednoho z významných prozánětlivých cytokinů. Data z klinických sledování a z nadnárodních registrů nepotvrdila opodstatněnost obav z výrazného nárůstu náchylnosti nemocných k oportunním infekcím. Potenciálně velmi rizikové jsou granulomatózní infekce, mezi něž patří tuberkulóza (TBC). Při podávání inhibitorů TNFα bylo prokázáno vyšší riziko reaktivace latentní TBC či riziko nově vzniklé TBC. Před zahájením terapie je nutné vyloučit TBC (anamnestická data o styku s TBC, rentgenový snímek plic, tuberkulinový test a test produkce IFNγ, nejčastěji prováděný pomocí QuantiFERON‑TB Gold testem). Samozřejmostí je konzultace plicního specialisty v případě podezření na TBC. Mezi preventivní opatření patří rovněž vyloučení aktivních či chronických infekcí před zahájením léčby. Pokud je prokázána infekce hepatitidou B a C, neměla by být léčba podávána.¹⁴

Malignity – nebyly potvrzeny obavy ze zvýšeného výskytu onkologických onemocnění, pouze mírně vyšší riziko vzniku nemelanomových nádorů kůže.¹⁶

Autoimunitní onemocnění spojená s podáváním inhibitorů TNFα – jedná se o vzácnější komplikaci léčby především v podobě indukovaných autoimunitních onemocnění (systémový lupus erythematodes, vaskulitidy, roztroušená skleróza, neuritida optiku, autoimunitní hepatitida a další). U pacientů s anamnézou demyelinizačního onemocnění by neměla být léčba blokátory TNFα zahajována.^17,18

Kardiovaskulární nežádoucí účinky – bylo dokumentováno zhoršení preexistujícího srdečního selhání, obzvláště při podávání vyšších dávek etanerceptu a infliximabu. Obecně není doporučováno zahájení terapie u závažných forem srdečního selhání.^14,15

KLINICKÉ STUDIE FÁZE III S INHIBITORY TNFα

Zavedení a úspěšné dlouholeté využívání inhibitorů TNFα bylo podmíněno celou řadou klinických sledování fáze I, II a III následovaných observačními studiemi, jež využívají data z národních registrů. V současnosti probíhá celá řada klinických sledování porovnávajících jednotlivé bDMARD mezi sebou či cílených na MTX‑naivní populaci časných RA (tab. 2).

Infliximab

Studie fáze III

Časná RA: Studie ASPIRE byla zaměřena na sledování radiologické progrese u MTX‑naivních pacientů s časnou aktivní RA (n = 1 004; ≤ 3 roky trvání choroby, medián 0,6 roku), kteří byli rozděleni do skupin dle podávané terapie. První dostávala MTX a druhá kombinovanou terapii MTX a infliximab v dávkách 3 mg/kg nebo 6 mg/kg. Radiografická progrese byla sledována pomocí modifikovaného van der Heijdeové‑Sharpova skóre ( vdH‑S) společně s terapeutickou odpovědí na podávanou léčbu. Pacienti, jimž byl podáván infliximab v kombinaci s MTX, dosahovali statisticky signifikantně lepší terapeutické odpovědi hodnocené jako ACR 20 (nejméně 20% zlepšení počtu citlivých a oteklých kloubů), ACR 50 a ACR 70. Celkem 90 % pacientů mělo provedeno nejméně dvě rentgenologická vyšetření. Rozdíl ve vdH‑S mezi snímkem na začátku a v 54. týdnu léčby byl statisticky signifikantní ve prospěch skupin s infliximabem 3 mg/kg a 6 mg/kg proti skupině dostávající pouze MTX 0,4 ± 5,8 mg, 0,5 ± 5,6 mg a 3,7 ± 9,6 mg (obr. 1).¹⁹

Studie BeST porovnávala čtyři terapeutické strategie u csDMARD‑naivních pacientů s RA (n = 508). V první skupině byla léčba zahajována MTX, který byl v případě selhání nahrazován jinými csDMARD, ve druhé skupině byl k MTX přidáván další csDMARD, ve třetí skupině byla podávána kombinovaná terapie MTX, salazopyrinem, hydroxychlorochinem s postupně snižovanou dávkou glukokortikoidů a čtvrtou strategii představovala kombinace MTX s infliximabem. Skupina třetí a čtvrtá prokazovala výrazné zlepšení funkčních ukazatelů a bylo zaznamenáno výrazné zpomalení rentgenové progrese proti první a druhé skupině nemocných. Jedním z mnoha cílů bylo i dlouhodobé sledování pacientů spojené s monitorací remise onemocnění s postupnou možností redukce terapie.²⁰

Etablovaná RA: Studie ATTRACT hodnotila v dvojitě zaslepeném uspořádání účinnost infliximabu u 428 pacientů s etablovanou aktivní RA (délka trvaní choroby 7,2‒9 let), u kterých došlo k selhání terapie MTX. Kombinovaná terapie MTX s infliximabem prokázala svou účinnost a dobrou kontrolu symptomů RA, včetně poklesu zánětlivých parametrů. Po 30. týdnu dosáhlo odpovědi ACR 20 celkem 51,8 % pacientů proti 17 % pacientů, jimž byl podáván MTX a placebo. Studie rovněž hodnotila míru rentgenové progrese po roce a v extenzi po dvou letech podávání a prokázala přínos kombinované terapie infliximabem s MTX proti monoterapii MTX.^21,22

Adalimumab

Studie fáze III

Časná RA: Studie PREMIER porovnávala účinek kombinované terapie MTX s adalimumabem proti MTX ve skupině pacientů s časnou aktivní RA včetně dlouhodobého sledování rentgenové progrese nejen v rámci základní studie, ale i v následné extenzi, kde byl prokázán vliv kombinované terapie MTX s adalimumabem na zpomalení rentgenové progrese.²³

Etablovaná RA: Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie ARMADA prokázala účinnost a bezpečnost adalimumabu u pacientů s aktivní RA (n= 271), u kterých selhala předchozí terapie MTX. Adalimumab v kombinaci s MTX vykázal dobrý bezpečnostní profil a účinnost v navození a udržení remise u nemocných s RA.^24,25

Studie STAR se zaměřila na populaci pacientů s aktivní RA, u kterých došlo k selhání předchozí terapie nejen MTX, ale i dalšími csDMARD. Cílem studie bylo přidání adalimumabu do léčebného schématu a monitorace účinnosti a bezpečnosti léčby. Oba tyto sledované faktory představovaly terapeutické cíle, jichž se podařilo dosáhnout – účinnost a bezpečnost léčby byly prokázány.²⁶

Studie AMPLE fáze IIIb představovala dvouleté sledování pacientů s aktivní RA, u kterých došlo k selhání předchozí terapie MTX. Tito pacienti byli rozděleni do skupin podle podávané terapie – v jedné skupině byl pacientům podáván adalimumab, ve druhé skupině jim byl subkutánně aplikován abatacept při bazální terapii MTX. Byla zjištěna asociace mezi vysokými koncentracemi anti‑CCP protilátek a dobrou klinickou odpovědí u pacientů, jimž byl podáván abatacept, ve skupině s adalimumabem tato asociace potvrzena nebyla.²⁷

Studie fáze IV

Etablovaná RA:

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie ADACTA porovnávala účinnost adalimumabu a tocilizumabu v monoterapii u pacientů s aktivní RA (n = 325, adalimumab – n = 162, tocilizumab – n = 163). Tocilizumab v monoterapii se ukázal být účinnější v navození remise a v potlačení symptomů RA proti adalimumabu podávanému v monoterapii.²⁸

Golimumab

Studie fáze III

Časná RA: Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie GO‑BEFORE sledovala účinnost a bezpečnost kombinované terapie golimumabem (100 mg a 50 mg) s MTX, golimumabem (100 mg) a placebem proti monoterapii MTX u MTX‑naivních pacientů s RA (n = 637). Byla prokázána účinnost golimumabu v navození a udržení remise. Extenze studie potvrdila účinnost golimumabu ve vztahu k zabránění rentgenové progresi.²⁹

Etablovaná RA: Studie GO‑FORWARD byla zaměřena na sledování bezpečnosti a účinnosti golimumabu u pacientů s aktivní RA, u kterých došlo k selhání přechozí terapie MTX. Bezpečnostní profil golimumabu se nelišil od ostatních inhibitorů TNFα a kombinovaná terapie s MTX prokázala dobrou účinnost k dosažení remise onemocnění. Extenze studie sledovala pacienty po dobu pěti let a potvrdila účinnost i relativně dobrou bezpečnost golimumabu.^30,31

Studie GO‑AFTER hodnotila dlouhodobou terapii golimumabem u nemocných s aktivní RA (n = 461) s anamnézou předchozí léčby inhibitory TNFα, která mohla být ukončena z různých příčin. V této studii byla povolena souběžná terapie i jinými csDMARD než pouze MTX. Účastníci studie byli rozděleni do skupin podle podávané terapie (golimumab 50 mg a 100 mg nebo placebo) při bazální léčbě MTX. Pacienti ve skupině, kde byl podáván golimumab, vykazovali dobrou terapeutickou odpověď hodnocenou jako ACR 20, 50 a 70 proti placebu, a to nezávisle na předchozí léčbě (adalimumabem, infliximabem nebo etanerceptem).³²

Certolizumab pegol

Studie fáze III

Etablovaná RA: Studie FAST4WARD měla za cíl posoudit bezpečnost a účinnost certolizumab pegolu v monoterapii u pacientů s aktivní RA (n = 220), u kterých došlo k selhání předchozí terapie csDMARD. Skupina, jíž byl podáván certolizumab pegol, dosáhla terapeutické odpovědi ACR 20 statisticky signifikantně ve vyšším procentu než skupina užívající placebo.³³

Studie RAPID 1 a 2 sledovaly účinek léčby a vliv na rentgenovou progresi u pacientů s aktivní RA. Bylo prokázáno, že podávání certolizumab pegolu vede k rychlému navození dobré terapeutické odpovědi a k jejímu udržení, rovněž prokázaly zmírnění rentgenové progrese.^34,35

Etanercept

Studie fáze III

Etablovaná RA: Studie ADORE byla zaměřena na pacienty s aktivní RA, u nichž selhala léčba MTX. Porovnávala bezpečnost a účinnost monoterapie etanerceptem (n = 160) s kombinovanou léčbou etanercept s MTX (n = 155). Terapeutické odpovědi hodnocené jako ACR 20, 50 a 70 dosáhlo v obou skupinách 71,0 % vs. 64,1 %, 41,9 % vs. 40,1 % a 17,4 % vs. 18,4 % pacientů. Etanercept prokázal svou účinnost a dobrou snášenlivost v obou skupinách nemocných.³⁶

Studie TEMPO sledovala účinnost etanerceptu v monoterapii a v kombinaci s MTX u pacientů s RA, u kterých došlo k selhání předchozí terapie csDMARD. Kombinovaná terapie etanercept s MTX prokázala dobrou účinnost a rovněž bylo dokumentováno zpomalení rentgenové progrese.³⁷

INHIBICE RECEPTORU PRO IL‑6

Inhibice IL‑6 je dalším cílem bDMARD, vzhledem k důležité roli IL‑6 v průběhu zánětlivé odpovědi (aktivace T‑lymfocytů či indukce sekrece imunoglobulinů; IL‑6 facilituje produkci jaterních proteinů akutní fáze, stimuluje hematopoezu a rovněž se podílí na patogenezi autoimunitních onemocnění, osteoporózy a nádorových onemocnění). Exprese IL‑6 byla pozorována převážně na endoteliálních buňkách, mononukleárech a fibroblastech. Receptory pro IL‑6 jsou exprimovány na povrchu aktivovaných B‑lymfocytů a T‑lymfocytů a dalších buněk imunitního systému. Samotné navázání IL‑6 na jeho receptor není dostatečné k převedení signálů, k tomu je potřeba spojení komplexu IL‑6/IL‑6 s další povrchovou molekulou, transducerem signálů gp130.^4,5,38

Tocilizumab – humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL‑6. Tocilizumab je schopen vázat jak membránovou formu IL‑6 (mIL‑6), tak jeho formu solubilní (sIL‑6) a tím blokovat přenos signálu zprostředkovaný těmito molekulami.

Dávkování u RA – tocilizumab se podává v jednohodinové infuzi v dávce 8 mg/kg každé čtyři týdny nebo alternativně subkutánně jedenkrát týdně v dávce 162 mg obvykle v kombinaci s jinými csDMARD.³⁹

Tocilizumab – nežádoucí účinky a potenciální rizika terapie

Tocilizumab má obdobný bezpečnostní profil jako ostatní bDMARD, nicméně mezi jeho specifické nežádoucí účinky patří ovlivnění lipidového metabolismu, perforace dolního gastrointestinálního traktu a neutropenie. Perforace dolního trávicího traktu je vzácnou komplikací, na kterou je třeba pomýšlet obzvláště u pacientů s divertikulózou.⁴⁰

Studie fáze III

Etablovaná RA: Studie CHARISMA sledovala bezpečnost a účinnost monoterapie a kombinované terapie tocilizumabem (intravenózně 8 mg/kg a 4 mg/kg) s MTX u pacientů s anamnézou selhání léčby MTX (n = 359), kteří byli randomizováni celkem do sedmi skupin podle podávané terapie. Terapeutické odpovědi hodnocené dle jako ACR 20 dosáhlo 61 % a 63 % nemocných dostávajících tocilizumab v monoterapii (4 mg/kg a 8 mg/kg), v případě kombinované terapie pak dle dávek tocilizumabu 63 % a 74 % v porovnání se 41 % v placebové skupině. Tocilizumab prokázal dobrou účinnost v léčbě RA, nicméně byly zachyceny přechodné reverzibilní vzestupy hodnot jaterních testů, cholesterolu a triglyceridů.⁴¹

Studie SATORI byla zaměřena na pacienty s aktivní RA se selháním terapie MTX a hodnotila účinnost tocilizumabu podávaného v monoterapii. Studie prokázala jeho dobrou snášenlivost a účinnost v tomto terapeutickém režimu.⁴²

Studie RADIATE byla zaměřena na pacienty s aktivní RA (n = 489), u kterých došlo k selhání předchozí terapie inhibitory TNFα. Pacienti byli rozděleni do skupin podle podávané terapie (tocilizumab intravenózně 4 mg/kg nebo 8 mg/kg a placebo) při bazální terapii MTX. Primárních cílů bylo dosaženo a nebylo zaznamenáno ovlivnění účinku léčby předchozím bDMARD.⁴³

Studie AMBITION se odlišovala svým výběrem pacientů od ostatních studií s tocilizumabem. Cílovou skupinou byli nemocní, u kterých neselhala předchozí terapie MTX či jinými bDMARD. Tocilizumab byl podáván v monoterapii s dobrým účinkem dokumentovaným terapeutickou odpovědí hodnocenou jako ACR 20 ve 24. týdnu 69,9 % proti placebové skupině s odpovědí dosahující 52,5 %.⁴⁴

Studie SUMMACTA porovnávala účinnost a bezpečnost subkutánní aplikace proti intravenózně podávanému tocilizumabu u pacientů s aktivní RA s předchozím selháním csDMARD (n = 1 262). Nebyl nalezen signifikantní rozdíl mezi intravenózním a subkutánním tocilizumabem v navození dobré terapeutické odpovědi a za optimálního bezpečnostního profilu.⁴⁵

OVLIVNĚNÍ B‑LYMFOCYTŮ A T‑LYMFOCYTŮ

Druhou skupinou bDMARD jsou léky přímo ovlivňující buněčné populace podílející se na akceleraci zánětlivé odpovědi prostřednictvím přežívání autoreaktivních klonů B‑ a T‑lymfocytů, nadprodukce prozánětlivých cytokinů a autoprotilátek.¹

Abatacept – fúzní solubilní protein složený z modifikovaného Fc fragmentu a z extracelulární domény humánního CTLA4 (cytotoxic T‑lymphocyte‑associated protein 4, protein asociovaný s cytotoxickými T‑lymfocyty) se schopností blokace CD28 a CD80/86. Inhibice klíčového kostimulačního signálu vede k negativnímu ovlivnění aktivace T‑lymfocytů. U nemocných dostávajících terapii abataceptem bylo dokumentováno snížení hodnoty reaktantů akutní fáze a metaloproteinázy 3.

Dávkování u RA probíhá ve dvou režimech – intravenózně i subkutánně. Intravenózně je abatacept podáván formou 30minutové intravenózní infuze v dávkách 500 mg u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg, v dávce 750 mg při hmotnosti 60–100 kg a v dávce 1 000 mg u nemocných s hmotností vyšší než 100 kg. V prvním měsíci léčby se podávají tři dávky v intervalu 14 dní, následně pak každé čtyři týdny. Subkutánní terapie může, ale nemusí být zahájena intravenózní úvodní dávkou. Abatacept se podává v týdenním intervalu v dávce 125 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta.⁴⁶

Abatacept – nežádoucí účinky a potenciální rizika terapie

Bezpečnostní profil abataceptu se rámcově neliší od ostatních bDMARD využívaných v terapii RA. Analýzou dat dostupných z velkých klinických sledování a z nadnárodních registrů bylo zaznamenáno pouze mírně zvýšené riziko infekčních komplikací. Riziko vzniku nové infekce TBC nebo reaktivace latentní tuberkulózy u pacientů léčených abataceptem není dosud známo. U pacientů s chronickou obstrukční plicní chorobou může dojít ke zhoršení respiračních obtíží.⁴⁶

Studie fáze III

Etablovaná RA: Studie AIM sledovala účinnost abataceptu u pacientů s aktivní RA (n = 652), u kterých selhala předchozí terapie MTX. Byla prokázána dobrá účinnost a pozitivní ovlivnění rentgenové progrese u nemocných s RA.⁴⁷

Studie ATTEST srovnávala účinnost abataceptu s infliximabem při bazální terapii MTX u pacientů s aktivní RA, u nichž selhala předchozí terapie MTX. Infliximab i abatacept prokázaly dobrou kontrolu symptomů RA, nicméně abatacept měl mírně lepší snášenlivost a bezpečnostní profil z hlediska výskytu nežádoucích příhod.⁴⁸

Studie ASSURE byla zaměřena na pacienty s aktivní RA, u kterých selhala předchozí terapie MTX nebo bDMARD (infliximab, etanercept, adalimumab a anakinra), k této terapii byl přidán abatacept. Cílem studie bylo hodnocení bezpečnosti kombinované léčby, která prokázala výrazně vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků při podávání kombinace bDMARD, což představuje jeden ze silných argumentů proti kombinované léčbě.⁴⁹

Studie ATTAIN byla zaměřena na pacienty s aktivní RA, u kterých došlo k selhání terapie inhibitory TNFα. Primárních cílových ukazatelů bylo dosaženo – jak terapeutické odpovědi ACR 20, tak zlepšení celkových fyzických schopností (HAQ) u pacientů, jimž byl podáván abatacept.⁵⁰

Rituximab – chimérická IgG₁ monoklonální protilátka složená z myší a lidské komponenty a namířená proti CD20. Předpokládaný mechanismus účinku rituximabu spočívá v lýze buněk CD20+ prostřednictvím vazby Fab části na CD20 těmito cestami: cytotoxickou (vyvolanou prostřednictvím komplementového systému), protilátkově zprostředkovanou cytotoxicitou. Rituximab svou vazbou na CD20 je schopen kromě výše zmíněných účinků vyvolat apoptózu B‑lymfocytů.

Dávkování u RA ‒ rituximab je indikován jako lék druhé volby po selhání alespoň jednoho blokátoru TNFα. Ve výjimečných případech ho lze užít jako lék první volby tam, kde je terapie inhibitory TNFα kontraindikována. Rituximab se podává obvykle intravenózně ve formě dvou infuzí v dávce 1 000 mg v odstupu 14 dnů. Jsou již dostupné práce hodnotící podávání polovičních dávek u RA s dostatečným účinkem na dosažení remise a jejího dlouhodobého udržení.⁵¹

Rituximab – nežádoucí účinky a potenciální rizika terapie

Rituximab je podáván intravenózně. Pro prevenci poměrně častých infuzních reakcí (febrilie, bronchospasmus, urtika, angioedém a mírná hypotenze) je doporučováno podání premedikace ‒ intravenózně je aplikován steroid (hydrocortison, methylprednisolon) zhruba 30 minut před podáním rituximabu, profylakticky lze užít i paracetamol a antihistaminika. Při podávání rituximabu nebylo dokumentováno vyšší riziko vzniku či reaktivace TBC. Bylo zaznamenáno pouze mírné zvýšení výskytu infekčních komplikací. Mezi obávané, ale velmi vzácné neurologické komplikace patří rozvoj progresivní multifokální encefalopatie.^51,52

Studie fáze III

Etablovaná RA: Studie DANCER měla ve svých primárních cílech hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby rituximabem u pacientů s aktivní RA, u kterých došlo k selhání terapie csDMARD a bDMARD. Rituximab byl podáván v dávce 500 mg a 1 000 mg ve dvou infuzích se 14denním odstupem v kombinaci s MTX. Byla potvrzena dobrá účinnost a bezpečnost obou terapeutických režimů u pacientů s RA.⁵³

Studie REFLEX byla zaměřena na pacienty s RA, u kterých došlo k selhání léčby inhibitorem TNFα. Po ukončení základní studie pokračovali pacienti v její pětileté extenzi. Terapie rituximabem prokázala dobrou indukci a udržení remise RA a ovlivnění rentgenové progrese.⁵⁴

BIOSIMILARS

Biosimilars jsou skupinou bDMARD vyráběných pomocí biotechnologických postupů, které jsou prokazatelně podobné těm, jež jsou užity u již schválených originálních bDMARD využívaných v klinické praxi. Biosimilars se nedají označit jako generické přípravky, protože generický přípravek vychází z chemické, a ne z biologické (proteinové) struktury originálního léku. Potenciálním problémem biosimilárních léčiv je jejich velká molekulární struktura, která může mít dopad na biologickou dostupnost a účinnost daného léku. Složitá struktura bDMARD neumožňuje přesné, identické kopie, a proto mohou být biosimilars pouze přípravky vysoce podobnými. Primární struktura proteinové molekuly léku je daná sekvencí bází a tu je relativně snadné vyprodukovat, ale sekundární, terciární a posttranslační modifikace jsou závislé na produkující buněčné linii a na podmínkách, ve kterých je udržována. Možné molekulární odlišnosti mohou výrazně ovlivnit imunogenní profil a tím zvyšují riziko imunologicky zprostředkovaných nežádoucích účinků.

Na rozdíl od generických přípravků se musejí biosimilars stejně jako originální léčiva podrobit preklinickým a klinickým studiím fáze I–III, včetně komparativních studií s referenčním bDMARD. V současnosti je v České republice registrován biosimilární infliximab a očekává se brzká registrace biosimilárního etanerceptu. Aktuálně probíhá řada klinických sledování s dalšími biosimilárními léky.⁵⁵

CT‑P13

Přípravek CT‑P13 byl prvním biosimilárním lékem registrovaným pro terapii mimo jiné i RA v České republice (Remsima, Celltrion Healthcare; Inflectra, Hospira), jehož referenčním bDMARD byl infliximab (Remicade, MSD).

Studie fáze III

Etablovaná RA: Studie PLANETRA srovnávala účinnost a bezpečnost CT‑P13 proti originálnímu infliximabu ve skupině pacientů s aktivní RA, u kterých došlo k selhání předchozí terapie MTX. Přípravek CT‑P13 prokázal obdobné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti jako referenční infliximab. Výsledek klinické studie prokázal účinky a charakteristiku CT‑P13 srovnatelné s originálním infliximabem.⁵⁶

SB4

Přípravek SB4 je biosimilární etanercept, který bude tento rok nově využíván pro terapii RA (Benepali, Samsung Bioepis UK Limited).

Studie fáze III

Etablovaná RA: Dvojitě zaslepená multicentrická studie srovnávala účinnost a bezpečnost SB4 proti originálnímu etanerceptu u pacientů s RA s anamnézou selhání předchozí terapie MTX. Přípravek SB4 prokázal obdobné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti jako referenční etanercept, ve srovnání s originálním bDMARD byla dokonce zaznamenána jeho nižší imunogenicita. Výsledek klinické studie prokázal účinky a charakteristiku srovnatelné s originálním etanerceptem.⁵⁷

ZÁVĚR

Revmatoidní artritida stále zůstává i přes všechny nové terapeutické prostředky onemocněním léčitelným, ale nevyléčitelným. Zavedení bDMARD do léčby RA výrazně zlepšilo prognózu a kvalitu života nemocných s dosažením remise, nebo alespoň nízké aktivity choroby. V České republice jsou pacienti léčení bDMARD sledováni v rámci klinického registru ATTRA, který má za úkol mimo jiné hodnotit bezpečnost biologické léčby RA a rovněž poskytuje cenné údaje v rámci terapeutické odpovědi na bDMARD, jež mohou být využívány v rámci modifikace terapeutických doporučení.

Terapie bDMARD zatím zůstává léčbou druhé linie po selhání konvenční léčby csDMARD z mnoha důvodů, mezi něž patří i poměrně vysoká cena těchto přípravků.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).

LITERATURA

1. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease‑modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.

2. Goldman K, Gertel S, Amital H. Anti‑citrullinated peptide antibodies is more than an accurate tool for diagnosis of rheumatoid arthritis. Isr Med Assoc J 2013;15:516–519.

3. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010;376:1094–1108.

4. Nam JL, Ramiro S, Gaujoux‑Viala C, et al. Efficacy of biological disease‑modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:516–528.

5. Calabrò A, Caterino AL, Elefante E, et al. One year in review 2016: novelties in the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2016;34:357–372.

6. Pavelka K, Vencovský J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2010;4:182–191.

7. Choy EH, Kavanaugh AF, Jones SA. The problem of choice: current biologic agents and future prospects in RA. Nat Rev Rheumatol 2013;9:154–163.

8. European Medicines Agency, Remicade (infliximab) EU Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_‑_Product_Information/ human/000240/WC500050888.pdf. Navštíveno: 12. 6. 2016.

9. Breedveld F, Emery P, Keystone E, et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:149–155.

10. European Medicines Agency, Humira (adalimumab) EU Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_‑_Product_Information/ human/000481/WC500050870.pdf. Navštíveno: 15. 6. 2015

11. European Medicines Agency, Simponi (golimumab) EU Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_‑_Product_Information/ human/000992/WC500052368.pdf. Navštíveno 15. 6. 2015.

12. European Medicines Agency, Cimzia (certolizumab pegol) EU Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_‑_Product_Information/ human/001037/WC500069763.pdf. Navštíveno: 15. 6. 2015.

13. European Medicines Agency, Enbrel (etanercept) EU Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_‑_Product_Information/ human/000262/WC500027361.pdf. Navštíveno: 15. 6. 2016.

14. Fellermann K. Adverse events of tumor necrosis factor inhibitors. Dig Dis 2013;31:374–378.

15. Hernández MV, Sanmartí R, Cañete JD, et al. Cutaneous adverse events during treatment of chronic inflammatory rheumatic conditions with tumor necrosis factor antagonists: study using the Spanish registry of adverse events of biological therapies in rheumatic diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:2024–2031.

16. Raaschou P, Simard JF, Neovius M, et al. Does cancer that occurs during or after anti‑tumor necrosis factor therapy have a worse prognosis? A national assessment of overall and site‑specific cancer survival in rheumatoid arthritis patients treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2011;63:1812–1822.

17. Costa MF, Said NR, Zimmermann B. Drug‑induced lupus due to anti‑tumor necrosis factor alpha agents. Semin Arthritis Rheum 2008;37:381–387.

18. Cruz Fernández‑Espartero M, Pérez‑Zafrilla B, Naranjo A, et al. Demyelinating disease in patients treated with TNF antagonists in rheumatology: data from BIOBADASER, a pharmacovigilance database, and a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2011;41:524–533.

19. Smolen JS, Van Der Heijde DM, St Clair EW, et al. Active‑Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset (ASPIRE) Study Group. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high‑dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum 2006;54:702–710.

20. Van der Bijl AE, Goekoop‑Ruiterman YP, de Vries‑Bouwstra JK, et al. Infliximab and methotrexate as induction therapy in patients with early rheumatoid arthritis. Arth Rheum 2007;56:2129–2134.

21. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, et al. Anti- Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group: Infliximab and methotrex‑ ate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594–1602.

22. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Anti‑Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group: Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1051–1065.

23. Keystone EC, Breedveld FC, van der Heijde D, et al. Long‑term effect of delaying combination therapy with tumor necrosis factor inhibitor in patients with aggressive early rheumatoid arthritis: 10‑year efficacy and safety of adalimumab from the randomized controlled PREMIER trial with open‑label extension. J Rheumatol 2014;41:5–14.

24. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti‑tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35–45.

25. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Rheum Dis 2006;65:753–759.

26. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, et al. Adalimumab, a fully human anti‑tumor necrosis factor‑alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003;30:2563–2571.

27. Sokolove J, Schiff M, Fleischmann R, et al. Impact of baseline anti‑cyclic citrullinated peptide‑2 antibody concentration on efficacy outcomes following treatment with subcutaneous abatacept or adalimumab: 2‑year results from the AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2016;75:709–714.

28. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double‑blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;4;381:1541–1550.

29. Emery P, Fleischmann RM, Strusberg I, et al. Efficacy and Safety of Subcutaneous Golimumab in Methotrexate‑Naive Patients With Rheumatoid Arthritis: Five‑Year Results of a Randomized Clinical Trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016;68:744–752.

30. Keystone E, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52‑week results of the GO‑FORWARD study. Ann Rheum Dis 2010;69:1129–1135.

31. Keystone EC, Genovese MC, Hall S, et al. Safety and Efficacy of Subcutaneous Golimumab in Patients with Active Rheumatoid Arthritis despite Methotrexate Therapy: Final 5‑year Results of the GO‑FORWARD Trial. J Rheumatol 2016;43:298–306.

32. Smolen JS, Kay J, Doyle M, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumor necrosis factor α inhibitors: findings with up to five years of treatment in the multicenter, randomized, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 GO‑AFTER study. Arthritis Res Ther 2015;22;17:14.

33. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease‑modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009;68:805–811.

34. Keystone EC, Combe B, Smolen J, et al. Sustained efficacy of certolizumab pegol added to methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 2‑year results from the RAPID 1 trial. Rheumatology (Oxford) 2012;51:1628–1638.

35. Smolen JS, van Vollenhoven R, Kavanaugh A, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate 5‑year results from the rheumatoid arthritis prevention of structural damage ( RAPID) 2 randomized controlled trial and long‑term extension in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther 2015;10:245.

36. Van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, et al. Add Enbrel or Replace Methotrexate Study Investigators. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis 2006;65:1478–1483.

37. Curtis JR, Yang S, Chen L, et al. Predicting low disease activity and remission using early treatment response to antitumour necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis: exploratory analyses from the TEMPO trial. Ann Rheum Dis 2012;71:206–212.

38. Hashizume M, Tan SL, Takano J, et al. Tocilizumab, a Humanized Anti‑IL‑6R Antibody, as an Emerging Therapeutic Option for Rheumatoid Arthritis: Molecular and Cellular Mechanistic Insights. Int Rev Immunol 2015;34:265–279.

39. European Medicines Agency, RoActemra (tocilizumab) EU Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_‑_Product_Information/ human/000955/WC500054890.pdf. Navštíveno: 18. 6. 2016.

40. Shetty A, Hanson R, Korsten P, et al. Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis and beyond. Drug Des Devel Ther 2014;28;349–364.

41. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, et al. CHARISMA Study Group. Double‑blind randomized controlled clinical trial of the interleukin‑6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829.

42. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL‑6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:12–19.

43. Strand V, Burmester GR, Ogale S, et al. Improvements in health‑related quality of life after treatment with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis refractory to tumour necrosis factor inhibitors: results from the 24‑week randomized controlled RADIATE study. Rheumatology (Oxford) 2012;51:1860–1869.

44. Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010;69:88–96.

45. Rubbert‑Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double‑blind, parallel‑group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease‑modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (SUMMACTA study). Ann Rheum Dis 2014;73:69–74.

46. European Medicines Agency, Orencia (abatacept) EU Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_‑_Product_Information/ human/000701/WC500048935.pdf. Navštíveno: 18. 6. 2016.

47. Kremer J, Genant H, Moreland L, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate‑resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865–876.

48. Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi‑centre, randomised, double‑blind, placebo‑controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1096–1103.

49. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease‑modifying antirheumatic drugs: A one‑year randomized, placebo‑controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807–2816.

50. Genovese MC, Becker J‑C, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha a in‑ hibition. N Engl J Med 2005;353:1114–1123.

51. European Medicines Agency, Mabthera (rituximab) EU Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_‑_Product_Information/ human/000165/WC500025821.pdf. Navštíveno: 20. 6. 2016.

52. Looney RJ. B cell‑targeted therapy for rheumatoid arthritis: an update on the evidence. Drugs 2006;66:625–639.

53. Mease PJ, Revicki DA, Szechinski J, et al. Improved health‑related quality of life for patients with active rheumatoid arthritis receiving rituximab: Results of the Dose‑Ranging Assessment: International Clinical Evaluation of Rituximab in Rheumatoid Arthritis (DANCER) Trial. J Rheumatol 2008;35:20–30.

54. Keystone EC, Cohen SB, Emery P, et al. Multiple courses of rituximab produce sustained clinical and radiographic efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to 1 or more tumor necrosis factor inhibitors: 5‑year data from the REFLEX study. J Rheumatol 2012;39:2238–2246.

55. Yoo DH. The rise of biosimilars: potential benefits and drawbacks in rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol 2014;10:981–983.

56. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double‑blind, parallel‑group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT‑P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013;72:1613–1620.

57. Emery P, Vencovsky J, Sylwestrzak A, et al. A phase III randomised, double‑blind, parallel‑group study comparing SB4 with etanercept reference product in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 2015 Jul 6. pii: annrheum‑ dis‑2015‑207588. doi: 10.1136/annrheumdis‑2015‑207588. [Epub ahead of print]

Zdroj: