Biologická léčba karcinomu prsu

MUDr. Markéta Palácová

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Karcinom prsu je nejčastější malignitou u žen a počty onemocnění každý rok pozvolna stoupají. V posledních letech byl ve vyspělých zemích, včetně České republiky, zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických metod. Navzdory těmto pokrokům přesto v současnosti dochází k progresi onemocnění asi u 30 % pacientek, jen asi u 1 až 5 % žen je tento nádor diagnostikován ve 4. klinickém stadiu.

Metastatický karcinom prsu je standardními metodami nevyléčitelné onemocnění s mediánem přežití kolem 2 let od okamžiku dokumentované progrese. Pouze 5 až 10 % pacientek s diseminovaným onemocněním přežívá 5 a více let a okolo 2 až 3 % žen žije s metastatickým onemocněním dlouhodobě. Adjuvantní (zajišťovací) systémová léčba – chemoterapie, hormonoterapie nebo biologická léčba – je po primární operaci podávána s cílem zničit klinicky okultní mikrometastázy. V okamžiku recidivy choroby se jedná již o nevyléčitelné onemocnění – primární cíle paliativní léčby by proto měly zahrnovat kvalitu života nemocných, prevenci a léčbu symptomů a prodloužení doby života. Rozhodnutí o optimálním načasování zahájení terapie a jejím trvání by mělo být individuální.

Nové skupiny léků

V poslední dekádě se objevily nové skupiny léků, jako jsou taxany a inhibitory aromatáz, které vedou k redukci mortality pacientek s karcinomem prsu. Jedním z posledních nových léků, které byly zařazeny do léčebného algoritmu tohoto onemocnění, je trastuzumab, představitel metody cílené biologické terapie.

V polovině osmdesátých let byla objevena klíčová role HER 2 v normálním růstu a diferenciaci buňky mléčné žlázy. HER 2 je membránový protein, jeden ze čtyř členů rodiny EGFR – receptorů pro epidermální růstový faktor. HER 2 protein je normálně exprimován v různých epiteliálních tkáních, jako je ovarium, endometrium, prsní žláza, ledviny, játra a CNS. Ačkoliv jeho fyziologická role není ještě kompletně prostudována, předpokládá se, že hraje důležitou úlohu při regulaci buněčného růstu a diferenciace. U karcinomu prsu je HER 2 amplifikace popisována u 15 až 20 % pacientek. Amplifikace genu indukuje overexpresi HER 2 proteinu. Na membráně nádorové buňky karcinomu prsu jsou asi 2 miliony HER 2 receptorů, na rozdíl od normální tkáně, kde je jich pouze kolem 20 až 50 tisíc (obr. 1 až 3). Overexprese HER 2 receptoru vede k aktivaci HER 2 signální dráhy, a tím ke zvýšení buněčné proliferace (obr. 4). Klinicky je toto spojeno s horší prognózou – kratší dobou do progrese onemocnění a kratším přežitím. Přítomnost HER 2 amplifikace je spojena s aneuploiditou, vyšším gradingem, nulovou nebo nízkou expresí steroidních receptorů. [1] Poznání role HER 2 v patogenezi karcinomu prsu vedlo k rozvoji HER 2 inhibitorů. V roce 1998 byla na trh uvedena monoklonální protilátka proti HER 2 receptoru – trastuzumab.

Trastuzumab a metastatický karcinom prsu

Trastuzumab je velmi efektivní v terapii metastatického onemocnění nejen v monoterapii, ale především v kombinaci s cytostatiky u pacientek s amplifikací HER 2. [3] Trastuzumab v kombinaci s chemoterapií v 1. linii metastatického onemocnění prokázal v rámci klinické studie fáze III signifikantně vyšší celkovou odpověď a delší přežití ve srovnání se samotným paclitaxelem. [2] Kombinované rameno mělo pouze minimálně horší profil toxicity ve srovnání s monoterapií. Druhá randomizovaná studie srovnávala docetaxel s kombinací docetaxel a trastuzumab – tato studie rovněž prokázala benefit v délce přežití. [4] Taktéž kombinace trastuzumabu s antracykliny prokázaly vysokou efektivitu, byly však komplikovány vysokým rizikem kardiotoxicity (27 %) v rameni, které kombinovalo doxorubicin/cyklofosfamid a trastuzumab. Další oblastí zájmu bylo použití trastuzumabu s platinovými deriváty vzhledem k jejich synergnímu účinku. Do současnosti byly publikovány 2 studie fáze III srovnávající dvojkombinaci taxan/trastuzumab s trojkombinací taxan/trastuzumab/carboplatina. Studie fáze III srovnávající paclitaxel/trastuzumab s trojkombinací paclitaxel/trastuzumab/carboplatina v 1. linii metastatického onemocnění prokázala signifikantně vyšší celkovou odpověď, dobu do progrese onemocnění (10,7 vs. 7,1 měsíců) ve prospěch trojkombinace. Nebylo ale dosaženo signifikantně delšího přežití (32,3 měsíce vs. 35,7 měsíce, HR = 0,9; 95 % CI, 0,88–0,92). [5] Data ze studie pracovní skupiny BCIRG 007 neprokázala benefit přidání carboplatiny ke kombinaci docetaxel/trastuzumab. Několik dalších, malých klinických studií fáze II prokázalo efektivitu a dobrou toleranci kombinací trastuzumabu s vinorelbinem, gemcitabinem a capecitabinem. Standardně lze pacientkám s pozitivitou HER 2 nabídnout v 1. linii pro metastatické onemocnění buď trojkombinaci paclitaxel/carboplatina/trastuzumab týdně, nebo v intervalu 3 týdnů dle NCCN (National Comprehensive Cancer Network), nebo dvojkombinaci trastuzumabu s paclitaxelem, docetaxelem nebo vinorelbinem. Je akceptována i monoterapie u starších pacientek nebo žen s negativním postojem k chemoterapii (celkové přežití při monoterapii je popisováno kolem 24 měsíců). V úvodních studiích byl trastuzumab podáván týdně s nasycovací dávkou 4 mg/kg a s udržovací dávkou 2 mg/kg. Farmakokinetické studie prokazují mnohem delší poločas (28,5 dne), než se původně uvádělo, proto je možno trastuzumab podávat také v intervalu 3 týdnů, kdy je startovací dávka 8 mg/kg a udržovací dávka 6 mg/kg. Chybějí data ze srovnávací studie, která by prokazovala stejnou efektivitu obou režimů. V praxi je nejčastěji využívána úvodní týdenní aplikace s následným přechodem na třítýdenní režim. Otázkou zůstává, jak postupovat při progresi onemocnění, zda pokračovat v terapii s trastuzumabem a pouze změnit cytostatikum, nebo trastuzumab vysadit. V současné době většinou ponecháme trastuzumab a změníme cytostatikum, vzhledem k předpokládané progresi v důsledku vzniku rezistence na cytostatikum, ne na trastuzumab, přestože data z prospektivní klinické studie fáze III doposud nejsou k dispozici. V současné době probíhá německá studie, kdy je pacientkám po selhání kombinace paclitaxel/trastuzumab nabízena buď kombinace trastuzumab/capecitabin, nebo pouze capecitabin. Doposud není ani standardní kombinace trastuzumabu s hormonoterapií. [6] Trastuzumab má již definovanou roli ve skupině pacientek s HER 2 pozitivním, metastatickým karcinomem prsu. Jako optimální se jeví zahájit terapii kombinací trastuzumabu s taxanem, eventuálně s vinorelbinem, poté je možno po dosažení maximální odpovědi a při narůstající toxicitě pokračovat pouze monoterapií s trastuzumabem do progrese onemocnění. Nadále zůstává ještě několik nevyjasněných situací – zda při progresi onemocnění pokračovat v terapii trastuzumabem a vyměnit pouze cytostatikum, nebo přejít na kombinaci lapatinib/capecitabin, zda je možno ukončit terapii s trastuzumabem při dosažení kompletní remise, jak postupovat při zjištění mozkových metastáz u HER pozitivních nádorů, jakou roli bude hrát kombinace trastuzumab/lapatinib – zvolit ji až při progresi onemocnění, nebo ji využít hned v 1. linii? Doufejme, že výsledky probíhajících klinických studií nám v blízké budoucnosti odpoví.

Lapatinib a bevacizumab

Lapatinib je dalším lékem ze skupiny cílené biologické léčby, jehož aktivita je realizována nejen přes HER 2 receptor, ale váže se také na EGFR; jedná se o parciálního dualistu. V několika menších klinických studií u žen s metastatickým, HER 2 pozitivním karcinomem prsu prokázal lapatinib efektivitu u pacientek progredujících při terapii trastuzumabem; celková odpověď se pohybuje v této skupině nemocných kolem 20 až 25 procent. Před rokem byly publikovány výsledky klinické studie fáze III s HER 2 pozitivním, metastatickým karcinomem prsu u nemocných předléčených antracyklinem, taxanem a trastuzumabem. Přidáním lapatinibu ke capecitabinu byla prokázána 51% redukce rizika progrese onemocnění, medián doby do progrese onemocnění byl téměř dvojnásobný (8,4 vs. 4,4 měsíce). V kombinovaném rameni byla prokázána vyšší toxicita, žádná z pacientek ale nemusela studii ukončit předčasně z důvodů klinicky symptomatické kardiální insuficience. Také výskyt mozkových metastáz byl méně četný v kombinovaném rameni (4 vs. 11 pacientů). [7] Tato léčebná kombinace bude využívána pro pacientky s HER 2 pozitivním, metastatickým karcinomem prsu progredujícím při trastuzumabu. V současné době probíhá několik klinických studií, které kombinují lapatinib s jinými cytostatiky (vinorelbin, paclitaxel, docetaxel, carboplatina). Lapatinib je dobře tolerován, nejčastějšími vedlejšími účinky jsou především kardiotoxicita, průjem, kožní toxicita, únava. Zatím lze tuto kombinaci nabídnout pacientkám v naší republice pouze v rámci specifického léčebného programu v některých KOC (krajských onkologických centrech).

VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) je klíčovým mediátorem angiogeneze, stimuluje růst nádorových buněk. Bevacizumab je rekombinantní, humanizovaná monoklonální protilátká právě proti VEGF; inhibuje angiogenezi nádoru, dochází k redukci jeho mikrovaskularizace a normalizuje vaskularizaci nádoru. Jeho efektivita byla prokázána v rámci klinické studie fáze III, kde byla srovnávána kombinace paclitaxel/bevacizumab se samotným podáváním paclitaxelu v 1. linii pro metastatický HER 2 negativní karcinom prsu. V kombinačním rameni byla prokázána lepší celková odpověď (23 vs. 48 %), téměř dvojnásobná doba do progrese onemocnění – 6,11 vs. 11,4 měsíce, v parametru celkového přežití nebyl rozdíl signifikantní. [8] Dávka bevacizumabu je v léčbě metastatického karcinomu prsu větší ve srovnání s kolorektálním karcinomem – používá se 10 mg/kg ve 14denním intervalu nebo 15 mg/kg v intervalu 21 dní.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 7/2008, strana KAM1

Zdroj: