Bimekizumab – nová možnost léčby PsO a PsA

Další ročník Dermatologického update, který každoročně přináší novinky v oboru dermatologie, se letos konal v pražském Centru Cubex 1. února 2023. Hned v jeho úvodu zazněla série přednášek věnovaných novinkám v léčbě psoriázy.

Na nové poznatky a možnosti léčby u psoriázy (PsO) a psoriatické artritidy (PsA) se zaměřila MUDr. Jana Hurňáková, Ph.D., z Oddělení revmatologie dětí a dospělých FN Motol. Jak připomněla, v obou případech se jedná o chronické, zánětlivé autoimunitní onemocnění, které může významným způsobem snižovat kvalitu života nemocných.

Psoriatická artritida se může projevit jako monoartritida s vleklým postižením jednoho kloubu, dále může jít o asymetrickou oligoartritidu, symetrickou polyartritidu drobných ručních kloubů nebo mutilující artritidu. Někdy se u pacientů s PsA dovyvine i axiální postižení ve formě sakroileitidy, postižena může být i krční, hrudní nebo bederní páteř. Setkat se můžeme i se spondylitidou, při níž dochází k zánětlivému postižení úponu vazů na kostní povrch, proto je namístě pátrat i například po bolesti pat.

„V posledních letech se výzkum PsA zaměřil na studium entozoxioviálního komplexu na základě rozklíčování imunopatogeneze PsA. V současné době se skutečně domníváme, že enteze, tedy místa úponů, jsou primárním místem u psoriatické artritidy, kde zánět začíná. Pokud je ve vnitřní části kloubní membrány tvořené sinoviálními buňkami zánět, mluvíme o sinovitidě, klinicky o artritidě. U PsA může kromě sinovitidy docházet i k postižení entezí, tedy místa, kde se kloubní membrána upíná na kostní povrch. Proto je důležité věnovat pozornost i postižení nehtů, kde může docházet k postižení extenzorové šlachy a následně k artritidě distálního falangeálního skloubení,“ vysvětlila MUDr. Hurňáková.

PsA se může vyvinout zhruba u 30 procent pacientů s psoriázou. PsA má progresivní a destruktivní charakter a podobný dopad na kvalitu života a funkční schopnosti pacientů jako revmatoidní artritida. Bylo prokázáno, že z dlouhodobého pohledu má šestiměsíční zpoždění v diagnostice významný dopad na poškození kloubů a funkční postižení pacientů. U téměř 50 procent nemocných se rozvine erozivní postižení do dvou let, přičemž 20 procent nemocných trpí těžkou destruktivní formou. Proto je potřeba začít léčit včas a efektivně.

U pacientů s PsO lze vytipovat ty s vyšším rizikem rozvoje PsA. Mezi rizikové faktory vývoje PsO do PsA patří závažné postižení kůže, postižení nehtů, kštice nebo perianální/perigenitální oblasti a subklinický nález entezitidy pomocí zobrazovacích metod.

PsO a PsA mohou být asociovány i s jinými nemocemi s podobným imunopatologickým podkladem, jako jsou IBD (Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida), uveitidy a ankylozující spondylitida. Přítomnost těchto onemocnění je potřeba vyloučit, vzhledem k tomu, že některé biologické léky na PsA nemusejí být při současném onemocnění zejména IBD dostatečně efektivní. Zároveň některé léky mohou de novo indukovat vznik IBD nebo uveitid. Díky znalosti celkového zdravotního stavu pacienta lze tedy lépe adjustovat léčebné strategie pro konkrétního jedince.

Guidelines reflektují aktuální vývoj

V léčbě PsA je postupováno podle doporučení skupiny GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) aktualizovaných v roce 2021 a skupiny EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) z roku 2019. Skupina EULAR je tvořena jen revmatology a cílem doporučení bylo ovlivnit především primární doménu, tedy klouby, přičemž nebyl kladen důraz na typ postižené domény. Oproti tomu skupina GRAPPA zahrnuje revmatology a dermatology a klade důraz na volbu léku podle postižených domén a asociovaných onemocnění.

Guidelines EULAR doporučují princip step up, tedy léčbu zahájit MTX, pokud neúčinkuje, lze zahájit biologickou léčbu inhibitory TNFα. V případě jejich neúčinnosti je zde možnost volit léky s jiným mechanismem účinku, např. inhibitory IL‑17. V porovnání s tím byla skupina GRAPPA modernější – v podstatě všechny léky, které byly v danou chvíli k dispozici, byly na stejné úrovni. Tato doporučení zohledňovala, zda je více postižena kůže, zda jsou přítomny entenzitidy a daktylitidy, a brala ohled i na možnou přítomnost IBD nebo uveitidy.

V recentních doporučeních GRAPPA se objevují již i guselkumab a risankizumab, které prokázaly efekt na periferní artritidu, entezitidu a daktylitidu, ovšem kontroverzní je jejich efekt na axiální postižení. V červenci 2023 byla na kongresu EULAR prezentována nová doporučení pro PsA, která se velmi přibližují doporučením GRAPPA. Zde MUDr. Hurňáková poukázala zejména na doporučení č. 8 (axiální onemocnění), podle něhož u pacientů s PsA, kteří mají zároveň významné axiální postižení, lze při nedostatečné odpovědi na NSAID volit inhibitory IL‑17, inhibitory TNF, inhibitory IL‑17/F nebo inhibitory JAK (1b B). Podle doporučení č. 9 zaměřeného na nemuskuloskeletální projevy by měl výběr mechanismu účinku reflektovat nemuskuloskeletální projevy související s PsA a umožňuje nejen volbu inhibitoru TNF, ale pokud je přítomno i významné kožní postižení, lze jako první volbu preferovat inhibitory IL‑17A, IL‑17A/F nebo IL‑23 či IL‑12/23. V případě souběžné uveitidy zůstává volbou č. 1 inhibice TNF, v případě IBD je lékem volby inhibice TNF nebo IL‑12/23, IL‑23 nebo JAK.

Nové možnosti terapie PsO a PsA

Armamentárium léků používaných k léčba PsA je velmi široké. Postupně do něho vstupovaly inhibitory TNFα, inhibitory IL‑12/23, inhibitory IL‑17A, inhibitory IL‑23/19 a inhibitory JAK, nová doporučení z roku 2023 již zmiňují i nový lék – inhibitor IL‑17A/F (bimekizumab – BKZ). „Bimekizumab je novou možností léčby PsA a PsO. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku IgG1, která se selektivně váže na cytokiny IL‑17A (biologicky více potentní) a zároveň i IL‑17F, který se ve zvýšené míře – až 30násobné – nachází právě v psoriatických lézích. Proto je relevantní současně cílit proti IL‑17A a IL‑17F. IL‑17F se hojně nachází nejen v psoriatických lézích, ale také v oblasti kloubů, daktylitid a entezitid. Navíc dnes již víme, že IL‑17F má významnou roli v chronicitě zánětu. Bimekizumab blokuje interakci s receptorovým komplexem IL‑17RA/IL‑17RC. Jeho duální inhibice tedy blokuje expresi prozánětlivých cytokinů a chemotaxi neutrofilů účinněji než samostatná blokáda.

Podle recentních dat BKZ prokázal setrvalou účinnost v odpovědi PASI 100 (Psoriasis Area and Severity Index) během jednoleté léčby BKZ vs. aktivní komparátor. Byl potvrzen jeho superiorní efekt na léčbu psoriázy ve srovnání s ustekinumabem (studie BE VIVID – 65 vs. 38 %), s adalimumabem či sekukinumabem. U pacientů s PsA proběhly dvě registrační studie – BE OPTIMAL (bDMARD naivní pacienti) a BE COMPLETE (pacienti po selhání léčby inhibitorem TNF), které prokázaly setrvalou účinnost v odpovědi ACR 50 (odpověď na léčbu dle American College of Rheumatology) do 52. týdne. Obě studie potvrdily vysokou, více než 50procentní efektivitu BKZ. „Takováto úspěšnost je v revmatologii zcela zásadní a jde o velice dobrý výsledek, protože podle dosavadních zkušeností druhý lék nemíval takto vysoký efekt. Do obou studií byli zařazeni pacienti s aktivní PsA a zároveň se závažným kožním postižením. BKZ potvrdil i výborný účinek na kůži. Odpověď PASI 100 do 52. týdne ukázala ve studii BE OPTIMAL mnohem větší efekt na kůži ve srovnání s ADA (65 vs. 48,5 %). Podobně měl BKZ výborný efekt na skóre daktylitid, entenzitid a na hodnocení minimální aktivity onemocnění,“ informovala MUDr. Hurňáková.

Z potenciálních nežádoucích účinků (NÚ) spojených s léčbou byly časté respirační infekce. Orální kandidózy byly jen mírné až středně těžké, ale neobjevila se žádná systémová mykóza. Zajímavostí je, že během léčby BKZ byla velmi nízká incidence IBD, a dokonce nižší výskyt uveitid (ve větvi u pacientů s AxSpA).

„PsA je chronické, potenciálně závažné onemocnění s komplexní imunopatogenezí. Zásadní roli v postižení kůže, synovie, periferních entezí, daktylitid a axiálního skeletu hrají TNFα, IL‑17 a IL‑23. Souběžné ovlivnění kožní a kloubní symptomatologie je z pohledu kvality života pacientů zásadní. V současné době jsme svědky rozšiřujícího se počtu dostupných léčivých látek a roste i množství údajů o nich. Důležitým prvkem je, že se léčba stále více zaměřuje na všechny projevy onemocnění. Nová doporučení EULAR 2023 zahrnují všechny dostupné léčivé látky, cílem progresivního přístupu k léčbě je optimalizovat poměr bezpečnosti a účinnosti terapie a zajistit optimální kvalitu péče. Bimekizumab je dosud jediný lék s duální inhibicí (IL‑17A/F) s výborným efektem na kožní postižení i postižení kloubů s velmi rychlým nástupem účinku a dobrým bezpečnostním profilem,“ shrnula MUDr. Hurňáková.

Výsledky účinnosti BKZ v klinické praxi

Účinnost BKZ u pacientů s PsO a kloubním postižením prezentovala ve dvou recentních kazuistikách (léčba v 1. a ve 2. linii) MUDr. Hana Janatová z Kožního oddělení Nemocnice České Budějovice a. s. Jak připomněla, BKZ je indikován k léčbě středně těžké až těžké formy ložiskové psoriázy u dospělých, u nichž je indikována systémová léčba a jsou splněna kritéria zahájení biologické léčby. „IL‑17A a IL‑17F představují dva důležité členy rodiny cytokinů IL‑17, jejichž biologické role se překrývají a oba jsou klíčovými prozánětlivými faktory v patogenezi PsO. IL‑17A a IL‑17F se nadměrně exprimují v psoriatických kožních lézích a mohou nezávisle na sobě vyvolávat zánětlivou reakci. BKZ je prvním schváleným biologikem, které bylo vyvinuto s cílem selektivně a přímo inhibovat jak IL‑17F, tak IL‑17A,“ vysvětlila s tím, že produkce IL‑17A a IL‑17F buňkami vrozeného imunitního systému nezávislá na IL‑23 může přispívat k zánětu zprostředkovanému IL‑17 u psoriatického onemocnění. Inhibice IL‑17A/F vede k rychlé normalizaci biologické funkce keratinocytů a klíčových prozánětlivých drah IL‑23 a IL‑17.

V pivotních klinických hodnoceních fáze III potvrdil BKZ superiorní účinnost oproti komparátorům a v klinickém hodnocení fáze IIIb vyšší účinnost s ohledem na odpověď PASI 90 v 16. týdnu. Data také demonstrují rychlejší nástup odpovědi s ohledem na PASI 75 a PASI 90 do 4. týdne (po jedné dávce BKZ) (viz tabulku).

Kazuistika č. 1 – žena, nar. 1983. Pacientka má psoriázu od 15 let věku – od té doby nezhojena, generalizace onemocnění poslední čtyři roky – bolesti kloubů (kolena, lokty, bolest zápěstí a rukou), nemá postižení nehtů, inverzní projev PsO. V rodině se PsO nevyskytuje. Pacientka se s ničím neléčí, má lehkou nadváhu (93 kg/172 cm, BMI 31,7 kg/m2), BSA (Body Surface Area) 10,5, PASI 12, DLQI (Dermatology Life Quality Index) 20, PEST (skóre upozorňující na projevy PsA) 4/5. Žena má mapovitá ložiska PsO na loktech, předloktích, pažích, trupu, kolenou, bércích a ložisko v oblasti pupku.

V roce 2016 byla léčena fototerapií UVB 311 s částečným efektem, do měsíce následovalo zhoršení do původního stavu. Následovala léčba MTX po dobu osmi měsíců s počátečním uspokojivým efektem, ale po půl roce došlo k návratu PsO do původního rozsahu. Pacientka splňovala kritéria na biologickou léčbu – 4/2023 nasazen apremilast, který byl v 16. týdnu podávání pro primární neúčinnost vysazen. V srpnu 2023 byla vzhledem ke kloubnímu postižení zvolena terapie BKZ ve standardní dávce (160 mg 2 inj. v týdnu 0, 4, 8, 12, 16 a každé dva měsíce).

Po jediné injekci měla pacientka PsO téměř zhojenu (PASI 90) (viz obrázky 1A–1C před léčbou, 2A–2C po jednom měsíci léčby). Dosažení PASI 100 nastalo ve 2. měsíci léčby, kdy došlo ke zhojení inverzní psoriázy, ústupu bolestí kloubů (kolenních a loktů) a k výraznému zlepšení kvality života. Nevyskytly se žádné NÚ, léčba trvá šest měsíců. Jak MUDr. Janatová zdůraznila, PASI 100 dosahuje po čtyřech měsících léčby zhruba 60–70 procent pacientů, což je ve srovnání s ostatními biologiky lepší výsledek. BKZ také potvrdil trvalou účinnost po dobu tří let (s ohledem na odpověď PASI 100 v klinických studiích BE SURE a BE BRIGHT). Rychlé zvýšení dosažení odpovědi PASI 100 po převedení z ADA na BKZ ve 24. týdnu se udrželo až do 152. týdne a hodnoty byly podobné jako u pacientů randomizovaných k léčbě BKZ. Porovnání bezpečnostních dat po dvou a třech letech léčby se neliší, NÚ se tedy nezvyšují. Většinou se jedná o mykotické infekce, nejčastěji orální kandidózu mírného nebo středně závažného stupně, která nikdy nevedla k přerušení léčby.

Kazuistika č. 2 – žena, nar. 1976, PsO od 15 let věku na loktech a kolenou s generalizací od roku 2018, následné zhoršení udává po vakcinaci proti covidu‑19 v roce 2021. V rodině výskyt PsO (otec, sestra, syn). Chronická ložiska PsO – kštice, trup, HK a DK (BSA 23 %, PASI 12,2, DLQI 20, PEST 5/5), přítomna nehtová psoriáza. Pacientka trpěla i bolestí kolenních kloubů a úponů šlach na nohou (kotníky) – entezitidou, zároveň i daktylitidou (recidivující otoky prstů nohou). PsA nebyla dle rtg prokázána. Pro bolesti kolenních kloubů byla léčena na ortopedii intraartikulárními injekcemi.

Od 11/2018 do 12/2021 byla léčena MTX, po třech letech ztráta účinnosti. V lednu 2022 nasazen acitretin (25 mg denně) – po třech měsících zlepšení PASI o více než 50 procent, ale v 4/2022 byla léčba pro nedostatečný efekt ukončena. Od 8/2022 dochází k zahájení terapie acitretinem (50 mg denně), po třech měsících léčby cheilitis, erytém a olupování kůže rtů, iritace kůže na rukou, nohou i celkově, dávka musela být snížena. Zlepšení PASI o více než 50 procent nebylo dosaženo. Pacientka splnila kritéria biologické léčby (BSA 23 %, PASI 12,2, DLQI 20 s výrazně zhoršenou kvalitou života) a v 2/2023 byla zahájena terapie BKZ – aplikace v ambulanci za pravidelných kontrol.

„I tento případ potvrdil rychlý nástup účinku, PASI 90 bylo dosaženo již po jednom měsíci léčby, PASI 100 po třech měsících. Ustoupily bolesti kloubů, úponů šlach a aplikace toleruje pacientka velmi dobře. Výrazně se zlepšila kvalita jejího života. Léčba trvá nyní již rok a PASI 100 přetrvává,“ zdůraznila MUDr. Janatová. Jak shrnula, data z praxe potvrzují zjištění z klinických head‑to‑head hodnocení fáze IIIb, kde BKZ prokázal vyšší účinnost oproti ustekinumabu, adalimumabu nebo sekukinumabu, přičemž většina pacientů zaznamenala rychlý nástup účinku, úplné zhojení kůže, setrvalou odpověď na léčbu a zlepšení kvality života.