Bezzáchvatovost není v léčbě epilepsie jediným cílem
Kongresové centrum Floret v Průhonicích hostilo od 19. do 20. října účastníky XVI. postgraduálního kursu epileptologie, který je známý také pod názvem „Dny Jiřího Dolanského“. Organizátoři z Centra pro epileptologii a epileptochirurgii TN a České ligy proti epilepsii ČLS JEP zvolili pro letošní rok jako hlavní témata kursu vzácnější příčiny epilepsie, problematiku epilepsie u žen a hovořilo se také o terapeutických alternativách obtížně léčitelných epilepsií. Tato diskuse probíhala nejen v rámci hlavního odborného programu, ale také během satelitního symposia společnosti UCB, které bylo koncipováno jako společné diskusní Česko‑slovenské epileptologické fórum s názvem EpiCAFE.
Premiéra tohoto interaktivního diskusního setkání uznávaných odborníků s návštěvníky kongresu proběhla již koncem září na 25. slovenském a českém epileptologickém zjazdu, ale protože mnozí čeští odborníci neměli možnost se tohoto úspěšného symposia účastnit, rozhodli se organizátoři uspořádat podobnou akci v rámci Dnů Jiřího Dolanského. Do panelu odborníků přijali pozvání doc. MUDr. Vladimír Donáth, CSc., doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D., doc. MUDr. Jiří Hovorka CSc., a MUDr. Gabriela Timárová, Ph.D., kteří diskutovali o kasuistikách čtyř pacientů, komentovali dosavadní léčebný postup a navrhovali ev. vhodné změny v terapii. Role moderátora a spolukomentátora se ujal prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D. Možnost vyjádřit se k návrhům odborníků dostalo i publikum, a to jak prostřednictvím interaktivního hlasování, tak v diskusi. Vyplynulo z ní, že samotná bezzáchvatovost nemůže být jediným cílem léčby, nedílnou součástí terapeutického snažení musí být především snaha o dosažení co nejlepší kvality života. S tím podle prof. Brázdila nutně souvisí požadavek na kvalitní komunikaci s pacientem a jeho blízkými a rovněž důraz na individualizovaný přístup ke každému nemocnému.
Pro čtenáře Medical Tribune přinášíme některé odborné komentáře vztahující se ke dvěma prezentovaným kasuistikám.
Jde nejen o bezzáchvatovost, ale i kvalitu života
První kasuistika popisuje případ pacientky ve věku 39 let s negativní rodinou anamnézou, osobní anamnéza je v normě, febrilní křeče neudává. Nemocná je vyučená, pobírá částečný invalidní důchod a žije s přítelem. Epilepsií trpí od tří let, anamnesticky se jednalo o parciální záchvaty se sekundární generalizací. Aura, kterou referovala, se projevovala jako pocit chvění, nervozity, někdy strachu, výjimečně až gastrické aury. Uvádí, že malé záchvaty začínají touto aurou, následuje brnění levé tváře, brnění a záškuby levého ústního koutku a někdy levé horní končetiny (trvání cca 30 s). Kromě toho mívá i velké záchvaty, kdy po auře bývají záškuby končetin horních i dolních bilaterálně, s křikem a poruchou vědomí trvající většinou jednu minutu, což připomíná sekundárně generalizovaný tonicko‑klonický záchvat. Na tyto záchvaty má pacientka amnézii. Záchvaty jsou provokovány stresem, vyšší frekvence je také paramenstruálně. Velké záchvaty se objevují jeden až dva za rok, malé parciální záchvaty pak dva‑ až třikrát za týden, někdy i více za den. Nález na EEG je v centroparietální oblasti vpravo, na MR je popisována fokální polymikrogyrie v oblasti centrálního sulcu l. dx. s okrskem gliózy v přilehlé bílé hmotě (uvažovalo se také o tom, zda se nejedná o heterotopii). Na MR byl též popsán ojedinělý drobný okrsek nespecifické gliózy bílé hmoty v temporálním laloku l. dx. PET ani neuropsychologické vyšetření nebylo provedeno, objektivně je neurologické vyšetření zcela v normě.
Ve farmakologické anamnéze je uvedeno množství klasických antiepileptik: fenobarbital (PB), fenytoin (PHT), karbamazepin (CBZ), primidon (PRM) či valproát (VPA). Od roku 2005 pacientka užívala kombinaci Convulex (valproát) v dávce 2× 500 mg a Topamax (topiramát) v dávce 2× 100 mg. O dva roky později (2007) žádá úpravu terapie. Přála si monoterapii, protože plánovala další těhotenství, přičemž již měla několikaměsíčního syna. V roce 2008 byla ošetřujícím lékařem zvýšena dávka topiramátu (200‑0‑200 mg) a snížena dávka valproátu. Po úpravě na dávku 300‑0‑150 mg se však objevuje zvýšená frekvence malých záchvatů, což vedlo k jejímu opětovnému zvýšení valproátu na 300‑0‑300 mg denně. Dávkování topiramátu se neměnilo. V březnu 2010 pacientka opět neplánovaně otěhotněla (gravidita 12. týden), ale terapie se neměnila, i když výskyt malých záchvatů přetrvával. V listopadu 2010 porodila zdravého chlapečka (3,30 kg, 51 cm, porod o něco dříve). V březnu 2011 byl učiněn další pokus o úpravu medikace, pacientka začala užívat Vimpat (lakosamid – titrace do dávky 150‑0‑150 mg) do kombinace s topiramátem 100‑0‑200 mg a valproátem 300‑0‑500 mg, což snížilo frekvenci záchvatů na jeden malý záchvat týdně, velké záchvaty (SGTC) od té doby pacientka neměla.
V současnosti zůstává medikace nezměněna (topiramát 100‑0‑200 mg, valproát 300‑0‑500 mg, lakosamid 150‑0‑150 mg). Tato kombinace vede k nejmenší frekvenci záchvatů za poslední roky a představuje zlepšení o něco více než 50 procent. O epileptochirurgii pacientka zatím neuvažovala z důvodů těhotenství, následné péče o děti a snahy o úpravu rodinných poměrů s partnerem.
Po prezentaci kasuistiky se odborný panel obrátil na publikum s otázkou, jak dál postupovat v péči o tuto pacientku. Pro hlasování přitom byly na výběr možnosti:
\\ Není třeba léčbu měnit.
\\ Zvážení epileptochirurgického zákroku.
\\ Úprava medikace, která by vedla k bezzáchvatovosti.
\\ Vysazení antiepileptik.
Téměř polovina posluchačů se přiklonila k úpravě medikace jako nejlepšímu dalšímu postupu, přibližně čtvrtina by naopak léčbu neměnila a zbytek by zvažoval epileptochirurgický zákrok. O změnách ve farmakoterapii hovořili také zástupci odborného panelu.
Podle reakcí pacientky na úpravy medikace v posledních letech se zdá být racionální snaha o zvýšení dávky lakosamidu, který vedl k redukci záchvatů. K úvaze by naopak mohla být otázka snížení dávky topiramátu, protože pacientka lépe reaguje na valproát. Pro tento postup by svědčilo i obecné doporučení k redukci počtu antiepileptik a navíc je známo, že třetí antiepileptikum v kombinaci ovlivňuje výsledný terapeutický efekt velmi málo. Může však přispívat ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků. Další diskuse odborného panelu a autorky kasuistiky demonstrovala, jak nesnadnou mají lékaři roli při hledání optimálního individuálního nastavení terapie pro pacienta. Proti snižování topiramátu, který pravděpodobně celkově frekvenci záchvatů významně neovlivnil a byl by logickým krokem, hovoří zkušenosti z praxe, jež ukazují na jeho pozitivní ovlivnění paramenstruálních záchvatů. Sama pacientka navíc podle ošetřující lékařky tento lék favorizuje před zvyšováním dávek valproátu z toho důvodu, že vyšší dávky tohoto antiepileptika u ní vedly k nárůstu tělesné hmotnosti, na rozdíl od topiramátu, s nímž zaznamenala opačnou zkušenost. „Navýšení dávky lakosamidu se u ní proto jeví jako nejracionálnější další postup v terapii. Vzhledem k tomu, že se jedná o mladou ženu, výskyt nežádoucích účinků u ní může velmi výrazně ovlivňovat adherenci k léčbě. Na názor samotné pacientky na změny v terapii a její preference by proto měl ošetřující lékař brát ohled,“ uzavírá doc. Donáth.
Rizika vzniku psychotické symptomatologie provokované léčbou
Druhá kasuistika popisuje případ dvaadvacetileté pacientky, která ukončila církevní pomocnou školu ve 2. ročníku a v současné době žije s rodiči. Její maminka se léčí s roztroušenou sklerózou, jiné závažné onemocnění v rodině není přítomno. Pacientka ve čtyřech letech věku prodělala meningoencefalitidu s následným včasným rozvojem epileptického syndromu. Záchvaty mají u ní komplexní parciální charakter – v úvodu otevírá a zavírá oči, pohybuje hlavou, vyskytuje se porucha vědomí a záškuby pravé horní končetiny i záškuby v obličeji (anamnesticky udává levý koutek). V rámci komplexního parciálního záchvatu je patrná necílená motorická činnost, poloha do předklonu, slinění, někdy vokalizace, nářek, občas pomočení a objevuje se sekundární generalizace s tonicko‑klonickými křečemi. Frekvence záchvatů je vysoká (4 až 6 za měsíc). Při MR vyšetření byly zaznamenány normální poměry, MR spektroskopie ukazuje snížení koncentrací N‑acetyl aspartátu v levém hippocampu. Také EEG záznam potvrzuje, že se jedná o levostrannou epilepsii vycházející pravděpodobně z temporo‑okcipitální oblasti.
Ve farmakologické anamnéze pacientky je opět uvedeno velké množství klasických antiepileptik: fenytoin (PHT), fenobarbital (PB), karbamazepin (CBZ), valproát (VPA), klonazepam (CZP), levetiracetam (LEV), lamotrigin (LTG) či topiramát (TPM). Zajímavé je, že užívání topiramátu způsobovalo výrazné psychotické projevy (které odezněly po jeho vysazení), ale také současně vedlo k výraznému snížení frekvence záchvatů. Podle ústních informací od matky byla pacientka anamnesticky konzultována na jednom z pražských pracovišť, kde nebyla indikována k operačnímu výkonu. V květnu 2011 užívala kombinaci VPA + LTG + LEV, ale protože se u ní objevily nežádoucí účinky v podobě hirsutismu a nadváhy, byl vysazen valproát a navýšena dávka lamotriginu na 2× 100 mg, kontrolní koncentrace antiepileptik byly na horní hranici normy, což pacientka hraničně tolerovala (dále nenavyšováno), nicméně záchvaty u ní pokračovaly. Proto byl do kombinace LTG + LEV přidán zonisamid (ZNS). Stav pacientky se celkově zlepšil při dávkování ZNS 2× 100 mg, ale při delším období bezzáchvatovosti se objevují psychotické rysy – výrazná hyperreligiozita, sluchové halucinace, objevuje se blud těhotenství (s andělem), noční stavy s promlouváním k ďáblu, člověk‑démon jí řeže ruce. Patrný byl rovněž negativismus směrem k rodině, což významně narušovalo její chod.
Protože pacientka sama neměla náhled, byla hospitalizovaná pro akutní psychózu v psychiatrické léčebně, kde došlo k úpravě medikace, byl přidán olanzapin (Zyprexa), klonazepam (Rivotril) a quetiapin. Zonisamid, který vedl k psychotickým příznakům, byl vysazen a nahrazen valproátem. V prosinci 2011 tak pokračovala v kombinaci levetiracetam v dávce 1 500 mg/den, lamotrigin 400 mg/den a valproát 100 mg/den. Rodiče, kteří viděli, že po topiramátu a zonisamidu došlo k výrazným psychotickým projevům, zanevřeli na antiepileptika obecně a žádali jejich úplné vysazení, což ošetřující lékař odmítl. Následně přesto doma sami vysadili levetiracetam, což vedlo k většímu počtu záchvatů (po vysazení LEV i série záchvatů), psychotická symptomatologie se ovšem mírně zlepšila. Rodiče nadále lékaře nekontaktovali, stav se relativně stabilizoval, ale zůstaly psychotické rysy. Dle rodičů záchvaty tlumí psychotické projevy a zdá se, že akceptují zvýšení záchvatů než výskyt psychotické symptomatologie (tendence k non‑compliance a špatné domluvě mezi terapeutem a rodiči pacientky). Při kontrole mají rodiče další požadavek na vysazení i LTG, ze strany lékaře toto odmítnuto pro riziko status epilepticus. K další kontrole již pacientka nedorazila…
Případ pacientky vybízí k zamyšlení, zda je vždy bezzáchvatovost cílem neurologické léčby a zda lze predikovat, který pacient po kompenzaci vygeneruje psychotické rysy? Také upozorňuje na riziko, že rodiče občas svým postiženým dětem nedají léky, aby záchvat proběhl, protože dítě je pak zpomalené, spavé a tzv. hodné.
Také po této prezentaci se odborný panel obrátil na publikum s otázkou, jak dál postupovat v péči o pacientku. Pro hlasování přitom byly na výběr možnosti:
\\ Smířit se se záchvaty.
\\ Upravit medikaci.
\\ Zvážit epileptochirurgický zákrok.
\\ Povolat exorcistu.
Polovina posluchačů se přiklonila k úpravě medikace jako nejvhodnějšímu postupu, přibližně čtvrtina by se smířila se záchvaty a zbytek by zvažoval epileptochirurgický zákrok. Našlo se i pár recesistů, kteří by v povolání exorcisty viděli řešení situace. A jak výsledky hlasování komentovali zástupci odborného panelu?
Předně doporučují nezapomínat, že antiepileptika mají různý potenciál zvyšovat riziko vzniku psychotické symptomatiky. Je pravděpodobné, že pokud se tyto nežádoucí účinky objevily u pacientky po užívání topiramátu, mohou se ve zvýšené míře objevovat i u dalších antiepileptik. „Zonisamid je toho příkladem, ale i po levetiracetamu, který má velmi dobrý efekt u mentálně retardovaných jedinců, mohou být přítomné poruchy chování,“ upozorňuje MUDr. Timárová, která by u této mladé pacientky doporučovala spíše zvýšit dávku valproátu. Riziko psychotické symptomatologie dále zvyšuje psychiatrická diagnóza jak u pacienta, tak v rodině, na což by se podle odborníků nemělo zapomínat. Některé zahraniční práce v této souvislosti uvádějí také febrilní záchvaty v anamnéze.
Další terapeutickou alternativou, která by riziko nežádoucích psychotických účinků mohla naopak snížit, avšak současně vykazuje řadu farmakokinetických interakcí s ostatními antiepileptiky a antipsychotiky, je podle doc. Hovorky karbamazepin. Doporučuje každopádně zvážit jeho opětovné nasazení. „Naopak, při úvahách o eventuálním epileptochirurgickém zákroku je třeba počítat s tím, že některá pracoviště u pacientů, kteří mají aktivní psychotickou symptomatologii, takové řešení odmítají zcela a jiná to považují za relativní kontraindikaci z důvodu rizika zhoršení psychotických příznaků po operaci,“ doplňuje prof. Brázdil s tím, že u této nemocné proti epileptochirurgickému výkonu dále hovoří nízký intelekt, nejasnost morfologického nálezu a špatná spolupráce rodiny.
Zájem o symposium i jeho hodnocení byly velmi příznivé, a proto nepřekvapí, že organizátoři uvažují o založení nové tradice těchto diskusních setkání. Na další díl EpiCAFE se podle předběžných vyjádření mohou příští rok těšit návštěvníci Českého a slovenského epileptologického sjezdu v Mikulově. Tentokrát by se mělo hovořit o problematice dětské epileptologie.
Zdroj: Medical Tribune