Betablokátory u kardiovaskulárních onemocnění na počátku 21. století

SOUHRN

V současné době tvoří betablokátory (BB) heterogenní lékovou skupinu s odlišnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi a uniformní pohled na tuto lékovou skupinu není správný. Betablokátory působí protektivně téměř ve všech stadiích kardiovaskulárního poškození. V poslední době se však objevuje celá řada analýz a informací, které dosud neotřesitelnou pozici BB v některých jejich kardiovaskulárních indikacích zpochybňují. Tento přehledový článek shrnuje nové poznatky o použití BB v léčbě hypertenze, v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční, u arytmií a v léčbě chronického srdečního selhání. Betablokátory prokazují kardioprotektivní účinek také u nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí a s ischemickou chorobou dolních končetin. V léčbě je nutno vybírat BB s vysokou kardioselektivitou, hydrofilní, s dostatečně dlouhou dobou účinku a s vyrovnaným renálním a hepatálním vylučováním.

Klíčová slova: betablokátory, sekundární prevence, srdeční selhání, arteriální hypertenze

SUMMARY

Currently, beta blockers (BBs) represent a heterogenous group of drugs with different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and they should not be viewed as a uniform drug class. BBs have protective effects in almost all stages of cardiovascular damage. However, many analyses and pieces of information questioning this – unquestionable so far – role of BB have occurred lately. This review summarizes the new data concerning BBs use in the context hypertension, for secondary prevention of coronary artery disease and arrhythmias, and for treatment of chronic heart failure. BBs offer cardioprotection even to patients with COPD and peripheral artery disease (PAD). It is necessary to choose BBs with high cardiac selectivity and hydrophilic ones showing long enough effect and balanced renal and hepatic clearance.

Key words: beta blockers, secondary prevention, heart failure, arterial hypertension

Betablokátory (BB) jsou jednou z lékových skupin (kromě inhibitorů, statinů a protidestičkových látek), které v randomizovaných klinických studiích snížily kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Naše znalosti o léčebném použití betablokátorů jsou založeny na výsledcích řady klinických studií, které byly prováděny před 20–30 lety, v době, kdy moderní terapeutické a léčebné metody používané v kardiologii byly teprve na počátku svého vývoje a nebyly používány v masovém měřítku.

V současné době se objevila řada nových poznatků, získaných analýzou většinou retrospektivní řady klinických studií nebo registrů, které nebyly zaměřeny primárně na léčbu betablokátory. Vliv BB na hodnocené parametry je v těchto analýzách obvykle posuzován bez ohledu na jejich rozdílné farmakologické vlastnosti. Ale BB nejsou homogenní skupinou.

ROZDÍLY MEZI BETABLOKÁTORY

Betablokátory tvoří heterogenní lékovou skupinu a v současné době je k dispozici 30 generických látek s rozdíly ve svých farmakodynamických i farmakokinetických vlastnostech, které způsobují jejich odlišný účinek a hemodynamický profil, takže jednotný pohled na tuto farmakologickou skupinu není možný. Rozdílné vlastnosti látek potom způsobují zcela rozdílné výsledky v léčbě. V dnešní době se používají téměř preferenčně přípravky s β₁ selektivitou.¹

Většina léčebných účinků je dána blokádou β₁ receptorů („kardioselektivita“), naopak větší počet specifických vedlejších účinků je dán blokádou β₂ receptorů.

Kardioselektivní účinek, který mají atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, je omezen převážně na myokardiální receptory ß₁, které se nacházejí v myokardu. Receptory ß₂, jež nalezneme naopak v periferních tkáních, např. v bronších nebo v cévách, jsou ovlivněny méně a rozhodující je stupeň kardioselektivity a velikost použité dávky jednotlivých přípravků. Kardioselektivita je spojena s větším dopadem na snížení mortality i morbidity v sekundární prevenci i při léčbě srdečního selhání a také s nižším výskytem nežádoucích projevů (tj. selektivní jsou lépe tolerovány pro nižší výskyt vazokonstrikce a bronchokonstrikce).

Velký klinický význam mají fyzikální vlastnosti molekuly, hlavně její rozpustnost v tuku. Lipofilní molekuly pronikají snáze do CNS, což může vést častěji k nespavosti a k depresi. Lipofilní blokátory (např. metoprolol, nebivolol a karvedilol) jsou metabolizovány v játrech cytochromovým systémem (CYP2D6), který může mít variabilní aktivitu danou polymorfismy, a následkem je velmi proměnlivá koncentrace těchto léků. U lipofilních BB jsou typické velké interindividuální rozdíly plazmatických koncentrací, zatímco u hydrofilních, které jsou nezávislé na cytochromovém systému, jsou tyto rozdíly menší.

Při výběru betablokátoru má zásadní význam také délka účinku. Dlouhodobě účinné (betaxolol, bisoprolol či metoprolol v retardované podobě ZOK) mají výhodu nejen v možnosti podávat je v jedné denní dávce, což zajistí větší spolupráci nemocného, ale při vynechání dávky chrání nemocného přetrvávající efekt léku. Dlouhodobý účinek má význam u nemocných užívajících jednu dávku denně v zajištění dostatečného účinku na konci dávkovacího období, tj. v ranní době, kdy je největší výskyt ischemických příhod.

INDIKACE BETABLOKÁTORŮ

Protektivní vliv betablokátorů byl prokázán téměř ve všech stadiích kardiovaskulárního poškození, i když důkazy o účinnosti se v průběhu půlstoletí používání BB měnily (obr. 1).

BETABLOKÁTORY V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI ICHS

Příznivý účinek dlouhodobé léčby BB u nemocných po prodělaném infarktu myokardu (IM) byl opakovaně potvrzen klinickými studiemi provedenými v 80. letech minulého století před použitím moderní reperfuzní léčby a moderní farmakoterapie (duální antiagregační léčba, statiny). Předpokládalo se, že podávání BB bude u nemocných po IM doživotní. Snížení výskytu kardiovaskulárních příhod při léčbě BB dosahovalo v prospektivních studiích 23 %, v observačních studiích až 40 %. Příznivý účinek je nejvíce viditelný u nejvíce rizikových nemocných.

V současné době se zdá, že zažité dogma o uniformním použití BB v sekundární prevenci již nefunguje tak jako dříve. Metaanalýza z roku 2014 zahrnující 60 studií s celkem 102 003 nemocnými po IM ukázala, že ve studiích prováděných v době před zavedením reperfuzní léčby IM vedly betablokátory k poklesu celkové i kardiovaskulární mortality a výskytu reinfarktů, v současné době již nemají na mortalitu žádný vliv.² V roce 2015 byly tyto poznatky podpořeny výsledky z francouzského registru FAST‑MI, který u nemocných z běžné praxe hodnotil účinek podávání BB na mortalitu. Za jeden rok přežívalo 95,3 % nemocných, kteří užívali BB, a 87,8 % nemocných, kteří BB neužívali, ale za pět let byly výsledky přesně opačné – přežívalo více nemocných, kteří BB neužívali. Tyto výsledky tak podporují nedávnou změnu ohledně podávání BB v doporučeních Evropské kardiologické společnosti (ESC), kde indikace k dlouhodobému podávání BB pro léčbu IM byla snížena na třídu IIa a délka podávání zkrácena na dobu jednoho roku po IM.³ Naproti tomu americká doporučení stále zdůrazňují dlouhodobé podávání BB (třída Ia) po dobu tří let po IM. Tento postup byl podpořen metaanalýzou hodnotící podávání BB u nemocných s perkutánní koronární intervencí (PCI) a s neporušenou funkcí levé komory srdeční, která ukázala na relativní snížení celkové mortality ve skupině léčené BB o 21 %.⁴

Mění se také názor na používání BB u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem bez prodělaného infarktu myokardu. V klinické studii CHARISMA byla během 28měsíčního sledování léčba BB spojena s 31% snížením kombinovaného cílového ukazatele jen u nemocných s prodělaným předchozím IM (největší měrou se na tom podílelo 40% snížení rizika vzniku nového IM), ale u nemocných bez prodělaného IM, stejně jako u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem, BB žádný prospěch nepřinesly.⁵ Stejné výsledky se ukázaly v analýze registru REACH u 44 708 nemocných, která neprokázala, že dlouhodobé užívání BB bylo spojeno s nižším výskytem kardiovaskulárních příhod v primární prevenci ani u nemocných v sekundární prevenci s manifestní ICHS včetně těch, kteří prodělali IM.⁶ Sekundárně preventivní účinek léčby BB byl hodnocen také u 5 288 nemocných s chronickou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) bez prodělaného IM léčených elektivní PCI a bez srdečního selhání. Léčba BB u nich byla spojena s horšími klinickými výsledky.⁷ Ukazuje se, že moderní hypolipidemická, antiagregační a antihypertenzní léčba snižuje rizikový profil nemocných a u těchto méně rizikových nemocných je účinek léčby BB méně vyjádřen. Z výše uvedených analýz se zdá, že význam BB v sekundární prevenci by měl být přehodnocen. K jednoznačnému zodpovězení všech výše uvedených otázek by bylo nutné provést prospektivní randomizovanou klinickou studii s použitím PCI a moderní sekundární farmakologické prevence.

Průkaz prognostického významu BB u anginy pectoris (AP) nebyl (a zřejmě již ani z etických důvodů nebude) testován žádnou randomizovanou studií a na jejich význam se usuzuje jednak z poinfarktových studií, jednak z menších starších studií, které hodnotily většinou toleranci zátěže a prokazovaly snížení frekvence výskytu anginy pectoris a zlepšení kvality života nemocných.

BETABLOKÁTORY V LÉČBĚ SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Betablokátory se v léčbě srdečního selhání (SS) zpočátku neuplatnily pro obavu z jejich negativního inotropního účinku. Teprve v polovině 90. let minulého století se staly součástí doporučených postupů. Betablokátory jsou podobně jako inhibitory ACE léky první volby u asymptomatických nebo symptomatických nemocných se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí (SS REF) po prodělaném infarktu myokardu; BB snižují mortalitu, zejména riziko náhlé smrti, zlepšují EF levé komory, prodlužují přežívání nemocných, snižují nutnost hospitalizací, zlepšují funkční třídu NYHA (New York Heart Association).

Pro léčbu jsou doporučeny pouze ty BB, které mají jednoznačná pozitivní mortalitní data z dvojitě slepých multicentrických studií: bisoprolol, karvedilol, metoprolol sukcinát v úpravě ZOK (zero order kinetic, kinetika nultého řádu) a nebivolol. Léčba BB vede k 30% snížení mortality, 40% snížení počtu rehospitalizací a 38% snížení výskytu náhlé smrti; aby se zabránilo jednomu úmrtí, je potřeba léčit 26 nemocných.⁸

Účinek BB u pacientů trpících SS není skupinový, některé klinické studie s BB přinesly negativní výsledek nebo byly ukončeny předčasně, řada BB nebyla testována v mortalitních klinických studiích. Hlavním nedostatkem současné léčby je používání nepřiměřeně nízkých dávek BB související s obavou lékařů z vedlejších účinků BB při vysokém výskytu různých komorbidit u pacientů se srdečním selháním.⁹

Kontroverzní názory se objevují i na použití BB u nemocných s chronickým srdečním selháním a s fibrilací síní. Betablokátory jsou podle současných doporučení pro léčbu nemocných trpících SS REF spolu s inhibitory systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) lékem první volby bez ohledu na srdeční rytmus. V metaanalýze deseti klinických studií, která zahrnula 18 254 nemocných se srdečním selháním a fibrilací síní, nebyl pozorován žádný vliv BB ani na celkovou mortalitu, ani na kardiovaskulární hospitalizace – na rozdíl od nemocných se sinusovým rytmem a srdečním selháním.^10,11 Naproti tomu studie dánských autorů vycházející z registru nemocných z běžné klinické praxe ukázala snížení mortality u nemocných se srdečním selháním a fibrilací síní při léčbě betablokátory. Snížení mortality bylo podobné jako u nemocných s fibrilací síní bez srdečního selhání.^12,13 Rozporuplné výsledky ukazují jednoznačně na potřebu provedení dalších klinických studií u této skupiny nemocných. V klinické praxi zůstávají BB stále hlavní možností kontroly komorové odpovědi v této skupině pacientů a jejich podávání představuje prevenci vzniku tachykardií indukované kardiomyopatie. Máme data ukazující, že použití BB indikace kontroly frekvence fibrilace síní u srdečního selhání není škodlivé.

Použití BB v léčbě nemocných se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí levé komory srdeční (SS ZEF) není zatím zcela jasné. Tento typ srdečního selhání je spojen s výskytem různých komorbidit, jako je hypertenze, diabetes mellitus a chronická obstrukční plicní choroba (CHOPN). U nemocných trpících SS ZEF chybí prospektivní, placebem kontrolované, randomizované studie, znalosti o použití BB jsou získávány jen z malých studií nebo pomocí analýzy registrů či subanalýzy velkých studií zaměřených na jiné otázky. Některé menší studie nebo registry prokázaly snížení mortality a počtu rehospitalizací při léčbě BB, jiné studie ukazují neutrální vliv této léčby.¹⁴ Nedostatečný účinek terapie BB by u nemocných trpících SS ZEF mohl být podmíněn zvýšením pulsového zatížení levé komory v důsledku amplifikace centrálního tlaku, zpomalením rychlosti relaxace nebo nepříznivým vlivem na chronotropii myokardu.

Stejně málo poznatků existuje o významu betablokády při selhávání pravé komory Ačkoli experimentální studie prokázaly, že BB zlepšují funkci selhávající pravé komory, klinické studie ukazují rozporné nálezy u nemocných s plicní hypertenzí.¹⁵

VLIV PŘIDRUŽENÝCH ONEMOCNĚNÍ A LÉČBA U SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Srdeční selhání (zvláště nesystolické) je klinický stav spojený s vysokým výskytem komorbidit, které mohou ovlivňovat výběr používané léčby. Hlavními přidruženými chorobami u SS jsou CHOPN, hypertenze, diabetes, ledvinná dysfunkce a ischemická choroba dolních končetin.

Kombinace CHOPN a SS je velmi častá v běžné klinické praxi a existuje vztah mezi zhoršením ventilačních parametrů a progresí srdečního selhání a naopak. Prevalence CHOPN dosahuje až 40 % u starších nemocných s chronickým srdečním selháním (CHSS) a CHOPN představuje nezávislý prognostický faktor mortality. Také diagnostika obou stavů je obtížnější – plicní změny při CHOPN mohou maskovat chronické srdeční selhání, naopak CHSS je často spojena se „subklinickou CHOPN“. Kardiovaskulární riziko se zvyšuje během zhoršení CHOPN, kdy hypoxemie zvyšuje dvojnásobně riziko srdeční ischemie. Na druhou stranu zhoršení levostranného srdečního selhání může vést k exacerbaci CHOPN při překrvení dechových cest.

Pro respirační systém je charakteristický převažující podíl β₂ receptorů, které se nacházejí nejen v dechových cestách (působí bronchodilatačně), ale i v alveolech, kde regulují reabsorpci tekutiny z povrchu alveolů a tím ovlivňují výměnu plynů.¹⁶ Z obav před zhoršením bronchokonstrikce a zhoršením plicních funkcí jsou BB u nemocných s kombinací CHOPN a srdečního selhání méně používány. Nemocní s CHOPN nebyli zařazováni do klinických studií, a proto máme nedostatek pozitivních důkazů týkajících se léčby BB u nemocných s kombinací CHOPN a CHSS. V řadě menších studií u nemocných s kombinací CHOPN a SS se poukazuje na nižší frekvenci použití BB – jen kolem 20 %.

Také blokáda β₂ receptorů může vést ke zhoršení výměny plynů na úrovni alveolů, a proto vysoce β₁ selektivní BB (jako bisoprolol) nevyvolávají nepříznivé ovlivnění dechových funkcí u nemocných s mírnou nebo středně závažnou formou CHOPN; jejich používání může snižovat kardiovaskulární rizika a vést k lepší prognóze nemocných při akutní exacerbaci CHOPN a je spojeno se snížením četnosti exacerbací CHOPN.^17,18 Rozdíly jsou ovšem i mezi jednotlivými BB, kdy bisoprolol ve srovnání s karvedilolem nebo s metoprololem v observační studii nejlépe ovlivňoval mortalitu.¹⁸

Také u nemocných trpících SS a ischemickou chorobou dolních končetin jsou vysoce selektivní BB považovány za vhodné přípravky i v případech, kdy je hodnota indexu kotník‑paže (ankle‑brachial index, ABI) nízká, nemají vedlejší účinky a při správném výběru (kardioselektivní BB) a dávkování vedou ke zlepšení prognózy.

LÉČBA ARYTMIÍ A PREVENCE NÁHLÉ SRDEČNÍ SMRTI

Betablokátory se úspěšně používají u nejrůznějších arytmií, jsou nejbezpečnějším antiarytmikem, nemají proarytmické účinky, ani při dlouhodobém užívání mortalitu nezvyšují, ale naopak ji snižují. Kontrolují komorové arytmie vyvolané sympatoadrenální aktivací, velmi účinné jsou v prevenci komorových arytmií vedoucích k náhlé srdeční smrti, zejména u pacientů s akutní a chronickou ischemií myokardu, srdečním selháním a s kardiomyopatiemi¹⁹ Jsou účinnými léky v prevenci a potlačení supraventrikulárních arytmií (metoprolol, sotalol) a jsou indikovány k prevenci a kontrole frekvence u flutteru nebo fibrilace síní (sotalol, bisoprolol).

LÉČBA HYPERTENZE

V roce 1964 uveřejnili Prichard a Gillam svá pozorování o antihypertenzním účinku propranololu a od počátku 70. let se betablokátory staly téměř univerzálním antihypertenzivem (s výjimkou hypertenze u feochromocytomu). Jejich antihypertenzní účinek byl ověřen celou řadou klinických studií, počínaje první z nich v roce 1985 – studií MRC (Medical Research Council). Řada dalších studií testovala BB oproti placebu a později se kombinace BB a diuretikum stala srovnávacím základem k testování nových antihypertenziv (inhibitorů ACE a kalciových antagonistů). S vývojem nových přípravků se začalo ukazovat, že některé vlastnosti BB jsou ve srovnání s modernějšími antihypertenzivy méně výhodné; BB také nejsou stejně účinné ve všech podskupinách populace. Dlouhou dobu je také známo, že BB jsou účinnější v léčbě hypertenze u mladších osob než u starších jedinců. Vysoká rigidita cévního řečiště typická právě u starších nemocných spolu s vyšším výskytem nízkoreninové hypertenze mohou být podkladem menší účinnosti BB u starších nemocných. Nedávno provedené metaanalýzy totiž ukázaly, že BB jsou úspěšnější v prevenci náhlé smrti a v prevenci vzniku srdečního selhání ve srovnání s ostatními třídami antihypertenziv, zatímco v prevenci cévních mozkových příhod a v ovlivnění mortality jsou klasické BB méně účinné.^20,21 Problémem těchto analýz je skutečnost, že zahrnovaly hlavně studie s atenololem, méně již s jinými betablokátory. Nevýhodou atenololu je skutečnost, že nepůsobí plných 24 hodin, vyžaduje proto dávkování dvakrát denně, ve většině studií však byl podáván jen jednou denně. Atenolol je středně selektivní β₁ blokátor, v dávce 100 mg blokuje 80 % β₁ receptorů a 25 % β₂ receptorů ve srovnání s bisoprololem, který v analogické dávce nevede k žádné blokádě β₂ receptorů. Proto byl ve studii ASCOT u pacientů léčených atenololem zjištěn vyšší TK o 2,7/1,0 mm Hg oproti režimu s amlodipinem.

Výsledky těchto studií s BB v léčbě hypertenze vedly autory britských doporučení NICE (National Institute for Health and Clinical Experience) k tomu, že v roce 2006 vyřadili betablokátory z použití jako léky prvé volby v léčbě nekomplikované hypertenze a doporučují je používat až jako léky čtvrté volby u nekomplikované hypertenze.²² Jedna z hypotéz vysvětlujících mechanismus tohoto jevu říká, že BB snižují krevní tlak na periferii, ale nesnižují dostatečně efektivně centrální krevní tlak, tedy ani tlak v oblasti srdce a mozku. Na tom se může podílet také blokáda β₂ receptorů u méně selektivních přípravků vedoucí k nedostatečné periferní vazodilataci. Někteří autoři ukazují, že dlouhodobý účinek vysoce selektivních blokátorů β₁ receptorů na periferní mikrocirkulaci je podobný jako účinek inhibitorů ACE. Například bisoprolol při stejném snížení periferního TK snižuje centrální tlak více než atenolol a má dlouhodobý účinek. Také výsledky studie INVEST zjistily stejnou účinnost léčby betablokátorem v kombinaci s diuretikem oproti kombinaci ACE plus antagonista Ca. Zdá se proto nepřiměřené generalizovat nálezy získané ze studií s atenololem a vztahovat je na všechny BB. O betablokátorech s přídatnou vazodilatační aktivitou zatím nemáme dostatečná data z randomizovaných zaslepených klinických studií u hypertenze.

Proto jsou betablokátory stále řazeny mezi základní třídu antihypertenziv a jsou považovány za vhodné přípravky pro mladé hypertoniky se zachovanou elasticitou cév s hyperkinetickou cirkulací a v kombinační léčbě nemocných s hypertenzí, kteří mají zároveň ICHS s AP nebo CHSS. Naopak u biologicky starších hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří nemají jinou jasnou indikaci k podávání BB, by neměly být používány jako antihypertenziva první volby, měli bychom upřednostňovat jiné přípravky a BB používat až v kombinační léčbě.

LITERATURA

1. Řiháček I, Souček M, Fráňa P. Betablokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Med Pro Praxi 2005;2:58–61.

2. Bangalore S, Makani H, Radford M, et al. Clinical outcomes with β‑blockers for myocardial infarction: a metaanalysis od randomized trials. Am J Med 2014;127:939–953.

3. Widimský P, Kala P, Rokyta R. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi úseků ST z roku 2012. Připraven Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2012;54:447–463.

4. Misumida N, Harjai K, Kernis S, Kaney I. Does Oral Beta‑Blocker Therapy Improve Long‑Term Survival in ST‑Segment Elevation Myocardial Infarction With Preserved Systolic Function? A Meta‑Analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2016;21:280–285. doi: 10.1177/1074248415608011

5. Bangalore S, Bhatt DL, Steg PG, et al. β‑Blockers and Cardiovascular Events in Patients With and Without Myocardial Infarction. Post Hoc Analysis From the CHARISMA Trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014;7:872–881.

6. Bangalore S, Steg PHG, Deedwania P, et al. Beta blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease. JAMA 2012;308:1340–1349.

7. Ozasa N, Morimoto T, Bao B, et al. CREDO‑Kyoto Registry Investigators. β‑blocker use in patients after percutaneous coronary interventions: one size fits all? Worse outcomes in patients without myocardial infarction or heart failure. Int J Cardiol 2013;168:774–779.

8. Cruickshank JM. Are we misunderstanding beta‑blocker? Int J Cardiol 2007;120:20–27.

9. Dúbrava J. Prieskum „3P (Pacient – Pulz – Prognóza) pri srdcovom zlyhávaní“ so zameraním na srdcovú frekvenciu. Vnitř Lék 2016;62:17–24.

10. Rienstra M, Daman K, Mulder BA, et al. Beta blockers and outcome in heart failure and atrial fibrillation: A meta‑analysis. JACC: Heart Failure 2013;1:21–28.

11. Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al. Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual‑patient data meta‑analysis. Lancet 2014;384:2235–2243.

12. Chao TF, Liu CJ, Tuan TC, et al. Rate‑Control Treatment and Mortality in Atrial Fibrillation. Circulation 2015;132:1604–1612.

13. Nielsen PB, Larsen TB, Gorst‑Rasmussen A, et al. Beta‑blockers in atrial fibrillation patients with or without heart failure: insights from a nationwide cohort. ESC 2015; http:// congress365.escardio.org/Search‑Results?vgnextkeyword= Beta‑blockers+in+atrial+fibrillation+patients+with+or+ without+heart+failure%3A+insights+from+a+nationwide+ cohort#.ViZCe37hCUk.

14. Lund L, Benson L, Dahlstrom U, et al. Association between use of B‑blockers and outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JAMA 2014;312:2008–2018.

15. Andersen S, Andersen A, de Man FS, Nielsen‑Kudsk JE. Sympathetic nervous system activation and β‑adrenoceptor blockade in right heart failure. Eur J Heart Fail 2015;17:358–366.

16. Mutlu GM, Koch WJ, Factor P. Alveolar epithelial â2‑adrenergic receptors. Their role in regulation of alveolar active sodium transport. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1270–1275.

17. Lainscak M, Podbregar M, Kovacic D, et al. Differences between bisoprolol and carvedilol in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Respir Med 2011;105(Suppl 1):S44–S49.

18. Agostoni P, Contini M, Cattadori G, et al. Lung function with carvedilol and bisoprolol in chronic heart failure: Is β selectivity relevant? Eur J Heart Fail 2007;9:827–833.

19. Priori SG, Blomström‑Lundqvist C, Mazzanti A, et al.: on behalf of Authors/Task Force Members. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2015;36:2793–2867.

20. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA, et al. How strong is the evidence for use of beta‑blockers as first‑line therapy for hypertension? Systematic review and meta‑analysis. J Hypertens 2006;24:2131–2141.

21. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta‑analysis. Lancet 2005;366:1545–1553.

22. UK National Institute for Health and Clinical Excellence and British Hypertension Society. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care. 2006. NICE guidelines Dostupné z WWW: http://www.nice.org.uk/CG034

Zdroj: MT