Bariéry v léčbě diabetu se posouvají
Výroční zasedání Evropské společnosti pro studium diabetu (EASD) je v celosvětovém kontextu největší a nejsledovanější akcí zaměřenou na problematiku diabetu. Lékaři, a nejen oni, se tu mohou seznámit s tím, kam se tento obor vyvíjí a kam se vyvíjet bude. V zhuštěné formě při letošním kongresu v Berlíně tuto příležitost nabídlo celodenní sympozium společnosti Novo Nordisk. Jeho ambicí bylo odpovídat na reálné potřeby, které klinici a především diabetici mají, což se podle všeho podařilo naplnit.
První část sympozia byla věnována optimalizaci terapie inzulinem. Nad významem glykemické variability se v úvodu zamyslel Tim Heise z výzkumného diabetologického institutu Profil v německém Neussu. Upozornil na to, že akutní kolísání glykemie je mezi diabetiky 2. typu léčenými inzulinem realitou. „Rozdíly v absorpci inzulinu, a tedy i v následné koncentraci glukózy v krvi jsou přitom pozorovatelné nejen mezi jednotlivými pacienty, ale i mezi jednotlivými aplikacemi u jednoho uživatele,“ řekl s tím, že tato variabilita je dána mnoha faktory – typem inzulinu (prandiální, bazální, acetylovaný, neacetylovaný), vlastnostmi kůže (především mírou lipodystrofie), injekční technikou i chováním nemocného – jeho fyzickou aktivitou a dodržováním diety.
Vysoká glykemická variabilita je spojena s horším průběhem onemocnění, jak Tim Heise demonstroval např. na datech ze studie DEVOTE, kde byly velké rozdíly v glykemii mezi jednotlivými dny asociovány s vyšším výskytem závažné hypoglykemie, velkých kardiovaskulárních příhod (MACE) i s vyšší celkovou mortalitou.
Redukovat variabilitu glykemie může acetylace inzulinu, tedy přidání acetylové skupiny na aminokyselinu lyzin. „Taková úprava formule inzulinu může být asociována s redukcí hypoglykemie, MACE i mikrovaskulárních komplikací,“ uvedl Tim Heise.
JE HYPOGLYKEMIE RIZIKOVÝ FAKTOR, NEBO MARKER VULNERABILITY?
Další komplikací, která se v poslední době přestává podceňovat, je hypoglykemie. Pozornost publika k tomuto tématu obrátil Bernard Zinman z nemocnice Mount Sinai v kanadském Torontu.
Zdůraznil, že hypoglykemie často probíhají nepozorovaně, to se týká hlavně nočních epizod, nepozorované bývají také opakované epizody méně závažných hypoglykemií. Mají dopad na zdravotní systém i v podobě nižší adherence – nemocný s touto zkušeností často aplikuje nižší dávky, důsledkem je horší kontrola glykemie a vyšší riziko komplikací.
Závažná hypoglykemie byla ve stěžejních diabetologických studiích častější ve skupinách s těsnější kontrolou diabetu, ať už šlo o studie ADVANCE, VADT, nebo ACCORD. Především se ale potvrdila těsná souvislost mezi častou závažnou hypoglykemií a zhoršením dalšího osudu pacienta. To se ukázalo také ve studii LEADER. Pacienti se závažnými hypoglykemickými příhodami byli ve větším riziku MACE a úmrtí, obzvláště bezprostředně po takové epizodě. Podobný vztah mezi úmrtím a obdobím krátce po hypoglykemii byl zaznamenán i ve studii DEVOTE. Podle Bernarda Zinmana však kauzalita těchto vztahů není definitivně popsána. „Je možné, že hypoglykemie přispívá ke vzniku zmíněných příhod, ale také může být markerem náchylnosti pacienta k těmto příhodám. Ať už je hypoglykemie rizikový faktor, nebo marker rizika, v každém případě bychom se ji měli snažit eliminovat, kdykoli je to v našich silách.“
Na jeho sdělení navázala Ildiko Lingvayová z University of Texas v USA, která se zaměřila na výskyt hypoglykemií při léčbě bazálním inzulinem. Na časové ose ukázala, jak během času vývoj u bazálních inzulinů směřoval k látkám s delším poločasem. Jeden z posledních kroků na této cestě představuje inzulin s ultradlouhým účinkem degludek. V této souvislosti Ildiko Lingvayová zmínila studie SWITCH 2 a DEVOTE, kde byl degludek porovnáván s inzulinem glargin U100. Při léčbě degludekem byl v obou případech zaznamenán statisticky významně nižší výskyt závažných hypoglykemií.
KDYŽ JSOU DATA Z REÁLNÉ PRAXE V ROZPORU SE STUDIÍ
Na kongresu EASD byla prezentována data z reálné praxe popisující velký soubor pacientů (n = 4 056), kteří nebyli předléčeni inzulinem. Šlo o retrospektivní studii CONFIRM, založenou na registru. Porovnávala inzulin degludek s inzulinem glargin U300. Zde byl výskyt hypoglykemie nižší u nemocných léčených degludekem (s poměrem rizik 0,7). U nemocných léčených inzulinem glargin U300 byla také větší pravděpodobnost, že léčbu přeruší (s poměrem rizik 1,37).
Diabetes je ze své podstaty progresivní onemocnění. Velká část pacientů léčených bazálním inzulinem dříve nebo později vyžaduje intenzifikaci terapie. O této klinické situaci hovořila Liana Billingsová z NorthShore University HealthSystem v americkém Chicagu.
Upozornila na to, že režim bazál – bolus představuje pro nemocné velkou zátěž. „Je zde tedy velká potřeba terapie, která by byla pro pacienty jednodušší. Kromě relativní složitosti při režimu bazál – bolus komplikuje dosažení cílů terapie i riziko hypoglykemií a přírůstek na váze.“
Tyto limity překonává fixní kombinace inzulinu degludek a analoga GLP‑1 liraglutidu – IDegLira (Xultophy). Tento přípravek využívá komplementární a v některých aspektech i synergický efekt obou komponent. Zatímco bazální inzulin degludek dobře snižuje noční glykemii a glykemii nalačno, liraglutid snižuje především postprandiální glykemii. Takové spojení je smysluplné i z hlediska bezpečnosti. Pomalejší titrace liraglutidu ve fixní kombinaci vede ke snížení výskytu nevolnosti jakožto obecně nežádoucího účinku agonistů GLP‑1. Kombinace potom poskytuje vyšší účinnost léčby s potenciálně nižším potřebným dávkováním inzulinu a kromě toho téměř nenavyšuje riziko hypoglykemií. Poměr, ve kterém jsou inzulin a analog GLP‑1 ve fixní kombinaci zkombinovány, je zvolen tak, aby vyhovoval většině pacientů. Na jednu jednotku inzulinu degludek připadá 0,036 mg liraglutidu.
Účinnost a bezpečnost této fixní kombinace u diabetiků druhého typu, u nichž ke kontrole onemocnění nestačí bazální inzulin, byly prokázány v programu klinického hodnocení DUAL, především pak ve studiích DUAL II a DUAL V. V první z nich byl komparátorem samotný degludek, v druhé inzulin glargin. V obou těchto hodnoceních byl přípravek IDegLira superiorní ve snižování hodnoty glykovaného hemoglobinu. Ve studii DUAL II byl rozdíl v ovlivnění tohoto parametru 19 mmol/mol ve prospěch fixní kombinace. Ve studii DUAL V se průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu snížila z 84 na 66 mmol/mol ve skupině s fixní kombinací a z 82 na 71 mmol/mol u nemocných ve skupině léčené inzulinem glargin. Stejně tak byla fixní kombinace IDegLira superiorní při hodnocení změn tělesné hmotnosti a výskytu hypoglykemií.
Na letošním kongresu EASD byly mimo jiné zveřejněny závěry studie DUAL IX, kde byl pro tuto fixní kombinaci komparátorem inzulin glargin U100. Do studie byli zařazeni diabetici, u nichž k dosažení cílů glykemické kontroly nestačila terapie perorálními antidiabetiky včetně inhibitorů SGLT‑2. U těchto pacientů průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu poklesla po 26 týdnech léčby při aplikaci přípravku IDegLira z 82 na 62 mmol/mol. U pacientů na inzulinu glargin U100 byl zaznamenán pokles z 84 na 67 mmol/mol. U nemocných s fixní kombinací se tělesná hmotnost nezměnila, v kontrolní skupině se zvýšila o 2 kg. Výskyt hypoglykemií vyžadujících intervenci byl o 58 procent nižší při využití fixní kombinace. U nemocných s přípravkem IDegLira byla také nižší nutná dávka inzulinu na konci sledování – 36 jednotek versus 54 jednotek. „I tato studie ukázala, že IDegLira ve srovnání s inzulinem nabízí podobný nebo větší efekt na glykemickou kontrolu. To však je díky komponentě GLP‑1 doprovázeno menšími přírůstky tělesné hmotnosti a nižším výskytem hypoglykemií. Pro nemocného znamená IDegLira nižší zátěž, protože se aplikuje jen jednou denně,“ shrnula Liana Billingsová.
DALŠÍ KROK K NAPODOBENÍ FYZIOLOGICKÉ SEKRECE INZULINU
Úskalím kontroly postprandiální glykemie se věnoval John Buse z University of North Carolina v USA. Na křivkách zachycujících koncentraci inzulinu v krvi ukázal, že dosud dostupné rychle působící inzuliny reagují na vzestup glykemie po jídle s až příliš velkým zpožděním. Tento nedostatek minimalizuje nový inzulin Fiasp. Jde o osvědčený inzulin aspart v nové formuli zaručující rychlejší nástup účinku. Molekula inzulinu aspart v tomto přípravku zůstává beze změny, je k ní přidán niacinamid (vitamin B3), který zvyšuje rychlost absorpce, a L‑arginin pro stabilitu. Preklinické studie ukázaly, že přidání niacinamidu zvyšuje frakci monomerů přibližně o 35 procent, což usnadňuje difuzi cévní stěnou, a zároveň niacinamid usnadňuje pronikání inzulinu přes buněčnou membránu (rovněž asi o třetinu).
Podle farmakokinetických studií je po subkutánním podání inzulin aspart v krvi měřitelný po devíti minutách, kdežto inzulin Fiasp už po čtyřech minutách. Pro nemocného to znamená dvakrát vyšší expozici inzulinu na začátku působení. Při hodnocení závislosti koncentrace látky v krvi na čase je u inzulinu Fiasp oproti inzulinu aspart celá křivka posunuta doleva. Inzulin Fiasp redukuje i endogenní produkci glukózy, která je u diabetiků významným zdrojem postprandiální hyperglykemie – podle studií časné fáze je toto snížení oproti inzulinu aspart během prvních 30 minut po jídle zhruba dvojnásobné.
Inzulin Fiasp úspěšně prochází rozsáhlým programem klinického hodnocení ONSET. Data z něj jsou postupně prezentována. Na kongresu EASD v Berlíně byla představena analýza výskytu hypoglykemií ve dvou velkých studiích u diabetu 1. typu – ONSET 1, kde byl jako bazální inzulin užíván detemir, a ONSET 8, kde byl bazálním inzulinem degludek. Podle této práce byl inzulin Fiasp při hodnocení sdružených dat superiorní vůči inzulinu aspart v redukci nočních glykemií (poměr rizik 0,84). Při hodnocení celkového počtu glykemií a denních glykemií byl Fiasp rovněž numericky úspěšnější, ale tento rozdíl nedosáhl statistické významnosti.
„Inzulin Fiasp lépe napodobuje křivku fyziologické tvorby inzulinu a také přispívá ke snížení endogenní produkce glukózy. Pro naše pacienty to znamená další usnadnění léčby. Velký podíl lidí zvláště s diabetem 1. typu cítí, že jejich život je řízen režimem, v jakém si aplikují inzulin, a že jim tento fakt komplikuje jejich běžný život. Možnost aplikovat inzulin bezprostředně před jídlem zvyšuje flexibilitu této terapie,“ řekl v závěru svého sdělení John Buse.
POTENCIÁL AGONISTŮ GLP‑1 PRO REDUKCI KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA
Závěrečná část sympozia pak byla dominantně věnována potenciálu agonistů GLP‑1 pro redukci kardiovaskulárního rizika. Na otázku, jak přesně léčba těmito léky ovlivňuje kardiovaskulární systém, se pokusil odpovědět Jorge Plutzky z Harvard Medical School v americkém Bostonu.
Připustil, že tento mechanismus není plně objasněn, v každém případě bude multifaktoriální. „Může jít o přímé působení, kdy aktivace receptorů pro GLP‑1 redukuje ischemické poškození myokardu a zlepšuje funkci levé komory. Nepřímo se pak může uplatnit snížení oxidativního stresu a následné snížení trombózy díky inhibici agregace destiček a snížení produkce oxidu dusnatého.“
V každém případě však tyto léky představují velmi heterogenní skupinu o různé molekulární velikosti a s velmi odlišnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Rozdílné jsou i výsledky, kterých dosahují ve studiích zaměřených na kardiovaskulární parametry. Hovořil o tom Lars Rydén, kardiolog z univerzity ve švédské Uppsale. „Po dlouhá léta nebyla intenzivní glykemická kontrola spojována se zlepšením kardiovaskulárních výsledků léčby. Důkaz o tom, že lze antidiabetiky kardiovaskulární riziko u diabetiků 2. typu snížit, přinesly až tzv. CVOT – Cardiovascular Outcome Trials. Tyto rozsáhlé studie byly zahájeny jako reakce na požadavek FDA z roku 2008, aby nová antidiabetika prokázala svou kardiovaskulární bezpečnost v randomizované studii třetí fáze,“ uvedl Lars Rydén.
U řady léků jsou již k dispozici výsledky takových hodnocení. Pro inhibitory DPP‑4 (gliptiny) se zatím daří potvrdit non‑inferioritu, tedy že kardiovaskulární riziko nezvyšují. U některých inhibitorů SGLT‑2 a některých analog GLP‑1 se kromě non‑inferiority podařilo prokázat efekt na snížení kardiovaskulárního rizika. Jde o inhibitory SGLT‑2 empagliflozin (studie EMPA‑REG OUTCOME) a kanagliflozin (CANVAS). Z analog GLP‑1 jsou k dispozici data o kardioprotektivitě u liraglutidu (LEADER) a semaglutidu (SUSTAIN 6), léku, který se podává jen jednou týdně.
„V těchto studiích nová antidiabetika uspěla při hodnocení primárního cílového ukazatele definovaného jako čas do prvního výskytu velké kardiovaskulární příhody. Hodnocení sekundárních cílů pak ukázala, že tyto čtyři léky ve srovnání s placebem zpomalují deterioraci renálních funkcí,“ shrnul Lars Rydén.
Tento vývoj je postupně reflektován i v příslušných doporučených postupech. Recentně jej zohlednilo společné stanovisko ADA/EASD o managementu diabetu 2. typu, které bylo zveřejněno právě na zasedání EASD v Berlíně. Zde je uvedeno, že po selhání metforminu má být u nemocných s kardiovaskulárním rizikem podáván lék s potvrzeným kardioprotektivním benefitem. „To přináší změnu jednoho ze základních paradigmat léčby našich nemocných,“ uvedl prof. Lars Rydén.
Soubor studie LEADER tvořilo 9 000 pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění nebo nad 60 let pouze s přesně definovanými kardiovaskulárními rizikovými faktory. Léčba liraglutidem snížila oproti placebu riziko velkých kardiovaskulárních příhod (ukazatel MACE složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu) o 13 procent, o 15 procent pak snížila celkovou mortalitu. Mortalita z kardiovaskulárních příčin byla při léčbě liraglutidem snížena o 22 procent. V rámci studie LEADER bylo shromážděno obrovské množství dat, která jsou postupně vyhodnocována a zveřejňována. Na letošním kongresu EASD v Berlíně byla prezentována analýza závislosti redukce kardiovaskulárního rizika na renálních parametrech. Jejím závěrem je, že z hlediska kardioprotektivity je liraglutid dokonce účinnější u pacientů se sníženou funkcí ledvin (eGFR méně než 60 ml/min/1,73 m2) než u pacientů bez renální insuficience.
SUSTAIN 6 pak byla prospektivní randomizovaná studie kontrolovaná placebem, do které byli zařazováni pacienti s diabetem 2. typu starší 50 let, kteří měli v anamnéze kardiovaskulární příhodu, nebo nemocní starší 60 let ohrožení vysokým kardiovaskulárním rizikem. Celkem bylo randomizováno 3 297 osob. Primární složený cílový ukazatel představoval čas do manifestace první MACE (a rovněž zahrnoval cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu a úmrtí z kardiovaskulární příčiny).
Některá z těchto událostí byla zaznamenána během 104 týdnů trvání studie u 8,9 procenta osob z větve s placebem a u 6,6 procenta osob s aktivní léčbou (poměr rizik 0,74). Semaglutid byl také superiorní z hlediska nástupu/zhoršení nefropatie (poměr rizik 0,64).
TABLETA JEDNOU TÝDNĚ – I TAK MŮŽE VYPADAT LÉČBA ANALOGEM GLP‑1
V pokročilé fázi klinického zkoušení je semaglutid v perorální formě. Na berlínském zasedání EASD byla zveřejněna studie třetí fáze PIONEER 1, ve které perorálně podávaný semaglutid prokázal statisticky významnou redukci hodnoty glykovaného hemoglobinu a při dávce 7 a 14 mg i statisticky významné snížení tělesné hmotnosti u nemocných s relativně krátce probíhajícím diabetem, u nichž úprava životosprávy nestačila ke kontrole onemocnění.
Z pohledu české diabetologie je potěšující, že tato data na kongresu prezentoval prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra diabetologie pražského IKEM, a to v největším z kongresových sálů.
Semaglutid byl v tomto případě podáván perorálně jednou týdně buď v dávce 3 mg, nebo byl postupně navýšen na dávku 7 mg či 14 mg, komparátorem bylo placebo. Sledování trvalo 26 týdnů. Do studie vstoupilo 703 diabetiků 2. typu, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1. Medián trvání diabetu v tomto souboru byl 3,5 roku. Primárním cílovým ukazatelem byla změna hodnoty glykovaného hemoglobinu. Semaglutid vedl po 26 týdnech oproti placebu ke statisticky významné redukci hodnoty glykovaného hemoglobinu, a to u jednotlivých dávek o 0,8 mmol/mol, 1,3 mmol/mol a 1,5 mmol/mol, u placeba byl dokumentován pokles koncentrace glykovaného hemoglobinu o pouze 0,1 mmol/mol.
Sekundárním cílovým ukazatelem ve studii byly změny tělesné hmotnosti. U semaglutidu byla potvrzena redukce hmotnosti o 1,7 kg, 2,5 kg a 4,1 kg v závislosti na dávce, u nemocných v kontrolní skupině došlo k poklesu hmotnosti o 1,5 kg.
Podávání semaglutidu nebylo doprovázeno zvýšeným výskytem hypoglykemií, bylo však (tak jako u jiných analog GLP‑1) spojeno s vyšším výskytem nauzey, ta však spolu s časem ustupovala. „Semaglutid tak v porovnání s placebem pomohl většímu počtu pacientů dosáhnout cílové koncentrace glykovaného hemoglobinu a klinicky významné redukce hmotnosti. Jeho bezpečnostní profil byl přitom srovnatelný s placebem,“ zakončil své sdělení prof. Haluzík.
Program klinického hodnocení PIONEER sestává z deseti studií, které posuzují perorálně podávaný semaglutid u 8 845 diabetiků 2. typu. Všechny tyto studie by měly být dokončeny v roce 2018.
Přetištěno z Medical Tribune 23/2018.
Zdroj: MT