Barcelonské setkání radiačních onkologů

Na kongresu dále paralelně probíhalo několik sekcí, v jejichž rámci byla prezentována implementace vysoce přesných nových postupů včetně moderního zobrazování a způsobů ozáření do klinické praxe. Nemalá část setkání byla věnována výzkumu molekulárních cest radiační odpovědi nádorů včetně cílené biologické léčby, která ji může v pozitivním smyslu modifikovat.

Program celé akce se skládal z několika logických celků. Každý den symposia byl zahájen přehledovou přednáškou některého z předních odborníků na danou problematiku.

Terapeutický pokrok je nepřetržitý

K zásadnímu posunu došlo v oblasti léčby karcinomu rekta, což bylo publikováno v metaanalýzách pracovní skupiny vedené Vincenzem Valentinim. Vyhodnocením devíti evropských studií byly vypracovány nomogramy pro predikci lokální kontroly nemoci, výskytu distantních metastáz a přežití u lokálně pokročilého karcinomu rekta jak pro dlouhý, tak pro krátký kurs neoadjuvantního ozáření. Tato práce, podobně jako je tomu u karcinomu prostaty, umožní do budoucna individualizaci léčby s ohledem na rizikovost nemoci a další exaktnější hodnocení léčebných výsledků. Vzhledem k incidenci kolorektálního karcinomu byl věnován velký prostor diskusi stávajícího EURECA konsensu.

Jeden z hlavních členů EURECA týmu klinický onkolog Sebag Montefiore přednesl nejdůležitější aspekty jednotlivých oblastí od histopatologie přes multidisciplinární spolupráci až po hodnocení léčebných výsledků. Zdá se, že nedílnou součástí multidisciplinárního týmu pro léčbu nádorů konečníku se natrvalo stane nutriční specialista.

Závěry studie z Lisabonu prokázaly, že u pacientů multimodálně léčených nestačí jen nutriční doplňky ve formě sippingu, ale je nutné i vyšetření nutričním specialistou před léčbou a jeho systematická péče v jejím celém průběhu. Tento způsob nejefektivněji zlepšuje nejen nutiriční stav pacienta v horizontu pěti let, ale i kvalitu života, toleranci léčby a přežití.

Pokračuje snaha o maximální šetření sfinkteru, zejména v zemích kolem Středozemního moře, v nichž se díky endokavitární eskalaci dávky kontaktním RTG ozářením podařilo výrazně zvýšit dlouhodobé zachování funkce svěrače, bez zhoršení lokální kontroly a celkového přežití. Z nových strategií v neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého karcinomu rekta přidání oxaliplatiny ke kapecitabinu zvýšilo toxicitu léčby bez klinického benefitu.

Kombinovaná chemoterapie v neoadjuvanci se tedy nezdá být perspektivní. Dlouhodobě chyběla evidence-based data na aplikaci adjuvantní chemoterapie po předoperačním ozáření a operaci u karcinomu rekta. Italští autoři od roku 1991 prospektivně randomizovali pacienty po neoadjuvantní chemoradioterapii a operaci do ramen s nebo bez adjuvantní chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů. Pacienti s lokálně pokročilým karcinomem rekta léčení neoadjuvantní chemoradioterapií neprofitovali z pooperačního přidání fluorouracilu ani ve snížení počtu distantních metastáz, ani ve zlepšení přežití.

Několik rozsáhlých bloků bylo věnováno karcinomu prsu. Adjuvantní ozáření je u karcinomu prsu široce uznávanou a aplikovanou metodou. Rodrigo Arriagada z Karolinska univerzity ve Švédsku prezentoval výsledky prospektivního třicetiletého sběru a hodnocení dat u pacientek adjuvantně ozářených pro adenokarcinom prsu. Dlouhodobé sledování potvrdilo významné zlepšení lokální kontroly, a to bez nárůstu incidence sekundárně indukovaných nádorů.

Obecně dominuje snaha o zkrácení celkové délky léčby zářením se zachováním lokální kontroly bez zhoršení kosmetického efektu. Londýnští autoři z Royal Marsden tradičně publikovali dlouhodobé výsledky adjuvantního ozáření prsu, a to režimem v 15 frakcích (tři týdny), radiobiologicky odpovídající pětitýdennímu ozařování. Tento postup je nyní ve Spojeném království považován za standardní.

Zkoumá se hypofrakcionování radioterapie - ozáření celého prsu 30 Gy, 6 Gy na frakci, jedna frakce týdně. Kosmetické výsledky této pro pacientky velmi komfortní léčby hodnocené po dvou a třech letech nejsou horší než při režimu s konvenční frakcionací - 50 Gy/25 frakcích, 2,0 Gy/frakci - zatím běžně užívaném v České republice. Ve snaze zmenšit objem vysokou dávkou ozářené tkáně a tím zlepšit kosmetický efekt byly prezentovány výsledky dvou randomizovaných studií.

V jedné byla porovnána konvenční zevní radioterapie celého prsu 50 Gy s 16Gy elektronovým boostem a ozáření celého prsu 45 Gy se stejným boostem. Nebyl pozorován rozdíl v kosmetickém efektu. Nicméně autoři varují před nekritickou redukcí dávky či objemu mimo klinickou studii, jelikož s sebou může přinést snížení lokální kontroly. V posterové sekci bylo nejčtenější sdělení japonských onkologů (Y. Ogawa), kteří publikovali studii fáze II, kde se jeví slibnou možností pro léčbu karcinomů prsu ve stadiu I a II prs zachovávající postup - ozáření celého prsu s radiosenzitizérem na bázi peroxidu bez nutnosti chirurgického zákroku.

Dokončení na str. B2

Snaha o snížení toxicity léčby se projevuje i v adjuvantní léčbě po operaci pro endometriální karcinom. Pětileté výsledky PORTEC-2 potvrdily, že adjuvantní samostatná vaginální brachyterapie snižuje počet nežádoucích účinků stran zažívacího traktu.

Součástí léčby počátečních stadií Hodgkinova lymfomu je tradičně záření. V Evropě dominantní německá studijní skupina pro Hodgkinovy lymfomy (German Hodgkin Study Group) publikovala závěry studie HD10. Počet cyklů chemoterapie a dávka záření v multimodální léčbě časných stadií této nemoci byla nejasná. Dle výsledků GHSG je dávka 20 Gy aplikovaná formou involved-field záření po dvou cyklech ABVD standardem léčby u časných stadií. Léčbě dětských malignit byl věnován samostatný blok.

Nebyl prokázán benefit hyperfrakcionované radioterapie zadní jámy lební u dětí s meduloblastomem nad ozářením konvenční frakcionací. Hyperfrakcionace pouze navýšila akutní toxicitu.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic umírají nejčastěji na lokální progresi onemocnění (80 %), pacienti s malobuněčným karcinomem často na generalizaci do mozku. Dlouho diskutovaná byla otázka kvality života a neurokognitivních funkcí u pacientů s limitovaným stadiem malobuněčného karcinomu po profylaktickém ozáření neurokrania. Výsledky mezinárodní multicentrické Intergroup studie s průměrnou dobou sledování 39 měsíců potvrdily, že celková dávka 25 Gy v 10 frakcích zůstává standardem u limited disease malobuněčného karcinomu (SCLC).

Snaha zlepšit lokální kontrolu u nemetastatického NSCLC (nemalobuněčného karcinomu) se dlouhodobě projevuje i v alteraci frakcionačních režimů. Iris Saundersová z Mount Vernon Hospital v Anglii předvedla rozsáhlou metaanalýzu na téma alterované frakcionace.

Pacienti s nemetastatickým plicním karcinomem (NSCLC i SCLC) profitují z akcelerované a hyperfrakcionované radioterapie stejnou měrou jak v případě nemalobuněčného, tak i malobuněčného karcinomu plic. Jak se očekávalo, jsou tyto režimy spojeny s vyšším stupněm esofagitidy. Jinou strategií k dosažení eliminace primárního nádoru je kombinace se systémovou léčbou. Perspektivním se zdá být perorální užívání perifosinu konkomitantně s ozářením.

První prospektivní výsledky studie fáze I s touto perorálně podávanou biologickou léčbou (antiangiogenní radiosenzitizující apoptózu zesilující akt inhibitor) jsou slibné. Doba sledování je však krátká (jeden rok) a budeme si muset počkat na další výsledky. Celková délka léčby a její intenzita jsou podstatnými parametry pro efektivní léčbu karcinomu v ORL oblasti.

Kian Ang z MD Anderson Cancer Center z USA přednesl aktualizaci klinické studie fáze III (RTOG 0129), v níž bylo randomizováno 721 pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku stadia III a IV. V rameni 333 pacientů bylo léčeno radioterapií standardní frakcionací (70 Gy/35 fr, 7 týdnů) s konkomitantní chemoterapií 3x cisDDP 100 mg/m2 podanou v třítýdenním intervalu. Naopak 323 pacientů bylo léčeno akcelerovanou radioterapií (72 Gy/6 týdnů, konkomitantní boost, tj. v posledních 12 dnech ozařování 2x denně) konkomitantně s 2x cisDDP 100 mg/m2. Mezi oběma rameny nebyl žádný rozdíl v pětiletém přežití.

Hlavním důvodem selhání léčby byla lokální či regionální progrese, která byla ovlivněna intenzitou podané chemoterapie. Mezi pacienty, kteří dostali dva nebo tři cykly chemoterapie, byl zaznamenán minimální rozdíl, avšak ti, kteří absolvovali jenom jeden cyklus chemoterapie, měli výrazně horší výsledky. Každý den navíc nad plánovanou celkovou dobu radioterapie negativně ovlivnil celkové přežití, progression-free survival a lokálně-regionální progresi, a to o 5 %, 4 % a 4 procenta. HPV pozitivita se ukázala být silnějším prognostickým faktorem než kouření, performance status, vlastnosti tumoru a rozdíly v léčbě.

Celkově dávka platiny a doba trvání radioterapie signifikantně ovlivnily léčebné výsledky, ale méně než HPV status pacientů. Cisplatina zlepšila celkové přežití díky vlivu na lokální kontrolu, nejspíše inhibicí repopulace nádorových buněk.

Jean Bourhis, prezident ESTRO, prezentoval finální výsledky studie zkoumající kombinaci akcelerované radioterapie (70 Gy/6 týdnů, konkomitantní boost) s konkomitantní chemoterapií (CBDCA + FU den 1-5, 2 cykly). Předpokladem bylo 15% navýšení v tříletém odobí bez progrese ve srovnání se standardně frakcionovanou radioterapií (70 Gy/7 týdnů) s konkomitantní chemoterapií (CBDCA + FU den 1-4, 3 cykly) nebo se silně akcelerovanou radioterapií samostatnou (64,8 Gy/3,5 týdne, 1,8 Gy 2x denně). Všechna ramena byla dobře balancována, co se týče T a N stadia (91 % T3-4, 79 % N1-3), lokalizace tumoru (66 % oropharynx) i ostatních faktorů. Akutní slizniční toxicita byla nejvyšší v rameni s velmi akcelerovanou radioterapií. PFS (doba bez progrese) je signifikantně lepší v ramenech s konkomitantním podáním chemoterapie. Benefit v přežití se ukazuje v rameni s konkomitantním podáním tří cyklů chemoterapie.

Data po pětiletém sledování tedy ukazují, že dávka chemoterapie podané konkomitantně s ozářením má signifikantní vliv na léčebné výsledky a že akcelerace radioterapie nemůže kompenzovat chybějící cykly systémové léčby.

Co říkají studie

Přední německý radiační onkolog Volker Budach přednesl tříleté výsledky studie, která randomizovala 812 pacientů, všechny v klinickém stadiu IV, z nichž 41 % tvořil hypofaryngeální karcinom. Pacienti byli ozářeni akcelerovanou radioterapií (72 Gy/6 týdnů, v posledních 3 týdnech 1,4 Gy 2x denně) s konkomitantní chemoterapií mitomycin C 10 mg/m2 den 5, 35 + FU 600 mg/m2 120 h i.v. kont. den 1-5 ve standardním rameni a cisDDP 30 mg/m2 1x týdně den 1, 7, 14, 21, 28, 35 se stejným režimem FU v rameni experimentálním.

Oba režimy jsou ekvivalentně toxické, co se týče akutních i pozdních nežádoucích účinků. Režim s cisplatinou je efektivnější stran přežití bez vzdálených metastáz. Rozdíl (MMC vs. cisDDP) v celkovém přežití, lokální kontrole a doby do progrese nebyl prokázán. Výsledky jsou srovnatelné s ostatními studiemi fáze III publikovanými v poslední době (TPF s následnou radioterapií, bioradioterapie).

Hypoxie je významný faktor selhání kurativní léčby karcinomů hlavy a krku zářením. Již desetiletí běží sběr dat s ohledem významu koncentrace hemoglobinu při radioterapii ORL nádorů. Jens Overgaard z Aarhus University Hospital - Ústav experimentální klinické onkologie - přednesl výsledky randomizované studie DAHANCA 10 hodnotící efekt darboetinu alfa na výsledky radioterapie u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku (HNSCC).

Pokud byla koncentrace hemoglobinu nižší než 14,0 g/dl, byla korigována rekombinantním humánním erytropoetinem - darboetinem alfa u pacientů, kteří byli léčeni akcelerovanou radioterapií. Erytropoetin byl podáván podkožně v dávce 150 ug 1x týdně po dobu radioterapie, jeho podání bylo přerušeno, dosáhla-li koncentrace Hb 15,5 g/dl. Díky Aranespu došlo k očekávanému nárůstu koncentrace Hb u 81 % pacientů. Compliance byla dobrá, nedošlo k navýšení závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Výsledky však ukázaly horší pětiletou lokální kontrolu v rameni s Aranespem, stejně tak zkrácení období bez nemoci a významně i celkového přežití. Korekce koncentrace hemoglobinu darboetinem alfa u pacientů s HNSCC vede k signifikantnímu snížení lokální kontroly po radioterapii. Vzhledem k inferioritě experimentálního ramene byla studie zastavena již v roce 2006. Mechanismus tohoto negativního efektu je dále zkoumán.

Cílem další studie z Aarhus University Hospital bylo zjistit, jaký je prognostický vliv nízké koncentrace Hb a její modifikace trasfuzní léčbou u pacientů s HNSCC léčených radioterapií. Tento výzkum byl proveden jako součást studie DAHANCA 5.
Pacienti byli léčeni radioterapií s nebo bez radiosenzitizéru (Nimorazol) a současně byli ti, kdo měli předléčebnou nízkou koncentraci hemoglobinu (ženy <13 g/dl a muži <14,5 g/dl), randomizováni do dalších dvou skupin - s nebo bez transfuzní léčby. U většiny pacientů vedly transfuze ke zvýšení koncentrace hemoglobinu (Hb), ačkoli tato během léčby opět klesala. Ve skupině s nízkou koncentrací Hb před léčbou podání transfuze nezlepšilo žádný ze sledovaných parametrů. Výsledkem tedy je, že vysoká koncentrace hemoglobinu je u pacientů s HNSCC léčených radioterapií prognosticky důležitá, avšak aplikace transfuzí před zahájením záření nezlepšuje výsledky u pacientů s nízkou koncentrací Hb před léčbou.

V posledních letech se stal HPV status intenzivně zkoumaným prognostickým parametrem. Dánští autoři opět pod vedením profesora Overgaarda hodnotili vliv exprese p16 asociované s HPV stavem pacientů ve všeobecně známé studii DAHANCA 6 a 7. Exprese p16 definuje podskupinu HPV pozitivních pacientů s příznivou prognózou. Stav HPV v kombinaci s expresí p16 je užitečný pro klasifikaci biologicky odlišných skupin, které mají odlišný molekulární fenotyp. HPV pozitivita je příznivým prognostickým faktorem pro pacienty s nádory hlavy a krku. Zatím pro ně není ale definován optimální režim radioterapie.

Výsledky studie DAHANCA 6 a 7 již dříve potvrdily, že zkrácení celkové doby radioterapie akcelerovaným režimem zlepšuje její výsledky ve srovnání se standardní frakcionací. Tyto výsledky jsou však nezávislé na expresi p16. Akcelerovaná radioterapie je tedy stejně výhodná, jak pro pacienty HPV/p16 pozitivní, tak p16 negativní. Zavedení technologie aplikace záření pomocí IMRT bylo provázeno množstvím studií na dávkovou distribuci. Zralá medicínská data pochopitelně chyběla.

První prospektivní randomizovanou studií zabývající se srovnáním toxicity konvenční techniky radioterapie s IMRT technikou u nádorů hlavy a krku je studie PASPORT anglických pracovišť pod vedením Royal Marsden Hospital v Londýně. Cílem studie bylo zjistit, zda IMRT technika skutečně redukuje xerostomii pacientů. Ve studii bylo randomizováno 94 pacientů s nádory oro- a hypofaryngu klinického stadia I a II, 71 zářených radikálně, 23 adjuvantně. Šetření příušních slinných žláz pomocí IMRT techniky signifikantně redukuje xerostomii u pacientů s faryngeálními tumory. Nebyl zaznamenán rozdíl v akutní mukositidě, po 12 měsících ani v ostatních pozdních nežádoucích účincích léčby, stejně jako nebyl zaznamenán rozdíl v celkovém přežití a lokální kontrole.

V ČR musíme investovat do odborníků

Kvalita léčby se s postupující akreditací nemocnic stává předmětem debat i v ČR. Radiační onkologie ve světě již dlouho řeší problémy kvality aplikace ionizujícího záření prostřednictvím organizací IAEA a ESTRO. Pacienti s lokálně pokročilým nádorem hlavy a krku ze 16 zemí byli zařazeni do studie TROG/EFC 46-90, jejímž primárním cílem bylo hodnotit účinnost radioterapie kombinované s cisplatinou samotnou nebo v kombinaci s tirapazaminem (látkou toxickou pro hypoxické buňky, radiosenzitizérem).

V rámci studie se posuzoval vliv kvality samotné radioterapie na výsledky. Bylo hodnoceno dodržení předepsaného radioterapeutického protokolu a kvalita ozařovacích plánů. Plány se vyhodnotily i poléčebně, závažná nedodržení protokolu studie byla zaznamenána ve 24 procentech. Celkem 47 % technicky neoptimálních plánů mělo nedostatky v definici cílových objemů, dávkové distribuci v cílových objemech, v dodané dávce záření nebo byla prodloužena celková doba záření. Všichni tito pacienti měli signifikantně horší celkové přežití (OS) a zkrácení doby do lokální progrese.

Tyto výsledky demonstrují významný vliv kvality radioterapie na výsledek léčby v případě kombinace léčebných modalit. Případný pozitivní efekt konkomitantní systémové terapie může být nekvalitní, či dokonce špatnou radioterapií zamaskován.

U karcinomu prostaty je indikace kurativní léčby zářením neměnná. Je snahou zkrátit dobu léčby akcelerovanými protokoly.

Nedořešená je otázka souběžné androgenní deprivace, hlavně u stadia nemoci ve středním riziku. U těchto nemocných, na rozdíl od nízce rizikových stadií, suprese testosteronu zlepšila signifikantně léčebné výsledky v desetiletém sledování. Sami autoři však konstatují, že kvalita radioterapie a dávka měly daleko od soudobého standardu (bylo aplikovaných jen 66 Gy).

Další snahy o snižování rektální toxicity byly prezentovány ve studii s topickou aplikací beclomethasonu v čípcích po dobu ozařování. Bylo pozorováno snížení jak akutní, tak pozdní toxicity.

Radiační onkologie, radiační biologie a fyzika v medicíně zažívají bouřlivý rozvoj. Dochází k posunu, jehož motorem je zlepšení technologií na zobrazování solidních tumorů a technologií, které zlepšují možnosti dodání záření do nádoru. Opouštíme zavedená paradigmata - léčba se zkracuje, je přesnější a méně toxická.

Je otázkou času, kdy velké randomizované studie prokáží významné zlepšení léčebných výsledků u mnoha lokalit. Přes nemalé investice do vývoje systémové léčby je její uplatnění s výjimkou cetuximabu v kombinacích se zářením malé. Na to, aby Česká republika dosáhla konkurenceschopnosti ve srovnání s vyspělým světem, je nutné dlouhodobě investovat nejen do technologického rozvoje oboru, ale hlavně do odborníků, jak z řad lékařů a fyziků, tak středního personálu.

Zdroj: Medical Tribune