Autoimunita pod dvojí palbou

Na programu letošního 66. výročního sjezdu českých a slovenských revmatologů, který se konal od 12. do 14. října v Hradci Králové, bylo i sympozium věnované první duální inhibici IL‑17A a IL‑17F, která přináší nové naděje v léčbě spondylartritid (SpA). Vedle inhibitorů TNF se právě inhibitory IL‑17 stávají stále častější zbraní proti SpA.

Na rozdíl od revmatoidní artritidy (RA), kde se nové léky zatím neobjevují, u psoriatické artritidy (PsA) nových léčebných možností přibývá. Dnes již víme, že v patogenezi spondylartritid hraje klíčovou roli několik aspektů. Jak vysvětlil prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., z 1. LF UK a Revmatologického ústavu v Praze, při genetické predispozici spouštějí vnější faktory, jako je nízkozátěžové poranění nebo narušený mikrobiom, zvýšenou tvorbu IL‑23, který následně aktivuje buňky, aby tvořily další prozánětlivé cytokiny, čímž je aktivován chronický zánět přispívající k entezitickým změnám. Cytokin IL‑23 a další se váží na své receptory na T lymfocytech a stimulují tvorbu IL‑17 a TNF. IL‑23/IL‑17, TNF a signalizace JAK/STAT aktivují efektorové buňky k úbytku kosti, osteo­pro­duk­ci a zánětu.

Od objevu IL‑17 uplynulo již 30 let, před 20 lety byl popsán IL‑23 a jeho aktivační účinek na T lymfocyty a polarizaci buněk Th17, které tvoří IL‑17 a některé další cytokiny. Od roku 2010 probíhaly klinické studie u pacientů s RA, PsA a uveitidou, kde se původně předpokládalo, že by léčba inhibitory IL‑17 mohla hrát jistou roli, což se ale u pacientů s RA nepotvrdilo. Následně po objevu některých přirozených imunitních buněk, buněk tvořících IL‑17 v synoviální tkáni a zejména v synoviální tekutině u pacientů s PsA a paměťových rezidentních buněk byla popsána významná role IL‑17 na průběh PsA, axiální spondylartritidy (axSpA) a dalších.

Kouzlo duální inhibice IL‑17A a IL‑17F

IL‑17 není cytokin, který by hrál roli jen u patogeneze zánětu, ale jde o cytokin, který se podílí na obranyschopnosti, zejména proti některým mikroorganismům. Ve finále je schopen aktivovat antimikrobiální peptidy zasahující do obranyschopnosti proti mykotickým infekcím, což stojí i za nežádoucím účinkem (NÚ), který se objevuje nejčastější v podobě orální kandidózy.

Při pohledu na roli inhibitorů IL‑17 v patogenezi autoimunitních onemocnění se předpokládá, že kromě úspěšného boje s patogeny mohou aktivovat i imunitní buňky, aby se zaktivizovaly a vytvořily důležitou prozánětlivou kaskádu, ať proti TNF, IL‑1, nebo IL‑23, které následně vedou k polarizaci a k tvorbě IL‑17 a dalších buněk vedoucích k tkáňovému poškození a zánětu. IL‑17 je schopen aktivovat řadu buněk, má prozánětlivé účinky, může mít i prodestruktivní účinky a podílí se na všech patogenetických změnách vedoucích k erozím, osteoprodukci, ale zároveň má systémové účinky, způsobuje svalovou slabost, ovlivňuje kardiomyocyty nebo jaterní tkáň.

IL‑17 je tvořen několika různými cytokiny A–F, jež spolu tvoří buď homodimery, nebo heterodimery, které následně aktivují jednotlivé receptory a následně se podílejí na přenosu signálu. IL‑17F má více než 50procentní společnou strukturní homologii s IL‑17A a překrývající se biologické funkce. Podobně jako IL‑17A je exprimován v místech zánětu a nezávisle spolupracuje s dalšími cytokiny při zprostředkování chronického zánětu. IL‑17F a IL‑17A jsou produkovány různými buňkami vrozené a adaptivní imunity.

„IL‑17 může být produkován vrozenými lymfocyty nezávisle na IL‑23, což potvrzují i výsledky klinických studií u pacientů s ankylozující SpA, kde anti IL‑23 léčba úplně nefunguje. Jedním důvodem je skutečnost, že imunitní buňky mohou produkovat IL‑17 nezávisle na IL‑23. Pokud budeme tlumit IL‑23, netlumíme vždy IL‑17, a budeme‑li tlumit IL‑17A, netlumíme IL‑17F. Takže sloučení, partnerství – duální inhibice tlumí obě tyto podjednotky, které mají prozánětlivý účinek, často synergicky působící v kontextu ostatních cytokinů, jako je např. TNF,“ vysvětlil prof. Šenolt s tím, že při tlumení pouze IL‑17A je protizánětlivá účinnost nižší.

Jak shrnul, duální inhibice IL‑17A/F moduluje produkci cytokinů, snižuje zánět, minimálně v podmínkách in vitro, u modelů s periferní a axSpA. Vzhledem k tomu, že jsou utlumeny prozánětlivé cytokiny, jsou utlumeny mediátory, které se podílejí na novotvorbě kosti, dochází také ke snížení migrace buněk do míst zánětu. Dosavadní práce ukázaly, že duální inhibice IL‑17A/F pomocí bimekizumabu:

• potlačuje transkriptom PsA,
• blokuje migraci buněk adaptivní i vrozené imunity,
• vede k potlačení prozánětlivých genů synovialocyty, jejichž exprese jsou u PsA zvýšené.

Výsledky klinických studií s bimekizumabem

Jak ukazuje klinické hodnocení BE OP­TI­MAL u pacientů s PsA ‚ účinnost léčby v dosažení odpovědi ACR 50 (American College of Rheumatology) po 24 týdnech léčby bimekizumabem (BKZ – 45,5 %) a adalimumabem (ADA – 47,1 %) je velmi podobná oproti minimálním účinkům placeba. V otevřené větvi při změně z placeba na BKZ v 16. týdnu sice účinek po dalších osmi týdnech nedoběhl kohorty na léčbě BKZ a ADA, nicméně došlo k odpovědi ACR 50 u 35,9 procenta pacientů.

Efekt ACR 50 v 52. týdnu léčby v účinnosti na klouby byl u BKZ a referenčního ADA obdobný a přetrvával od 16. (BKZ 43,9 %, ADA 45,7 %) do 52. týdne (BKZ 54,5 %, ADA 50 %). Pokud jde o kůži a dosažení PASI 100 (Psoriasis Area and Severity Index), tedy stoprocentního zhojení kůže, je účinek v 16. týdnu léčby významně lepší u pacientů na BKZ (47,5 %) oproti ADA (20,6 %) a rozdíl trvá i v 52. týdnu (60,8 % BKZ vs. 48,5 % ADA). Tato studie potvrdila vysokou účinnost BKZ, i pokud jde o podíl pacientů s PsA bez bolestivých a oteklých kloubů. V případě oteklých kloubů je zřejmá vysoká účinnost BKZ (47,8 % v 16. týdnu, 53,6 % ve 24. týdnu). U bolesti není efekt tak dramatický, nicméně při srovnání BKZ a ADA je obdobný a významně lepší oproti placebu.1

Důležitost duální inhibice IL‑17A/F je zřejmá i při hodnocení kůže. Porovnání BKZ a sekukinumabu (SEC – inhibitor IL‑17A) provedené u 743 pacientů se středně závažnou až velmi závažnou plakovou psoriázou ukázalo, že podáváním BKZ bylo dosaženo mnohem většího vyčištění kůže (61,7 % BKZ vs. 48,9 % SEC), nicméně bylo spojeno s častějším výskytem orálních kandidóz (19,3 % vs. 3,0 %).2

Studie BE COMPLETE u pacientů s PsA potvrdila lepší výsledky ACR 50 u BKZ v porovnání s placebem i při selhání jednoho inhibitoru TNF (43,4 % vs. 6,8 %). V dosažení PASI 90 v průběhu 24 týdnů klinického hodnocení prokázal BKZ lepší výsledky ve srovnání s ADA (72,8 % vs. 47,1 %) již v 16. týdnu.3

Klinické hodnocení BE MOBILE 1 u pacientů s axSpA s primárním cílem ASAS 40 (The Assessment of SpondyloArthritis International Society) potvrdilo vyšší účinnost BKZ (47,7 %) oproti placebu (21,4 %) v 16. týdnu léčby. Data ukazují, že efekt léčby BKZ je obdobný u pacientů, kteří v minulosti měli anti‑TNF léčbu, a u pacientů anti‑TNF naivních. Také hodnocení magnetické rezonance (MRI SIJ: SPARCC ‑Spondyloarthritis Research Consortium of Canada u sakroiliakálního kloubu – SIJ) po 16 týdnech na BKZ ukázalo lepší výsledky.4

Jak prof. Šenolt upozornil, bezpečnost léčby BKZ se nikterak neodchyluje od dat, která jsou k dispozici pro ostatní inhibitory IL‑17. Častější oproti placebu byla nazofaryngitida nebo orální kandidóza. Závažné NÚ na BKZ byly vzácné (5 případů/1,9 %), obdobně i ukončení léčby BKZ z důvodu NÚ (2 případy/0,7 %). Pozorováno nebylo žádné úmrtí ani žádné závažné kardiovaskulární NÚ.

„IL‑17 hraje klíčovou roli v patogenezi axiální i periferní formy SpA. Je produkován jak adaptivními, tak vrozenými buňkami imunitního systému. IL‑17 má několik podjednotek, které spolu mohou hrát roli v aktivaci zánětu, kde nejdůležitější složkou je IL‑17A a IL‑17F. IL‑17F je produkován převážně vrozenými lymfoidními buňkami, nezávisle na IL‑23. Duální inhibice IL‑17A/F přispívá k redukci zánětu a kostní novotvorby a zdá se, že má minimálně lepší účinek na kůži a srovnatelný účinek na periferní i axiální skelet. Bimekizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 navržená tak, aby se selektivně vázala na IL‑17A i IL‑17F. Tento lék prokazuje účinnost a dobrou bezpečnost v léčbě SpA. V kontextu provedených dermatologických studií potvrzuje větší účinnost při léčbě psoriázy ve srovnání se sekukinumabem, ustekinumabem a adalimumabem,“ uvedl prof. Šenolt.

Terapie pomocí inhibice TNF a IL‑17 u ankylozující spondylitidy (AS) a PsA

Na sedmi prezentovaných kazuistikách porovnávali prof. MUDr. Želmíra Macejová, PhD., z I. interní kliniky LF UPJŠ a UNLP, Košice, a prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze efekt léčby pomocí inhibitorů TNF a IL‑17. Jak připomněl prof. Vencovský, aktuálně je léčba inhibitory IL‑17 u AS a PsA založena na třech lécích: sekukinumabu a ixekizumabu (oba IL‑17A) a bimekizumabu (IL‑17A/F). Tyto léky jsou indikovány k léčbě dospělých s aktivní ankylozující spondylitidou, kteří adekvátně nereagují na konvenční léčbu nebo ji netolerují. Jsou také indikovány k léčbě dospělých s aktivní neradiografickou axSpA (nr‑axSpA) s objektivními známkami zánětu – indikováno zvýšenou koncentrací C‑reaktivního proteinu (CRP) a/nebo magnetickou rezonancí, kteří adekvátně nereagují na steroidní protizánětlivé léky (NSAID) nebo je netolerují. Další indikací je léčba aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, kteří dostatečně nereagovali na jednu či více terapií chorobu modifikujícím antirevmatikem anebo ji nesnášejí.

První z kazuistik byl případ pacienta s nr‑axSpA léčeného ADA s velmi dobrým efektem, který však v poslední době slábne a otvírá se otázka další léčby. Jak v debatě uvedl prof. Vencovský, který vystupoval v roli zastánce léčby anti‑IL‑17, pro volbu inhibitoru IL‑17, konkrétně BKZ, svědčí např. výsledky hodnocení, kdy bylo nízké klinické aktivity onemocnění dle ASDAS (The Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) dosaženo v 52. týdnu léčby u 62 procent pacientů s nr‑axSpA a u 57 procent pacientů s AS. Podle klinických studií použitých k registraci léku funguje léčba anti‑IL‑17 velmi dobře, a to právě i u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba inhibitorem TNF. Podle prof. Macejové je sice výhodnější, může‑li být použit jako další lék přípravek s jiným mechanismem účinku, takovéto možnosti však v minulosti nebyly. Proto na základě dat, která jsou stále používána, může být i nyní při selhání jednoho anti‑TNF přípravku podán jiný. Potvrzují to např. výsledky studie RAPID‑axSpA, kde byl pacientům dříve léčeným jiným inhibitorem TNF podáván certolizumab pegol (CZP), přičemž došlo ve sledovaném 12. a 24. týdnu léčby ke splnění primárního cíle ASAS 20 u 63,6 procenta, resp. 70,1 procenta (Q4W) a dobrá odpověď na léčbu pokračovala ještě ve 204. týdnu (ASAS 20 – 85,5 %, ASAS 40 – 68,1 %) a potvrdila, že CZP je účinný i u pacientů, u nichž předchozí léčba inhibitorem TNF selhala. Jak se odborníci shodují, to, jaký lék bude zvolen, zda inhibitor TNF, nebo inhibitor IL‑17, záleží i na volbě pacienta.

V případě pacienta s 20letou anamnézou AS byl v roce 2010 zvažován infliximab, avšak vzhledem k pozitivnímu testu Quantiferon (Mycobacterium tuberculosis) byl nejprve léčen isoniazidem a infliximab byl podáván až po devíti měsících. V r. 2013 mu byla diagnostikována tuberkulóza CNS a nadále byl léčen jen prednisonem s tím, že po šesti letech vyvinul nekrózy obou hlavic femurů, nejspíše v souvislosti s touto terapií, která byla tudíž ukončena. Při rozhodování o další léčbě je největším problémem vedle aktivity AS právě tuberkulóza. Jak uvedl prof. Vencovský, souvislost léčby inhibitorem IL‑17 (SEC) s reaktivací tuberkulózy u pacientů s psoriázou, PsA nebo AS sledovala práce s 12 319 pacienty, z nichž bylo 5,6 procenta před zahájením léčby inhibitorem IL‑17 pozitivních na LTBI. Během pěti let sledování byla LTBI jako nežádoucí účinek léčby hlášena u 13 nemocných, v sedmi případech se objevila nově. Nikdo nedostal aktivní tuberkulózu. U pacientů s AS mělo anamnézu aktivní TB před zahájením terapie SEC 10 procent pacient, u psoriázy a PsA jen jedno procento. Na základě dosavadních bezpečnostních dat mohou tudíž podle prof. Vencovského být tito pacienti léčeni všemi inhibitory IL‑17, včetně BKZ, u něhož nebyly pozorovány žádné závažné kardiovaskulární NÚ ani aktivní tuberkulóza. Oproti tomu u pacientů léčených CZP data ukazují zvýšené riziko vzniku tuberkulózy.

V případě pacientky s AS léčené anti‑TNF s výborným efektem došlo po páté injekci k vývoji erythema nodosum na dolních končetinách, což si žádalo podání i vyšších dávek prednisonu. Podle prof. Vencovského takováto léčba není optimální a možností je výměna za jiný inhibitor TNF nebo anti‑IL‑17. „V tomto případě bych byl s inhibitorem IL‑17 opatrný, protože erythema nodosum většinou doprovází stavy zánětlivého střevního onemocnění a mohli bychom se obávat indukce střevního onemocnění, protože víme, že některé inhibitory IL‑17 je způsobují jako nežádoucí účinek,“ dodal. Jak souhlasila prof. Macejová, erythema nodosum je nejčastěji doprovodným jevem střevního onemocnění s tím, že u pacientů se střevním zánětlivým onemocněním není léčba inhibitorem IL‑17 indikována, dokonce je kontraindikována, a proto je potřeba při projevech střevního onemocnění zvolit jiný inhibitor TNF, který bude účinný i na tyto projevy.

Naopak příkladem, kdy je vhodné upřednostnit léčbu inhibitorem IL‑17 před anti‑TNF, je pacient, u něhož byly současně diagnostikovány syndrom SAPHO a AS. U něho musela být léčba inhibitorem TNF (ADA), byť s dobrým efektem na AS, při níž však došlo k rozvoji silné paradoxní psoriázy, ukončena. Následně byl léčen inhibitorem IL‑17 (SEC) s rychlým efektem na projevy SAPHO i AS.

Prezentován byl případ pacientky s PsA s občasnými entezitidami, daktylitidou a těžkou lupénkou s opakovanou vulvovaginální kandidózou, která byla léčena ADA s celkem dobrým efektem, který ale postupně vymizel. V odpovědi, zda pro další léčbu zvolit jiný anti‑TNF, nebo inhibitor IL‑17, připomněl prof. Vencovský práci porovnávající BKZ s dalšími léky v dosažení PASI 100 během roku léčby. Studie BE VIVID potvrdila výrazně lepší výsledky pro BKZ (65 % vs. ustekinumab 38 %), značný rozdíl ve prospěch BKZ oproti ADA ukázala již ve 24. týdnu léčby studie BE SURE. I v porovnání BKZ se SEC ve studii BE RADIANT se ukázalo, že inhibitor IL‑17A/F funguje na psoriázu velmi dobře. „Z hlediska psoriázy by proto pacient měl jednoznačně dostat BKZ, a to i kvůli kloubním potížím. Za zamyšlení stojí vulvovaginální kandidóza, která může být komplikací inhibice IL‑17. Na druhou stranu vulvovaginální kandidózy bývají méně časté než orální. I zde by proto bylo potřeba další léčbu diskutovat s pacientkou,“ uvedl prof. Vencovský. S tímto postupem souhlasí i prof. Macejová, která přesto připomněla data ze studie RAPID‑PsA sledující změnu jednoho inhibitoru TNF za jiný. Ta jasně potvrdila, že i pacienti, kteří již dříve užívali anti‑TNF, měli velmi dobrou klinickou odpověď při změně na jiný inhibitor TNF, což bylo pozorováno na klinických parametrech (ACR 20, ACR 50, ACR 70) a na projevech kožních změn. „Je tedy opravdu ke zvážení, zda, pokud selže jeden mechanismus účinku, zvolíme jiný, nebo dáme přednost jinému přípravku se stejným mechanismem účinku. V každém případě je potřeba zvažovat i NÚ,“ dodala.

V případě pacienta s nr‑axSpA, uveitidou a občasnými entezitidami, u něhož po šesti letech na ADA začalo docházet k postupné ztrátě účinnosti léčby, přinesla změna na inhibitor IL‑17 (SEC) dobrý efekt na muskuloskeletální systém, avšak začaly se objevovat symptomy postižení gastrointestinálního traktu. Vyšetření potvrdilo ulcerózní kolitidu. „Dnes víme, že pacienti se SpA mají mnoho překrývajících se symptomů a mimokloubních projevů, jedním z nich je i zánětlivé střevní postižení, s čímž musíme vždy počítat,“ uvedla prof. Macejová s tím, že první biologickou léčbou schválenou FDA pro léčbu nr‑axSpA je CZP. Jak dodala, u pacientů s IBD a/nebo častým vzplanutím uveitidy jsou podle doporučení GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Artritis) z roku 2021 doporučeny blokátory TNF. I proto došlo u pacienta ke změně léčby opět na inhibitor TNF a podařilo se dostat střevní projevy a další mimokloubní projevy pod kontrolu.

Poslední prezentovanou kazuistikou byl případ mladé ženy s PsA, která splňuje indikační kritéria pro zavedení biologické léčby, ale zároveň plánuje těhotenství. Zde je podle prof. Macejové rozhodování o další léčbě výrazně ve prospěch CZP, ačkoli stále existují obavy a do určité míry kontraindikace, pokud jde o užívání anti‑TNF léků v době těhotenství. Studie CRIB hodnotící transplacentární přenos CZP z matky na dítě jednoznačně potvrdila, že pacientky, které jsou nastaveny na léčbu CZP, z ní mohou profitovat a NÚ jsou minimální. Ukázalo se, že 13 ze 14 narozených dětí nemělo při narození kvantifikovatelné koncentrace CZP, měsíc po narození nemělo vůbec žádnou přítomnost CZP ani jedno z dětí. Tato studie jednoznačně potvrdila, že i při potvrzení vysoce citlivým testem byly hodnoty CZP pod hodnotitelnou hranicí a nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Výsledkem studie bylo, že CZP lze s opatrností indikovat i u pacientek, které jeho léčbu vyžadují, a to i v průběhu těhotenství, a dokonce i po dobu kojení. Prof. Macejová by se proto jednoznačně přikláněla k léčbě CZP. Tuto výhodu CZP, který vůbec neprostupuje přes placentu, uznal i prof. Vencovský, nicméně dodal, že o užití inhibitorů IL‑17 v těhotenství, případně v době laktace se toho zatím ví hodně málo. V nových doporučeních Britské revmatologické asociace zabývajících se právě vztahem těhotenství a různých léků, mezi nimiž figurují i inhibitory IL‑17, se zatím doporučuje zastavit užívání inhibitorů IL‑17 před početím, avšak v průběhu těhotenství se podávání inhibitorů IL‑17 nevylučuje, není‑li jiná možnost, a to proto, že nejsou dosud žádné důkazy, že by se u pacientek, které je užívaly, vyskytly jakékoli malformace či jiné problémy.

Sympozium přineslo informace nejen o novém přípravku s duální inhibicí s výhodou tlumení zánětu, zejména v oblasti kůže, jehož účinky na muskuloskeletální aparát jsou podobné jako u jiných inhibitorů IL‑17, ale i různé argumenty, zda a za jakých podmínek provádět při selhání dosavadní léčby inhibitorem TNF switch na jinou anti‑TNF léčbu, nebo zda volit inhibici IL‑17. 

Literatura:

McInnes IB, et al. Lancet. 2023 Jan 7;401(10370):25–37.

Reich K, et al. N Engl J Med. 2021 Jul 8; 385(2):142–152.

Merola JF, et al. Lancet. 2023 Jan 7; 401(10370):38–48.

van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2023 Jan 17;82(4):515–526.