Atrasentan cílí na diabetickou nefropatii

Společnost AbbVie oznámila zahájení klinické studie fáze III s názvem SONAR (Study Of Diabetic Nephropathy with Atrasentan), která má za úkol zhodnotit účinek zkoumané látky atrasentan na progresi onemocnění ledvin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) ve stadiu II až IV a s diabetem mellitus 2. typu po přidání ke standardní terapii. SONAR je velká, multinárodní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, která by dle předpokladů měla zahrnovat více než 4 000 pacientů s diabetickou nefropatií. Studie bude hodnotit vliv atrasentanu na renální funkce a na takové parametry jako rozvoj konečného stadia renálního onemocnění definovaného jako potřeba chronické dialyzační léčby či transplantace nebo smrt způsobená progresí renálního selhání. Zahájení klinické studie fáze III navazuje na výsledky klinické studie fáze IIb, které byly prezentovány v sekci zaměřené na průlomová klinická hodnocení v rámci kongresu Evropské renální asociace a Evropské dialyzační a transplantační asociace (ERA‑EDTA) 2013 v Istanbulu v Turecku.

„Máme naléhavou potřebu nových léčivých přípravků pro léčbu nefropatie u pacientů s diabetem 2. typu, kteří mají vysoké riziko progrese onemocnění ledvin do stadia vyžadujícího dialýzu,“ řekl profesor Dick de Zeeuw, M.D., PhD, vedoucí lékař Oddělení klinické farmakologie a Oddělení nefrologie Univerzity v Groningenu v Nizozemsku a jeden z hlavních investigátorů studie SONAR. „Klinická studie fáze II s atrasentanem v populaci pacientů s diabetickou nefropatií přinesla nadějné výsledky a my se těšíme na další hodnocení této zkoumané léčby v klinické studii fáze III – SONAR.“

Diabetická nefropatie nebo také diabetické onemocnění ledvin je běžnou komplikací diabetu a hlavní příčinou CKD v rozvinutém světě. V USA se diabetická nefropatie rozvine přibližně u 40 procent pacientů s diabetem. Hlavní známkou diabetické nefropatie je albuminurie. S poklesem renálních funkcí koncentrace bílkoviny v moči stoupá, což vede k dalšímu poškození ledvin. Na základě předchozích výzkumů se předpokládá, že roli v tomto procesu hrají endotelinové receptory, a léky zaměřené na tento receptorový systém, jako právě atrasentan, mohou mít potenciál zpomalit progresi CKD. „Zavázali jsme se zlepšit renální prognózu pacientů s diabetem 2. typu, u nichž je tato významná potřeba zatím nenaplněna,“ řekl James Stolzenbach, PhD, viceprezident AbbVie pro dyslipidémii a ledviny. „Pokud se v klinické studii fáze III ověří náš předpoklad, má atrasentan potenciál poskytnout celosvětově pacientům s diabetem 2. typu a onemocněním ledvin novou léčebnou možnost.“

O klinických studiích fáze IIb

Klinické studie fáze IIb s atrasentanem byly zaměřeny na hodnocení účinnosti a bezpečnosti atrasentanu při snižování albuminurie u osob s diabetem 2. typu a nefropatií, které dostávaly maximální tolerované doporučené dávky ACE inhibitoru nebo sartanu. Byly provedeny dvě paralelní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multinárodní studie: jedna v Japonsku s 58 pacienty a druhá v USA, Kanadě a na Tchaj‑wanu se 153 pacienty. Výsledky z dvanáctitýdenních studií se dvěma různými dávkami atrasentanu (0,75 mg, n = 78; 1,25 mg, n = 83) vs. placebo (n = 50) ukázaly trvalé snižování poměru albuminu v moči ku kreatininu v moči (UACR – urine albumin‑to‑ ‑creatinin ratio) o 36 procent při dávce 0,75 mg, o 44 procent ve skupině s dávkou 1,25 mg vs. nárůst o 2 procenta ve skupině užívající placebo (p < 0,001). Tento parametr ukazující na závažnost albuminurie byl primárním ukazatelem studie.

Další sekundární cíle:

- Snížení albuminurie o více než 30 procent bylo pozorováno u 51, resp. 55 procent subjektů užívajících atrasentan (p = 0,001).

- Změny v odhadnuté glomerulární filtraci (eGFR), dalším důležitém parametru renálních funkcí, byly měřeny ve srovnání s placebem v obou skupinách (ve skupině s 0,75 mg −0,81 ml/min/1,73 m2, p = 0,412; ve skupině s 1,25 mg −0,91 ml/min/1,73 m2, p = 0,355) a oproti placebu se signifikantně nezměnily.

V klinické studii fáze IIb byly pozorované nežádoucí účinky srovnatelné ve všech třech skupinách užívajících sledovanou látku nebo placebo. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly periferní otoky (35 procent ve skupině s 0,75 mg, 42 procent ve skupině s 1,25 mg a 42 procent ve skupině s placebem), průjem a zácpu (13 procent ve skupině s 0,75 mg, 21 procent ve skupině s 1,25 mg a 14 procent ve skupině s placebem). Mezi léčebnými skupinami a skupinou placeba se neobjevily signifikantní rozdíly ve výskytu periferních otoků nebo průjmu a zácpy.

Malé procento pacientů přerušilo účast ve studii kvůli nežádoucím účinkům (8 procent ve skupině s 0,75 mg, 15 procent ve skupině s 1,25 mg a 0 ve skupině s placebem), otoky byly nejčastěji udávaným důvodem pro přerušení.

Důležité je, že studie ukázala, že atrasentan v dávkování 0,75 mg per os jednou denně má nejlepší poměr účinnost/bezpečnost. Toto dávkování atrasentanu bude použito pro další klinickou studii fáze III.

O studii SONAR

SONAR je randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní, placebem kontrolovaná multicentrická studie, určená ke zhodnocení účinků atrasentanu (podávaného perorálně jednou denně v dávce 0,75 mg) na renální funkce u diabetiků 2. typu s diabetickou nefropatií při pokračování v současné standardní terapii: maximální tolerované doporučené denní dávky RAAS inhibitoru (jako je ACE inhibitor nebo sartan) a diuretika.

Kritéria pro zařazení pacientů zahrnují odhadnutou glomerulární filtraci eGFR (další důležitý indikátor progrese renálního onemocnění) od 25 do 75 ml/min/1,73 m2, UACR ≥ 300 a < 5 000 mg/g a systolický krevní tlak v rozmezí 110 až 160 mm Hg.

Primárním cílem je zhodnocení účinku atrasentanu na dobu do zdvojnásobení sérového kreatininu nebo dobu do počátku konečného stadia renálního onemocnění, definovaného potřebou chronické dialyzační léčby či transplantace nebo smrtí v důsledku renálního selhání. Sekundární cíle jsou zhodnocení účinku atrasentanu na exkreci albuminu močí, eGFR a výskyt kardiovaskulárních příhod včetně kardiovaskulárních úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Sledován bude i vliv na kvalitu života.

Po počátečním screeningu budou pacienti zařazeni do vstupní fáze k optimalizaci dávek inhibitoru RAAS a diuretik. Vhodní pacienti budou dále zařazeni do „obohacovací fáze“, ve které budou dostávat 0,75 mg atrasentanu denně po šest týdnů ke stanovení jejich UACR odpovědi a zhodnocení tolerance atrasentanu.

Přibližně 3 150 responderů (snížení UACR ≥ 30 procent oproti výchozí hodnotě) a přibližně 1 000 non‑responderů (snížení UACR < 30 procent oproti výchozí hodnotě) bude poté randomizováno 1 : 1 do dvojitě zaslepené léčebné fáze, která bude pokračovat přibližně 48 měsíců.

Atrasentan je nově zkoumaná látka, která patří do skupiny léčiv známých jako selektivní antagonisté receptoru pro endotelin‑A, které blokují účinek endotelinu‑1 (ET‑1), peptidu, který působí konstrikci krevních cév v ledvině a tím negativně ovlivňuje renální funkce. Atrasentan je vysoce selektivní antagonista receptoru pro endotelin‑A.

Zdroj: Medical Tribune