Ateroskleróza ve světle prevence, diagnostiky a léčby

Souhrn

V přehledném článku je uvedena stručná historie objevení aterosklerózy a jejích rizikových faktorů. Současný pohled na patofyziologii vychází z nedávného konsenzu Evropské společnosti pro aterosklerózu (European Atherosclerosis Society, EAS), v němž je LDL cholesterol hlavním kauzálním rizikovým faktorem pro aterosklerózu a ateroskleróza velmi častým onemocněním, postihujícím ve středním věku 71 % mužů a 43 % žen. Prevence aterosklerózy a její léčba se opírají o celkové kardiovaskulární riziko a ovlivnění všech přítomných rizikových faktorů, přičemž hlavním cílem je velké snížení hodnoty LDL chole­sterolu. Léčbu statinem samostatně nebo v kombinaci s ezetimibem lze doplnit léčbou inhibitory PCSK9. Přestože existují důkazy z experimentálních, klinických i epidemiologických studií o prospěšnosti léčby hypolipidemiky, v poslední době se objevují tendence zpochybnit tuto léčbu včetně zpochybnění „cholesterolové hypotézy“ aterosklerózy.

Klíčová slova: ateroskleróza • rizikové faktory • celkové kardiovaskulární riziko • prevence • hypolipidemická léčba

Summary

Brief history of atherosclerosis discovery and its risk factors are presented in this summarizing article. Contemporary view on the atherosclerosis pathophysiology proceeds from the EAS consensus, in which is LDL‑cholesterol considered as the main causal risk factor for atherosclerosis and atherosclerosis as a very frequent disease occuring in middle aged 71 % male and 43 % female. Atherosclerosis prevention and treatment are based on the global cardiovascular risk assessment and on the influence of all present risk factors, esp. on the intensive reduction of LDL‑cholesterol as a primary target. If is statin monotherapy or combination with ezetimibe not successful, PCSK9 inhibitors are recommended to add. Except of a big evidence from experimental, clinical and epidemiological studies about the lipid modifying therapy profit exists, some disputes to that therapy including the „cholesterol hypothesis“ of atherosclerosis are appearing.

Key words: atherosclerosis • risk factors • global cardiovascular risk • prevention • lipid modifying therapy

Historie aterosklerózy

Historie aterosklerózy (AS) je relativně dlouhá. Německý patolog R. Virchow poprvé popsal v roce 1856 ve stěnách arterií místa s kumulací tukových látek. O padesát let později ruský patolog N. N.Aničkov prováděl pokusy na zvířatech; krmil králíky čistým cholesterolem (c), vaječnými žloutky a slunečnicovým olejem a prokázal vztah mezi vysokotučnou stravou a ukládáním cholesterolu v cévách, konkrétně ve stěně aorty těchto králíků. Ve 40. letech 20. století navázal na Aničkovovy pokusy americký vědec J. W. Gof­man a popsal různé druhy lipoproteinů. Jako první rozlišil cholesterol nesený lipoproteinem o nízké hustotě (low density lipoprotein cholesterol, LDL‑C) a označil jej jako „špatný“ z hlediska cévní stěny a cholesterol nesený vysoce denzním lipoproteinem (high density lipoprotein cholesterol, HDL‑C), kterému přiřkl atribut „hodný“. Od té doby se rozvíjel výzkum lipoproteinů pomocí elektroforézy (D. S. Fredrickson) a objevila se klasifikace dyslipidemií atd.

V americké epidemiologické studii prováděné ve Framinghamu se poprvé prokázalo, že riziko vzniku infarktu myokardu u mužů středního věku stoupá lineárně s hladinou cholesterolu.¹ Od té doby celá řada studií epidemiologických, klinických i experimentálních prokazovala, že hodnota cholesterolu v krvi, věk, krevní tlak a kouření představují čtyři významné a na sobě nezávislé kauzální rizikové faktory pro AS a její kom­pli­kace, tj. především pro různé formy ischemické choroby srdeční, ischemickou chorobu dolních končetin i mozkových tepen (ischemická cévní mozková příhoda, sklerotická demence). Za obecný zdroj epidemie AS (tj. faktor životního stylu, který se podílí na vysokém výskytu choroby v populaci) byla označena dieta s vysokým obsahem nasycených mastných kyselin, která je zdrojem pro vysokou hladinu cholesterolu u rizikových osob. Jinými slovy „bez cholesterolu není ateroskleróza“, i když nevzniká u celé populace, protože část populace zvládá vysoký příjem nasycených mastných kyselin bez následků vzniku AS a jejích komplikací, zřejmě díky dobré genetické výbavě. Postupně byly objevovány další rizikové faktory, z nichž k těm nejdůležitějším patří diabetes, inzulinová rezistence, stres, choroby spojené se systémovým zánětem, ale i znečištěné ovzduší, které se podílí asi 20 % na kardiovaskulárním (KV) úmrtí.² Nelze opominout jeden z velmi důležitých faktorů, jímž je genetická zvýšená náchylnost k AS, která je vyjádřena např. u pacientů s familiární hypercholesterolemií, aj. Riziko vzniku aterotrombogenních příhod je ovlivněno i rovnováhou mezi koagulací a fibrinolýzou. Tendence k vyšší agregaci destiček a k tvorbě koagula nad sklerotickým plátem je také ovlivněna geneticky, ale i zevními vlivy, jako jsou kouření, pohybová aktivita, dieta, znečištěné životní prostředí apod.

Velkým mezníkem ve znalostech o vztahu cholesterolu a AS byl objev LDL receptorů a genetického pozadí metabolismu cholesterolu. Američtí vědci J. L. Goldstein a M. S. Brown získali v roce 1985 za objevy regulace metabolismu cholesterolu Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství. Díky poznání metabolismu cholesterolu našli také uplatnění nově objevených statinů. Všechny statinové stu­die, které probíhaly většinou v 90. letech 20. století, v podstatě potvrdily „cho­les­te­ro­lo­vou hypotézu” AS a také cestu k prevenci a léčbě AS a jejích komplikací. Velká metaanalýza statinových studií publikovaná v roce 2010 ukázala, že snížení koncentrace LDL‑C v krvi o 1 mmol/l sníží riziko velké koronární příhody o 23 %, koronární mortalitu o 20 %, riziko cévní mozkové příhody o 17 % a celkovou mortalitu o 10 %.³

Současný pohled na patofyziologii, diagnostiku a prevenci aterosklerózy

Panel odborníků Evropské aterosklerotické společnosti (EAS) vydal v lednu 2020 již druhý konsenzus týkající se lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) a jejich vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním na podkladě AS (ASKVO).⁴ K tomuto konsenzu, ve kterém autoři předkládají vědecké důkazy o tom, že LDL‑C je nejkauzálnějším rizikovým faktorem, který spouští aterogenezi, se přihlásil a souhlasné stanovisko potvrdil výbor České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT).⁵ V tomto stanovisku je uvedeno, že ateroskleróza je velmi častým onemocněním, které postihuje 71 % mužů a 43 % žen středního věku. Jsou prezentovány studie, jež na molekulární, buněčné a tkáňové úrovni prokazují, že je to právě cholesterol, který hraje hlavní kauzální roli v patogenezi aterosklerotického plátu. Autoři dále uvádějí, že i další lipoproteiny obsahující na svém povrchu apolipoprotein B jsou aterogenní, a to především remnantní částice lipoproteinů bohatých na triglyceridy (TG) i na lipoprotein Lp(a).⁶ V konsenzu je shrnuto, že intenzivní snížení hodnoty LDL‑C vedlo ve statinových studiích i ve studiích kombinace statinu s ezetimibem ke stabilizaci a redukci aterosklerotického plátu (za využití intravaskulární ultrasonografie – IVUS). Jsou prezentovány výsledky měření pomocí sériové intravaskulární optické koherentní tomografie, které prokázaly, že intenzivní redukce hodnoty LDL‑C podporuje tvorbu vazivové čepičky a snižuje riziko ruptury plátu a vzniku trombu.

Přítomnost AS lze prokázat pomocí řady zobrazovacích metod, jako je ztluštění intimy‑medie na karotických tepnách (duplexní sonografie), sklerotický plát v oblouku aorty (RTG), vysoké kalciové skóre (CaC) nebo průkaz AS plátů v koronárních arteriích (koronarografie, koronární intravaskulární ultrazvuk, CT angiografie), snížená motilita myokardiální stěny jako projev proběhlé ischemie (ECHO) nebo průkaz snížené viability myokardu (magnetická rezonance). Problémem zatím zůstává zjistit, zda přítomný stabilní AS plát má tendenci stát se nestabilním, a tím předpovědět, zda dojde k akutní vaskulární příhodě.

V rámci prevence AS je třeba u osob v primární prevenci ASKVO určit celkové KV riziko podle věku, celkové hodnoty cholesterolu, systolického krevního tlaku (TK) a kouření; pomohou k tomu tabulky rizika SCORE.⁷ Toto celkové KV riziko (tab. 1) lze ještě modifikovat, a to především u osob ve středním riziku, podle dalších rizikových faktorů, jimiž jsou pozitivní rodinná anamnéza, sedavý způsob života aj., uvedených v tabulce 2. Jakékoli kardiovaskulární riziko je třeba ovlivnit změnou životního stylu a u osob s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem je nutno zároveň zahájit farmakologickou léčbu, kde primárním cílem je redukovat koncentraci LDL‑C a dosáhnout jeho doporučené hodnoty po­dle celkového rizika (tab. 3). U pacientů s manifestním ­ASKVO (tj. u pacientů v sekundární prevenci), s diabetem, renálním selháváním atd. není třeba užívat tabulky SCORE, neboť všichni tito pacienti náležejí do skupiny vysokého nebo velmi vysokého KV rizika (tab. 1). U těchto nemocných je třeba velmi intenzivně redukovat hodnotu LDL‑Ca také ovlivňovat další přítomné rizikové faktory a choroby, které zvyšují riziko AS (např. hypertenzi, renální selhávání, diabetes atd.).⁷

Léčba aterosklerózy

Je‑li přítomná AS zjištěna zobrazovacími metodami nebo jako manifestní komplikace, tj. prodělání koronární příhody, přítomnost jiných forem ischemické choroby srdeční aj., je třeba zahájit komplexní ovlivnění životního stylu, tj. především u kuřáků zahájit odvykání kouření tabáku (nejlépe ve spolupráci s odborníkem na odvykání kouření tabáku), u obézních pacientů zahájit redukci hmotnosti především úpravou diety (nejlépe ve spolupráci s dietním terapeutem) a zvýšit pohybovou aktivitu (alespoň 6 000 kroků denně a dále dle celkového zdravotního stavu, nejlépe ve spolupráci s fyzioterapeutem). Nemělo by se zapomenout ani na psychický stav pacienta (nejlépe ve spolupráci s psychologem).

Primárním cílem farmakologické léčby je zahájení intenzivní hypolipidemické terapie k dosažení ambiciózního primárního cíle, tj. hodnoty LDL‑C < 1,4 mmol/l, a zároveň k docílení redukce o 50 % výchozí hodnoty LDL‑C (tab. 3). Nejprve by měla být zavedena léčba maximální dávkou statinu (tj. 80 mg atorvastatinu nebo 40 mg rosuvastatinu). V případě nedosažení cílové hodnoty LDL‑C nebo intolerance maximální dávky statinu je třeba kombinovat tolerovanou dávku statinu s ezetimibem; přestože je k dispozici fixní kombinace těchto léků, které mohou předepisovat i praktičtí lékaři, využívá se velmi sporadicky! Další možností při nedosažení patřičné redukce hodnoty LDL‑C je léčba pomocí inhibitorů PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9), tj. monoklonálních lidských protilátek proti enzymu PCSK9, jenž reguluje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk. Inhibicí enzymu PCSK9 se zvýší počet LDL receptorů, a tím se více vychytává cholesterol z krve a jeho koncentrace v plazmě se významně snižuje. Úhrada této léčby je umožněna pacientům v sekundární prevenci ASKVO s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií nebo pacientům s familiární hypercholesterolemií (FH), pokud jde o spolupracujícího pacienta s dobrou kvalitou života, jehož hodnota LDL‑C je při stávající tolerované léčbě statinem v kombinaci s ezetimibem vyšší než 2,5 mmol/l, resp. 3 mmol/l u pacientů s FH. I když jde o léčbu centrovou (tj. podávanou jen na určitých odborných pracovištích), jedná se o dostupnou terapii, ale bohužel také velmi málo využívanou.

Další terapie pacienta s AS se opírá o léčbu manifestního onemocnění na podkladě AS. Například u ischemické choroby srdeční se jedná o léčbu betablokátory a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo sartany, o léčbu antiagregační, ev. antikoagulační apod. U pacientů s diabetem došlo k velkému pokroku ve vývoji antidiabetik. Byla objevena antidiabetika, která dovedou nejen kontrolovat glykemii, ale také snižovat riziko makrovaskulárních komplikací na podkladě AS i mikrovaskulárních komplikací (glifloziny, agonisté GLP-1).

Závěr

Přestože většina velkých prospektivních studií a metaanalýza statinových studií prokázaly, že „cholesterolová hypotéza“ platí a snižování hodnoty LDL‑C redukuje prevalenci i úmrtnost na ASKVO (a také celkovou úmrtnost), šíří se nejen v laické obci, ale i mezi odborníky informace, které se snaží tato fakta popřít.⁸ V medicíně se může stát, a také se to opakovaně stalo, že některá fakta mohou být zpochybněna na základě výsledků nových výzkumů za použití nových technologií, nových studií nebo zkušeností. V případě cholesterolové hypotézy u AS a hypocholesterolové léčby je to však méně pravděpodobné právě pro rozsáhlé důkazy z velkých randomizovaných prospektivních a intervenčních studií. Je to molekula cholesterolu, která proniká do arteriální stěny a vyvolá tím další složité mechanismy vedoucí k tvorbě AS plátu. Je třeba připustit, že LDL není jediným zdrojem cholesterolu, ale že cholesterol může pocházet z lipoproteinů bohatých na TG, resp. z jejich remnantních částic, a je to tedy koncentrace TG, která je prediktorem tohoto reziduálního lipidového a KV rizika. Avšak stále je to molekula cholesterolu, která souvisí s AS a jejíž redukcí se snižuje riziko rozvoje AS a jejích komplikací, a dokonce – při velmi nízké koncentraci cholesterolu – může být dosaženo regrese aterosklerózy.

1. Kannel WB. Contribution of the Framingham Study to preventive cardiology. J Coll Cardiol 1990;15:206–211.

2. Brauer M, Casadei B, Harrington RA, et al. Taking a stand against air pollution – the impact on cardiovascular disease. Eur Heart J 2021; doi.10.1093/eurheart/ehaa1025.

3. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta‑analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

4. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the EAS Consensus Panel. Eur Heart J 2020;41:2313–2330.

5. Kraml P, Vrablík M, Bláha V, et al. Druhý konsenzus EAS o lipoproteinech o nízké hustotě: stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu. AtheroRev 2021;6:9–16.

6. Varbo A, Benn M, Tybjærg‑Hansen A, et al. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:427–436.

7. Mach E, Baigent C, Catapano AL, et al. Task Force Members: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2019:1–78. doi:10.1093/eurheartj/ehz455.

8. Ravnskova U, Alabdulgaderb A, de Lorgeril M, et al. The new European guidelines for prevention of cardiovascular disease are misleading. EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY https://doi.org/10.1080/17512433.2020.1841635.

Zdroj: MT