ASH ve znamení nových imunoterapeutických postupů

Současné prohlubování potenciálu imunoterapie v hematoonkologii není dáno jen příchodem nových jednotlivých léků, ale především nástupem celých nových konceptů. Jeden z nich se do povědomí odborné veřejnosti dostává pod zkratkou BiTE, další pod akronymem CART. Na prosincovém zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) v San Francisku byla prezentována data, ze kterých je jasné, že v budoucnu se o těchto přístupech bude hovořit čím dál více.

Na prosincovém zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) se do centra zájmu dostala i studie druhé fáze BLAST, která hodnotila bezpečnost a účinnost blinatumomabu u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií. Bylo k tomu hned několik důvodů. Tento lék je první svého druhu, jak pokud jde o zvolenou cílovou strukturu, tak co do konstrukce molekuly – ta umožňuje vytvořit jakýsi most mezi cytotoxickým T‑lymfocytem a nádorovou buňkou. Specifický byl i design studie s důrazem na minimální reziduální chorobu. Výsledky tohoto hodnocení byly vyhlášeny téměř zároveň s tím, kdy americký regulační úřad FDA ve zrychleném řízení schválil blinatumomab pro použití v klinické praxi.

Blinatumomab je prvním zástupcem lékové skupiny označované jako BiTE (z angl. bispecific T‑cell engager). Jde o monoklonální protilátky, které mají za cíl prohloubení, respektive znovuobnovení imunitní odpovědi na nádor. U těchto molekul se jeden z variabilních fragmentů váže na CD3 receptor na T‑lymfocytu, druhý fragment vytvoří spojení s nádorovou buňkou vazbou na konkrétní antigen. U prvního zástupce této lékové skupiny blinatumomabu je tímto antigenem protein CD19 na povrchu maligních B‑buněk. Takto stimulované cytotoxické T‑lymfocyty jsou pak lépe schopné rozpoznat nádorově změněné B‑lymfocyty.

Klinické hodnocení blinatumomabu se zaměřuje na non‑Hodgkinovy lymfomy a hlavně na akutní lymfoblastickou leukémii (ALL). Ta je nejčastějším nádorovým onemocněním dětského věku, v dospělosti představuje přibližně pětinu akutních leukémií. Vzniká leukemickým zvratem lymfoidních prekursorů v thymu nebo kostní dřeni. Tři čtvrtiny ALL vznikají z prekursorů B‑lymfocytů (BCP‑ALL). Právě na tuto populaci dospělých nemocných se zaměřila studie BLAST, která je unikátní nejen testovanou molekulou, ale i tím, jak akcentuje minimální zbytkovou nemoc (minimal residual disease – MRD). Ta byla součástí jak vstupních kritérií, tak hodnocení studie.

„Pacienti s ALL mohou dosáhnout kompletní hematologické remise, měřené konvenčními metodami. Přesto u většiny z nich na molekulární úrovni přetrvává MRD, která je mimořádně silným negativním prognostickým faktorem,“ řekla hlavní autorka studie BLAST Nicola Gökbugetová z Goethovy univerzity v německém Frankfurtu.

Do studie vstoupilo 116 dospělých pacientů s BCP‑ALL, kteří byli předléčeni třemi a více cykly chemoterapie, avšak dosud neprodělali transplantaci krvetvorných buněk. Ačkoli dosáhli kompletní hematologické remise (< 5 % blastických buněk po třech cyklech chemoterapie), zároveň u nich byla dokumentována MRD. Ta byla definována jako ≥ 10‑3 blastických buněk při použití testu, který má minimální senzitivitu 10‑4.

Hodnocení minimální reziduální nemoci byla v tomto případě věnována mimořádná pozornost. Probíhalo centrálně pomocí kvantifikace klonálně specifických přestaveb genů pro imunoglobuliny a T‑buněčné receptory – to je v současné době považováno za vysoce senzitivní, individualizovaný a standardizovaný postup.

Blinatumomab v dávce 15 μg/m²/den byl podáván kontinuální infuzí po dobu čtyř týdnů, po kterých následovala dvoutýdenní pauza. Nemocní mohli dostat maximálně čtyři cykly blinatumomabu nebo mohli po absolvování nejméně jednoho cyklu být nasměrováni k transplantaci. U pacientů s hematologickým relapsem byla léčba blinatumomabem ukončena.

Vymizení MRD u osmi nemocných z deseti

K dispozici byla data od 113 nemocných, kteří podstoupili alespoň jeden cyklus a bylo u nich možné vyhodnotit přítomnost MRD. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní MRD odpovědi po jednom cyklu blinatumomabu. K té došlo u 88 (78 %) nemocných. U dalších dvou pacientů se odpověď dostavila po následných cyklech. Na léčbu přitom pacienti odpovídali napříč všemi předdefinovanými podskupinami, nebyl identifikován žádný prediktivní faktor.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla pyrexie, která se vyskytla téměř u všech pacientů. Podle investigátorů je to pravděpodobně dáno vyplavením cytokinů po aktivaci T‑lymfocytů. Klinicky relevantní byly neurologické nežádoucí účinky (třes téměř u třetiny pacientů), ty však dosahovaly maximálně stupně dva. Relativně častý byl i výskyt neutropenie.

Následné sledování v této studii se zaměří na otázku, zda vysoký podíl MRD odpovědí koreluje s pokračující molekulární remisí a dlouhodobým přežitím. Podle protokolu studie bude celkové přežití a přežití bez relapsu onemocnění hodnoceno po osmnácti měsících sledování.

CART si důrazně razí cesty

Další z mimořádně nadějných imunoterapeutických cest je vyznačena zkratkou CART. Jde o vysoce individualizovaný a logisticky náročný postup, kdy jsou pacientovy T‑lymfocyty naprogramovány, aby ničily nádorové buňky exprimující příslušný konkrétní protein.

Chimérický antigenní receptor (CAR) je rekombinantní T‑buněčný receptor připravený fúzí části T‑buněčného receptoru a monoklonální protilátky cílené proti zvolenému povrchovému nádorovému antigenu. Vnesení CAR do T‑lymfocytů vede k vytvoření tzv. CAR‑T‑lymfocytů. Jde v podstatě o kombinaci funkce specifické protinádorové monoklonální protilátky a efektorových cytotoxických T-lymfocytů.

V San Francisku byla prezentována data, která popisovala bezpečnost a účinnost CART u 39 dětí a mladých dospělých s relaps/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií (ALL).

Prezentoval je Stephan Grupp z University of Pennsylvania. Podle něj má takový postup potenciál nahradit transplantaci krvetvorných buněk u této populace. Šlo o doplněné a aktualizované závěry studie první fáze, která byla v dubnu publikována v časopise New England Journal of Medicine. Podle těchto posledních poznatků dosáhlo po aplikaci CART iniciální kompletní odpovědi 36 z 39 pacientů (92 %). „Zaznamenali jsme tedy mimořádně vysoký podíl nemocných, u nichž došlo k remisi,“ uvedl S. Grupp.

Po půl roce sledování odpověď přetrvávala u 70 procent nemocných, přežívaly tři čtvrtiny. Jenom pět dětí podstoupilo další léčbu, tři z nich transplantaci kmenových buněk. Patnáct pacientů je sledováno alespoň 12 měsíců. Pokud se děti udržely v remisi alespoň rok, u žádného již nebyl zaznamenán relaps. Odpověď na léčbu přitom byla nezávislá na pokročilosti onemocnění. U nemocných s vyšším podílem blastických buněk v kostní dřeni však byla léčba provázena vyšší toxicitou – především z hlediska rozvoje syndromu z uvolnění cytokinů. K zvládnutí této komplikace byl ve studii úspěšně použit tocilizumab, protilátka proti interleukinu 6. U všech pacientů, kteří odpověděli, se objevila aplazie B‑buněk, kterou bylo nutné řešit infuzí imunoglobulinů. K obnovení růstu B‑buněk došlo velmi rychle, což podle autorů koreluje s přetrvávající remisí. „Vše nasvědčuje tomu, že jsme na začátku dlouhodobé kontroly nemoci,“ shrnul S. Grupp.

Zdroj: Medical Tribune