ASH 2021: recentní data o léčbě hemofiliků rurioktokogem alfa pegolem
Na 63. výročním kongresu American Society of Hematology (ASH), který se uskutečnil loni v prosinci v Atlantě, byly mj. představeny nejnovější výsledky klinických hodnocení i „real‑world“ studií u dětských i dospělých pacientů s hemofilií A léčených rurioktokogem alfa pegolem (Adynovi, Takeda), tj. pegylovaným rekombinantním lidským faktorem VIII s prodlouženým poločasem. Přinášíme vám výběr nejzajímavějších z nich.
Management těžké hemofilie A zahrnuje terapii v režimu „on demand“ nebo profylaktické podávání koncentrátu chybějícího koagulačního faktoru VIII (FVIII). Po expozici exogennímu FVIII, typicky během prvních 50 dnů, však dochází u přibližně 30 procent dříve neléčených hemofiliků k rozvoji inhibitorů, což může být provázeno závažnými komplikacemi. Na kongresu ASH 2021 byly prezentovány průběžné výsledky první studie (Sidonio et al., abstrakt 3184), která hodnotila imunogenicitu, bezpečnost a účinnost rurioktokogu alfa pegolu u jedinců s těžkou hemofilií A (FVIII < 1 %), prozatím neléčených nebo s méně než třemi dny expozice léčbě před screeningem.
Zaměřeno na rozvoj inhibitorů FVIII
Tato prospektivní, otevřená, multicentrická studie fáze III zahrnula chlapce mladší šesti let bez anamnézy nebo detekovatelné koncentrace inhibičních protilátek proti FVIII, kteří dostávali intravenózně podávaný rurioktokog alfa pegol jako profylaxi (25–50 IU/kg, až 80 IU/kg ≥ 1× týdně) a/nebo jako terapii „on demand“ (10–50 IU/kg, až 80 IU/kg v závislosti na závažnosti krvácení). Profylaktická léčba byla zahájena před třetím rokem věku či po maximálně dvou kloubních krváceních, podle toho, co nastalo dříve. Primárním cílovým parametrem byla incidence rozvoje inhibitoru FVIII, mezi sekundární cílové parametry patřily bezpečnost a účinnost (roční míra krvácení, ABR; hemostatická účinnost).
Do průběžné analýzy (data k 30. srpnu 2019) byli zařazeni pacienti s alespoň jednou dávkou rurioktokogu alfa pegolu, přičemž 54 bylo na profylaxi a 35 dostávalo terapii „on demand“. Průměrný věk činil 11,8 měsíce, před vstupem do studie nebylo léčeno 61 procent hemofiliků, zhruba 15 procent absolvovalo jeden den expozice léčbě a 24 procent dva dny. Takřka 60 procent souboru mělo rodinnou anamnézu hemofilie A, u poloviny byly přítomny velké delece, inverze intronů nebo substituční nonsense mutace v genu pro FVIII, u více než třetiny malé delece, malé duplikace nebo substituční missense mutace.
Pokud se týká primárního cílového parametru, k vývoji inhibitoru proti podávanému FVIII došlo u deseti nemocných, což představuje incidenci zhruba 0,19. Průměrná hodnota ABR pro všechna krvácení byla u obou terapeutických skupin shodná, konkrétně 3,2; pacienti v režimu „on demand“ měli oproti těm na profylaxi častější výskyt krvácení spontánních (ABR 3,1 vs. 1) a kloubních (ABR 0,8 vs. 0,3) a méně častý výskyt krvácení souvisejících se zraněním (ABR 1,6 vs. 2,1). Průměrný počet infuzí potřebných pro vyřešení hemoragické příhody činil 1,4, resp. 1,3, průměrná dávka 51,2, resp. 45,8 IU/kg. Při ústupu krvácení byla hemostatická účinnost rurioktokogu alfa pegolu hodnocena hemofiliky jako „výborná“ ve třetině případů a jako „dobrá“ ve více než čtvrtině. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 24 pacientů, z nichž u deseti se jednalo o zmíněný vývoj inhibitoru proti FVIII.
V závěrečné diskusi autoři shrnují, že podle předběžných výsledků dochází při podávání rurioktokogu alfa pegolu k rozvoji inhibičních protilátek u relativně nízkého počtu dosud neléčených hemofiliků (v porovnání s terapií jinými rekombinantními FVIII s prodlouženým poločasem), navíc při zachování konzistentního profilu bezpečnosti a účinnosti.
Zaměřeno na imunotoleranční léčbu
Součástí uvedené studie bylo též posoudit efektivitu rurioktokogu alfa pegolu při indukci imunitní tolerance u hemofiliků s inhibitorem. Jak prezentovali Sidonio et al. (abstrakt 3185), imunotoleranční léčba mohla být indikována tehdy, pokud byl u pacientů detekován vysoký titr inhibičních protilátek proti FVIII (> 5 Bethesda jednotek, BU), nebo nízký titr (≥ 0,6 až ≤ 5 BU), ale současně měli špatně kontrolované krvácení navzdory zvýšeným dávkám FVIII a/nebo podávání tzv. bypassových přípravků. Dávkování se pohybovalo mezi 50 IU/kg 3× týdně (nízká dávka) a 100–200 IU/kg denně (vysoká dávka) podle uvážení ošetřujícího lékaře. Úspěšnost imunotoleranční terapie rurioktokogem alfa pegolem byla definována jako setrvale nízký titr inhibitoru pod 0,6 BU, přírůstková recovery FVIII ≥ 66 procent od výchozí hodnoty po 84hodinové až 96hodinové „wash‑out“ periodě a poločas FVIII ≥ 6 hodin.
Z deseti hemofiliků, u kterých se vyvinul inhibitor (polovina měla vysoký titr), jich bylo šest zařazeno k indukci imunitní tolerance, nicméně pouze pět skutečně dostalo alespoň jednu infuzi rurioktokogu alfa pegolu (3 nízkou a 2 vysokou dávku). Jeden pacient úspěšně dokončil vysokodávkovanou imunotoleranční léčbu, zbývající čtyři v době uzávěrky dat v terapii ještě pokračovali. V tomto malém souboru bylo zaznamenáno osm závažných nežádoucích účinků, u žádného nemocného se však nevyskytly trombotické komplikace ani komplikace vedoucí k přerušení terapie rurioktokogem alfa pegolem.
Zaměřeno na biomarkery kloubního zdraví
Další zcela nové výsledky zveřejněné na ASH 2021 přinesla explorační analýza studie PROPEL, která zkoumala závislost kloubního zdraví na personalizované profylaxi rurioktokogem alfa pegolem, a to se dvěma cílovými prahovými koncentracemi FVIII (Manon‑Jensenová et al., abstrakt 2102). Je známo, že profylaktická terapie může vést k redukci hemartróz, tedy i ke snížení rizika vzniku hemofilické artropatie, dosud však nebyly identifikovány žádné biomarkery, které by predikovaly zhoršování kloubního zdraví a potřebu intenzivnější léčby. Hlavní strukturální složku vysoce vaskulární kloubní výstelky (synovie) představuje kolagen, přičemž kolagen typu IV je hlavní komponentou bazální membrány a je nezbytný pro cévní mechanickou stabilitu. Již dříve bylo prokázáno, že kolagen typu IV je u pacientů s revmatoidní artritidou spojen s progresí destrukce kloubu (Gudmann et al., Clinical and Experimental Rheumatology 2018), jeho zvýšené koncentrace u hemofiliků jsou zase asociovány s bolestivým kloubním krvácením (Gopal et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021).
Do multicentrické, randomizované, otevřené studie PROPEL byli zařazeni již dříve léčení jedinci se závažnou hemofilií A ve věku 12–65 let, s průměrnou hodnotou ABR ≥ 2 a bez přítomnosti inhibitoru FVIII. Nejprve jim byla podána jednorázová profylaktická dávka rurioktokogu alfa pegolu, která umožnila vyhodnocení jejich farmakokinetického profilu. Následně byli randomizováni k 12měsíční personalizované profylaxi rurioktokogem alfa pegolem, a to s cílovou prahovou koncentrací buď 1–3 procenta, nebo 8–12 procent. U pacientů byly zaslepeně měřeny sérové koncentrace biomarkerů reflektujících remodelaci bazální membrány (tvorbu, resp. degradaci kolagenu typu IV, tj. markery PRO‑C4, resp. C4M), remodelaci intersticiální matrix (tvorbu kolagenu typu V a degradaci kolagenu typu III, tj. markery PRO‑C5 a C3M) a remodelaci kloubní chrupavky (tvorbu, resp. degradaci kolagenu typu II, tj. markery PRO‑C2, resp. C2M), a to při screeningu a posléze ve 3., 6., 9. a 12. měsíci.
Ukázalo se, že ve srovnání se zdravými kontrolami měli hemofilici zvýšené hodnoty C4M a PRO‑C4 v průměru o 38 procent. Po třech měsících léčby rurioktokogem alfa pegolem byl zaznamenán statisticky signifikantní pokles koncentrace obou těchto parametrů, konkrétně o 5,6, resp. 24 procent v rameni s FVIII na úrovni 1–3 procenta (p = 0,049, resp. p < 0,0001) a o 11, resp. 24,7 procenta v rameni s FVIII okolo 10 procent (p = 0,0002, resp. p < 0,0001). Obdobné výsledky byly pozorovány také u markerů PRO‑C5 a C3M. Po šesti měsících pak došlo k výraznému navýšení markeru PRO‑C2, tedy tvorby chrupavky, o 10, resp. 11,7 procenta v rameni s nižší, resp. vyšší cílovou koncentrací FVIII (p = 0,01, resp. p = 0,005). V případě markeru degradace chrupavky (C2M) nebyl zjištěn žádný významný rozdíl.
Pokud byly výsledky stratifikovány podle předchozí terapie, ukázalo se, že u pacientů dříve léčených v režimu „on demand“ byl mezi rameny s FVIII 1–3 procenta vs. 8–12 procent zjištěn po půlročním měření cca 18% rozdíl v koncentraci markeru C4M (p = 0,02) a 15% rozdíl v koncentraci markeru C3M (p = 0,03). U nemocných, kteří byli před vstupem do studie na profylaxi, nebyly pozorovány rozdíly žádné.
Autoři svou práci uzavírají konstatováním, že kontinuální profylaktická léčba rurioktokogem alfa pegolem vedla v obou léčebných ramenech k na dávce závislému poklesu remodelace bazální membrány a intersticiální matrix, stejně jako ke zvýšení tvorby kloubní chrupavky, a to zejména při stratifikaci podle předchozí terapie. Jedná se o první údaje o kloubních biomarkerech, které v randomizovaném klinickém hodnocení demonstrují význam profylaktického podávání FVIII pro kloubní zdraví hemofiliků.
Zaměřeno na redukci krvácení při personalizované profylaxi
O tom, že farmakokinetikou řízená profylaxe pomocí rurioktokogu alfa pegolu v reálné praxi snižuje výskyt krvácivých příhod oproti profylaxi standardní, informovali na ASH 2021 Klamroth et al. (abstrakt 3187). Vyplývá to z německé části probíhající neintervenční, prospektivní, observační multicentrické „real‑world“ studie AHEAD, která u pacientů s hemofilií A hodnotí dlouhodobou účinnost a bezpečnost rurioktokogu alfa pegolu a oktokogu alfa, tj. rekombinantního lidského koagulačního FVIII.
Cílem prezentované analýzy bylo popsat hemostatickou účinnost rurioktokogu alfa pegolu podávaného buď jako standardní profylaxe, nebo jako profylaxe individualizovaná na základě farmakokinetiky u těžkých hemofiliků ve věku 18 let a starších. Mezi klíčové sledované parametry patřily ABR (pro všechna krvácení a pro krvácení do kloubů), spotřeba koncentrátu a minimální koncentrace FVIII, hlášeny byly též nežádoucí účinky.
Do hodnoceného souboru bylo nakonec zahrnuto 55 dospělých pacientů s těžkou hemofilií, přičemž 27, resp. 35 z nich bylo léčeno personalizovanou, resp. standardní profylaxí rurioktokogem alfa pegolem. Ve skupině s terapií řízenou na základě farmakokinetiky bylo zaznamenáno nižší ABR (medián 0 vs. 0,5) a vyšší podíl nemocných, kteří dosáhli nulového krvácení (60 vs. 50 procent) i nulového kloubního krvácení (80 vs. 75 procent). U takto léčených byla oproti standardní profylaxi podána vyšší celková roční dávka rurioktokogu alfa pegolu (v průměru 4 662 vs. 4 154 IU/kg), průměrná minimální koncentrace FVIII se pohybovala na úrovni šesti procent. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u čtyř hemofiliků, žádná z nich přitom nesouvisela s léčbou rurioktokogem alfa pegolem – to znamená, že nedošlo ani k de novo rozvoji inhibitoru FVIII.