ASCO 2008 – v Chicagu převládaly evropská sdělení
Everolimus prodloužil dobu bez progrese u renálního karcinomu
Pacienti s metastatickým renálním karcinomem (RCC) vykázali při terapii přípravkem everolimus (RAD001) výrazně lepší dobu přežití do progrese než pacienti se standardní péčí. Po šesti měsících terapie karcinom neprogredoval u 26 % pacientů léčených everolimem, zatímco v placebové skupině to bylo jen ve dvou procentech případů. Medián doby přežití bez progrese činil čtyři měsíce v everolimové skupině a 1,9 měsíce v placebové skupině.
„Za posledních několik let došlo k dramatické změně v metodách terapie renálního karcinomu vzhledem k našim rostoucím znalostem o jeho biologii, a tím i k rozvoji možností cílené terapie,“ řekl vedoucí autor studie Robert J. Motzer z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku. Podle něj je v současné době léčba sunitinibem nebo sorafenibem standardem. „Nicméně je třeba přijít s novou, účinnou terapií tam, kde dochází k progresi onemocnění navzdory medikaci sunitinibem a sorafenibem,“ odůvodnil motivaci studie R. Motzer.
Everolimus je derivát přírodního makrocyklického laktonu sirolimu a disponuje jak imunosupresivními, tak i antiangiogenními vlastnostmi. V současné době je vyhodnocován také jeho účinek u pacientů s lymfomem a neuroendokrinními tumory.
V uvedené mezinárodní multicentrické studii III. fáze investigátoři sledovali celkem 410 pacientů s metastatickým adenokarcinomem ledvin, kteří byli randomizováni buď do everolimového ramene (272 pacientů), nebo do větve s co nejlepší podpůrnou péčí (138 pacientů). Všichni pacienti byli již před vstupem do studie neúspěšně léčeni jinými přípravky: 71 % nemocných sunitinibem, 55 % sorafenibem a 26 % sunitinibem i sorafenibem.
Interim analýza poukázala na značný benefit z medikace everolimem. V everolimové skupině byl zjištěn 70% pokles v progresi onemocnění se silným hazard ratio 0,30. Následně byla studie zastavena a pacienti užívající placebo byli převedeni na terapii everolimem.
Lék byl relativně dobře tolerován. Nežádoucí účinky byly jen u deseti procent pacientů užívajících everolimus natolik závažné, aby indikovaly přerušení terapie, ve srovnání se čtyřmi procenty případů v placebové skupině. K nejčastějším nežádoucím účinkům everolimu patřily stomatitida, anémie a astenie.
Podle Motzera jde o první a jediný přípravek s prokázaným klinickým benefitem u pacientů, u nichž se podání sunitinibu i sorafenibu ukázalo být neúčinné. „Everolimus by se měl stát standardem onkologické péče po očekávaném schválení regulačními orgány,“ mínil Motzer.
„Výsledky studie jsou slibné, a to zejména z toho důvodu, že dosud není stanovena standardní terapie u pacientů, u nichž dochází i přes terapii sunitinibem a sorafenibem k progresi,“ komentoval Motzerovo sdělení Brian Rini z Cleveland Clinic Taussig Cancer Center. Při pohledu na data v souvislosti se sekvenční terapií Rini uvedl, že kritickým problémem je v případě karcinomu ledvin nutnost lepšího porozumění mechanismům rezistence. To by mělo pomoci ve výběru vhodné budoucí léčby – zda bychom se měli zaměřit na jinou biologickou dráhu nebo na stejnou dráhu, ale jiným způsobem, či zvolit více potentní postup. „Již probíhají studie III. fáze, které by mohly do těchto nejasností vnést více světla,“ dodal Rini.
Dospělí s ALL by měli být léčeni intenzivně jako děti
Intenzivní léčebné strategie podobné těm, které jsou úspěšné u malých dětí s akutní lymfoblastickou leukémií, lze využívat i u dospělých pacientů až do věku 45 let.
„Ve srovnání s kontrolními jedinci, jimž byl ordinován léčebný režim typický pro dospělé, 15letí a starší pacienti měli při aplikaci režimu inspirovaného terapií určenou pro děti příznivější medián doby do relapsu (EFS – event free survival) a lepší léčebnou odpověď,“ řekl François Huguet z fakultní nemocnice ve francouzském Toulouse. Podle něj se věk 45 let zdá být hranicí pro efektivnost „dětského“ léčebného režimu, neboť starší pacienti méně tolerovali všechny terapeutické fáze a vyskytoval se u nich vyšší počet úmrtí souvisejících s chemoterapií.
Studie GRAALL-2003 (The Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) zahrnovala 225 pacientů ve věku 15 až 60 let.
Kompletní léčebná odpověď byla výrazně lepší u dětského typu terapie (93 % vs. 88 %, P = 0,02), a to bez zvýšení mortality během indukce (6 % vs. 5 %, P = 0,37). Ukazatel doby do relapsu (EFS) zaznamenal také příznivější hodnoty při intenzivnějším dětském režimu (57 % vs. 33 %, P < 0,001).
Věk je současně zřejmě i silným rizikovým faktorem. U pacientů starších 45 let byl sice zaznamenán obdobný výskyt relapsu jako u mladších pacientů, ale výzkumníci u nich pozorovali nižší toleranci, jež vyústila v nižší compliance k chemoterapii a vyšší počet úmrtí souvisejících s chemoterapií (23 % vs. 5 %, P < 0,001).
Pacienti ve věku 45 let a mladší vykázali 42měsíční EFS v 60 % případů oproti 42 % u starších pacientů (P = 0,004). „Rostoucí zájem o rozšíření intenzifikovaného dětského typu léčebného režimu i na dospělou populaci je stále patrnější. Zlepšeného terapeutického výsledku bylo pravděpodobně dosaženo díky vyšší intenzitě dávkování. Otázkou nicméně zůstává, zda zvýšení dávek nemyelosupresivního přípravku je nejlepším způsobem intenzifikace terapie,“ komentovala na kongresu příspěvek francouzských kolegů Susan M. O’Brienová z Anderson Cancer Center při University of Texas v Houstonu.
Konvenční terapie u karcinomu prsu lepší než capecitabin
Starší pacientky s karcinomem prsu v časném stadiu vykazují v případě konvenční adjuvantní chemoterapie nižší riziko relapsu než při medikaci capecitabinem (Xeloda). Tak zní závěr randomizované multicentrické studie, která sledovala 633 žen ve věku od 65 let, u nichž byl přítomen nemetastatický karcinom prsu ve stadiích I–IV. Pacientky byly randomizovány do větve s léčbou capecitabinem nebo ke standardní chemoterapii. Primárním cílovým parametrem byla doba do vzniku relapsu.
„Zjistili jsme, že standardní terapie vykázala lepší výsledky. Léčba capecitabinem totiž zdvojnásobila hazard ratio pro dobu do vzniku relapsu a pro dobu celkového přežití ve srovnání s kombinací doxorubicin a cisplastina nebo standardním CMF režimem (pozn. red.: cyclofosfamid-methotrexát-5 fluorouracil),“ sdělil Hyman Muss z University of Vermont v Burlingtonu. Vzhledem k těmto poněkud překvapujícím údajům a splnění vytčeného cíle se proto investigátoři rozhodli pro zastavení studie.
Tato studie sponzorovaná americkými Národními instituty zdraví (National Institutes of Health) byla designována i s ohledem na jeden závažný nedostatek mnoha klinických studií u pacientek s karcinomem prsu, a to, že ačkoli průměrný věk těchto nemocných v USA činí asi 64 let, klinické studie obvykle zařazují jen málo starších pacientek.
Interim analýzou se zjistilo, že u pacientek v capecitabinové větvi došlo k celkem 60 případům relapsu onemocnění (20 %), včetně 38 úmrtí (12 %), v porovnání s 35 případy relapsu (11 %) a 24 exity (7 %) u pacientek se standardní terapií. Hazard ratio pro dobu do relapsu tak činilo 2,09 v capecitabinové větvi versus standardní terapie (P = 0,0009) a hazard ratio pro dobu celkového přežití dosáhlo hodnoty 1,85 (P = 0,019).
Neplánovaná analýza podskupiny pacientek v souvislosti s přítomností hormonálních receptorů potvrdila ještě vyšší profitabilitu standardní chemoterapie u pacientek s karcinomem bez přítomnosti hormonálních receptorů – terapie capecitabinem byla spojena s hazard ratio 5,1 pro dobu přežití bez relapsu a 6,1 pro celkovou dobu přežití.
Vyšetření genu KRAS pomáhá cílit terapii
Pozornost většiny návštěvníků výročního sjezdu ASCO upoutalo plenární zasedání, kde byly představeny výsledky nejvýznamnějších klinických studií týkající se nejfrekventovanějších typů onkologických chorob. Ve dvou z nich zaznamenal výrazný úspěch cetuximab (Erbitux) – u metastatického kolorektálního karcinomu a nemalobuněčného karcinomu plic.
Ve všech významnějších zasedáních letošního ASCO převažovala sdělení evropských autorů, což jeden nejmenovaný významný americký onkolog komentoval jako duševní bankrot americké onkologie. Pro Českou republiku s neslavným primátem výskytu pokročilého metastatického kolorektálního karcinomu, s absencí organizovaného screeningu tohoto onemocnění a s nedůslednou dispenzarizací nemocných mají výsledky studií zahrnující pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem velký význam. Jde nejen o to, že v blízké budoucnosti se rozšíří terapeutické spektrum o další léčebnou modalitu v první linii léčby, čímž se výrazně zlepší prognóza nemocných, ale i o další kriterium „tailored therapy“ umožňující přesnější výběr pacientů na základě vyšetření stavu genu KRAS. V případě mutace tohoto genu je dráha, na jejímž počátku stojí receptor pro růstový faktor (EGFR), trvale stimulována a proto zablokování vlastní molekuly receptoru nezastaví proliferaci nádorové buňky. Naopak buňky s nemutovaným, přirozeným (wild type) KRAS mají tuto signální dráhu funkční a cetuximabem ji lze ovlivnit.
Letos představené nové analýzy studií CRYSTAL a OPUS (jejich první výsledky byly prezentovány již na loňském ASCO) ověřily význam stavu genu KRAS. Přítomnost přirozeného (wild type) KRAS znamená vysokou účinnost cetuximabu oproti mutovanému typu KRAS.
Ve studii CRYSTAL přidání cetuximabu k trojkombinační chemoterapii FOLFIRI (5FU, LV a irinotekan) v první linii léčby vedlo k zvýšení odpovědi na léčbu (59 %) v porovnání se samotného režimu FOLFIRI (43 %).
U pacientů léčených FOLFIRI a cetuximabem bylo pozorováno o 32 % nižší riziko progrese (HR = 0,68; p = 0,017), s čímž souvisí i delší doba do progrese u pacientů léčených cetuximabem.
Velmi podobná čísla vyplynula i ze studie fáze II OPUS (Cetuximab spolu s FOLFOX - FUFA a oxaliplatina): léčebných odpovědí ve skupině s cetuximabem bylo 61 % oproti 37 % a riziko progrese bylo sníženo o 43 % (HR = 0,57; p = 0,02).
Stanovisko EMEA
V první den konání ASCO 2008 vydal i Výbor pro humánní léčiva (CHMP) EMEA pozitivní stanovisko k zařazení cetuximabu do první linie léčby u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s wild type KRAS.
V tomto bodě se tedy naplňují slova prof. Jiřího Vorlíčka: „Správnou léčbu správnému pacientovi“.
Víme, co vyšeřovat
„Stav KRAS rozděluje nemocné s metastatickým kolorektálním karcinomem na dvě skupiny; přibližně 65 % má wild type KRAS a těm přinese cetuximab již v první linii léčby výrazný prospěch,“ komentoval výsledky studií pro MT MUDr. Igor Puzanov z Vanderbilt-Ingram Cancer Center v Nashvillu. „Nyní je jasné, že nestačí vyšetřovat pozitivitu EGFR, otázkou spíše je, zda-li EGFR dále vyšetřovat, když máme v rukách jednoznačné vodítko účinnosti léčby cetuximabem – KRAS. Cílená léčba přinese i úspory, nebudeme ji dávat tam, kde je jasné, že nepomůže – tedy pacientům s mutovaným KRAS,“ dodává.
Nemalobuněčný karcinom plic
„Karcinom plic, zejména jeho pokročilejší stadia, je obtížně léčitelné onemocnění,“ řekl profesor Robert Pirker, z univerzity ve Vídni, hlavní investigátor studie FLEX. „Proto vítáme každý pozitivní výsledek, a ten studie FLEX přinesla.“
Flex zahrnovala více než 1 100 pacientů z celého světa s nemalobuněčným plicním karcinomem stadia IIIB/IV. Po randomizaci dostala polovina pacientů k standardní léčbě první linie zahrnující oxaliplatinu také cetuximab. U této skupiny těžce onkologicky nemocných lidí byla statisticky významně delší doba přežití, a to 11,3 měsíce vs. 10,1 měsíce u pacientů s pouhou standardní léčbou. Tyto výsledky se nelišily napříč spektrem histologických typů nádorů, jen u Asiatů s adenokarcinomem byl benefit vyšší – delší doba přežití o 1,8 měsíce.
Nejvýznamnější onkologické setkání ASCO soustředí každoročně nesmírný objem poznatků. Postřehy některých českých onkologů přineseme v některém z příštích vydání MT.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 18/2008, strana A9
Zdroj: