Arteriální hypertenze navozená léky a rezistence na antihypertenzní terapii

Rezistentní arteriální hypertenze (RH) je definována jako nemožnost dosažení adekvátních hodnot krevního tlaku (TK) navzdory úpravě životního stylu a léčbě nejméně třemi antihypertenzivy včetně diuretika v adekvátních dávkách po vyloučení nepravé hypertenze, jako je izolovaná hypertenze v ordinaci lékaře nebo použití příliš úzké manžety při měření TK nemocnému s velmi silnou paží. Zůstává velkým klinickým problémem navzdory dostupnosti mnoha účinných antihypertenziv. Mezi mnoha možnými příčinami rezistence zaujímá současné užívání léků zvyšujících TK většinu případů, konkrétně 58 procent. Mnoho léků má dobře dokumentovaný presorický efekt, který může způsobovat zvýšení TK nebo učinit hypertenzi rezistentní na antihypertenzní léčbu (viz tab.). Tento článek přináší přehled nejčastějších látek s presorickým efektem, poskytuje nástroje pro diagnostiku a léčbu hypertenze způsobené léky.

Presorický efekt nesteroidních antirevmatik a analgetik

Prostaglandiny hrají v regulaci TK ústřední úlohu uplatňující se vasodilatačním a natriuretickým působením. Nesteroidní antirevmatika (NSA) inhibují cyklooxygenázu (COX), a tlumí tak syntézu prostaglandinu E a prostacyklinu PGI2. Proto způsobují renální vasokonstrikci s retencí sodíku a vody, přírůstek na váze, zvětšení objemu krve a nakonec zvýšení TK. Vzhledem k tomu, že k vyplavení reninu a aldosteronu dochází při snížení koncentrace prostaglandinů, mohou NSA i snižovat TK, pokud je systém renin‑angiotensin (RAS) již aktivován jako například u renovaskulární hypertenze nebo srdečního selhání. Tím pádem v závislosti na převažujícím stupni aktivace RAS, syntéze prostaglandinů a individuální citlivosti se změny TK indukované NSA mohou mezi jednotlivci významně lišit.

U normotenzních jedinců užívajících NSA jsou změny TK většinou nepatrné. Studie byly ale malé a trvaly krátce. V malých randomizovaných studiích u dobrovolníků užívajících 8 dní 75 mg diklofenaku dvakrát denně, 200 mg celekoxibu dvakrát denně nebo 25 mg rofekoxibu jednou denně vyvolal diklofenak nejvýraznější zvýšení TK (10 mm Hg systolického a 2,6 mm Hg diastolického TK), což bylo přisuzováno nejdůraznější inhibici COX indukované touto látkou ve srovnání s dvěma inhibitory COX‑2. Riziko rozvoje hypertenze bylo zkoumáno v osmiletém období ve dvou velkých podskupinách Nurses Health Study (NHS I a NHS II) tvořených staršími (51 až 77 let) a mladšími (34 až 53 let) normotenzními ženami. Ve srovnání se ženami, které neužívaly acetaminofen, vykázaly ty, které jej užívaly, zvýšené relativní riziko rozvoje hypertenze. V těch samých kohortách bylo relativní riziko RR více zvýšené při užívání NSA mezi staršími i mladšími ženami.

Podle metaanalýzy starší NSA (jako ibuprofen, indometacin a naproxen) zvyšují střední TK u hypertenzních nemocných v průměru o 5 až 6 mm Hg. Nicméně tyto změny mohou být výraznější u hypertenzních nemocných, kteří jsou starší nebo mají porušenou glomerulární filtraci.

Pokud jde o COX‑2 specifické inhibitory, jedna metaanalýza ukázala, že riziko rozvoje hypertenze u normotenzních jedinců je významné pro rofekoxib a etorikoxib a zanedbatelné pro ostatní koxiby. Ovšem podle jiné metaanalýzy randomizovaných, kontrolovaných studií koxiby mohou zvyšovat výskyt aterotrombózy a celkové kardiovaskulární riziko. Uvažovalo se o tom, že to může být způsobeno omezením tvorby PGI2 v endoteliálních buňkách bez inhibice tromboxanu v destičkách při podávání koxibů. Další metaanalýza 114 randomizovaných, dvojitě slepých, klinických studií, které zahrnuly přes 116 000 participujících, ukázala, že ve srovnání s kontrolami bylo podávání rofekoxibu, který má vyšší selektivitu ke COX‑2 než ostatní koxiby, spojeno se zvýšeným rizikem renálních příhod, hypertenze a renální dysfunkce. Naopak, podávání celekoxibu bylo spojeno s nižším rizikem renální dysfunkce i hypertenze v porovnání s kontrolami. Jelikož ostatní látky (valdekoxib, parekoxib, etorikoxib a lumirakoxib) nebyly spojeny s významným rizikem, autoři došli k závěru, že výhradně rofekoxib zvyšuje riziko renálních (periferní otoky, renální dysfunkce, hypertenze) a arytmických příhod. Zvýšení TK a kardiovaskulárního rizika se tedy liší u selektivních a neselektivních NSA. Navíc rozdíly mezi jednotlivými koxiby mohou souviset se selektivitou ke COX‑2, účinností, ale také dávkou a délkou léčby.

Bylo publikováno jen málo velkých observačních studií u hypertenzních nemocných zabývajících se kardiovaskulárním působením acetaminofenu. Výsledky, jakkoli jsou rozporné, předpokládají, že pravidelné užívání této látky má stejný účinek na vznik hypertenze jako NSA. Kromě toho v jedné studii se ukázalo, že užívání acetaminofenu bylo spojeno s významně vyšším rizikem chronického renálního selhání.

Léčba estrogeny a progestinem

Hypertenze se vyskytuje asi u 5 % žen, které užívají antikoncepční přípravek obsahující vysokou dávku estrogenu a progestinu (50 μg estrogenu a 1 až 4 mg progestinu). Hypertenze bývá obvykle lehká, ale může se rozvinout i těžká RH. Riziko rozvoje hypertenze stoupá u kuřaček, žen s rodinnou anamnézou hypertenze, předchozí gestační hypertenzí, renální hypertenzí, obezitou, diabetes mellitus a starších 35 let. Hlavní mechanismy zahrnují zvýšenou syntézu angiotensinu v játrech s následnou zvýšenou syntézou angiotensinu II, zvýšenou sekrecí aldosteronu, plazmatického objemu a směnitelného sodíku. Progesteron snižuje účinek aldosteronu na mineralokortikoidní receptor, ale není jisté, zda tento účinek může vyvážit presorický účinek estrogenní složky.

U fertilních žen dochází k normalizaci TK obvykle za tři měsíce po vysazení hormonální antikoncepce, a proto přetrvávající hypertenze by měla vzbudit naše podezření na možnost primární nebo sekundární hypertenze.

Lékořice, kyselina glycyrrhetová a karbenoloxon

Před příchodem H2‑antagonistů a inhibitorů protonové pumpy byly populárními prostředky pro léčbu peptického vředu karbenoloxon a syntetické deriváty glycyrrhetové kyseliny. V některých zemích je stále registrován k léčbě jícnových vředů a zánětů a orálních a periorálních lézí. Podobně jako kyselina glycyrrhetová působí karbenoloxon jako silný inhibitor 11β‑hydroxysteroid dehydrogenázy 2. typu (HSD11B2), enzymu spojeného s mineralokortikoidním receptorem, který přeměňuje kortisol na kortison. Navzdory tomu, že za normálních okolností kortisol cirkuluje v krvi v koncentracích sto‑ až tisíckrát vyšších než těch, kterých dosahuje aldosteron, a vykazuje afinitu k mineralokortikoidním receptorům stejnou jako aldosteron, neaktivuje mineralokortikoidní receptor ve tkáních cílových pro aldosteron, protože je rychle inaktivován HSD11B2. Lékořice a karbenoloxon ve vysokých dávkách a u citlivých jedinců, kteří jsou nosiči některé varianty alely pro ztrátu jeho funkce, dokonce i v nízkých dávkách, může navodit zdánlivou nadprodukci mineralokortikoidů inhibicí HSD11B2, což je syndrom napodobující hyperaldosteronismus, projevující se hypertenzí, hypokalémií a zvýšeným směnitelným sodíkem.

Steroidy

Hypertenze se vyskytuje u nejméně 20 % nemocných léčených syntetickými kortikosteroidy v různých dávkovacích režimech. Presorický účinek je výrazný u α‑fludro odvozených steroidů prostřednictvím jejich vlastností aktivujících mineralokortikoidní receptor, způsobujících formu hypertenze podobnou zdánlivé nadprodukci mineralokortikoidů. Méně známý a často opomíjený fakt při odebírání anamnézy je, že dlouhodobá aplikace přípravků obsahujících tyto steroidy, jako jsou nosní kapky nebo kožní masti, může také způsobovat hypertenzi či RH. Po vysazení těchto látek většinou dochází k normalizaci TK a kalémie.

Je dobře známo, že kortikosteroidy v tabletové formě zvyšují TK v závislosti na dávce, a to častěji u nemocných staršího věku a s esenciální hypertenzí. Presorický mechanismus steroidů je komplexní a obsahuje souhru účinků, včetně zvýšené syntézy angiotensinogenu, aktivace sympatického nervového systému a kromě toho nasycení inaktivační schopnosti HSD11B2 s důsledky podobnými, které byly popsány pro zdánlivou nadprodukci mineralokortikoidů. Oxidativní stres, který se může krýt s mnoha kardiovaskulárními rizikovými faktory, jako je hypertenze, diabetes mellitus a hypercholesterolémie a je znakem chronických zánětlivých onemocnění, jež vyžadují steroidy, může ztlumit aktivitu HSD11B2 narušením NADH. Toto by mohlo umožnit endogennímu kortisolu a exogenním steroidům, jako je dexamethason a kortikosteron, aktivovat mineralokortikoidní receptor jako u syndromu zdánlivé nadprodukce mineralokortikoidů. Hypokalémie, suprimovaný renin a normální nebo nízké koncentrace aldosteronu jsou biochemické diagnostické klíče k této formě RH indukované steroidy, dobře odpovídající na léčbu antagonisty mineralokortikoidních receptorů.

Imunosupresiva

Hypertenze nebo RH se vyskytuje u 36 až 80 % příjemců transplantovaných orgánů nebo nemocných vyžadujících chronickou imunosupresní léčbu cyklosporinem A, takrolimem, sirolimem a steroidy, které všechny mohou vyvinout silný presorický účinek. Akutní a přechodná hypertenze se může vyskytnout už po první velké dávce cyklosporinu A. Je zapříčiněna aktivací sympatiku plynoucí z inhibice defosforylace synapsí a obvykle nevyžaduje dlouhodobou léčbu. Chronická hypertenze se rozvíjí po týdnech nebo měsících imunosupresní léčby. Antihypertenzní medikace je nutná u 80 % příjemců transplantované ledviny. U těchto nemocných může být těžké kontrolovat hypertenzi i léčebnými intervencemi. Hypertenze může být příčinou renální dysfunkce, zvýšení kardiovaskulárního rizika a zkrácení přežívání štěpu.

Erytropoetin

Asi u jedné třetiny nemocných chronicky léčených erytropoetinem (Epo) nebo novějšími kontinuálními aktivátory Epo receptorů se rozvine hypertenze, která se může vyskytnout nejdříve za dva týdny po začátku léčby nebo později, dokonce až za 4 až 5 měsíců po začátku léčby. Po vysazení Epo může hypertenze za pár měsíců zmizet, obyčejně později, než poklesne hematokrit. Předpokládá se, že presorický efekt Epo zahrnuje komplexnější mechanismy, než je zvýšení hematokritu, objemu krve a viskozity. Tyto mechanismy zahrnují zvýšení cytosolového Ca2+ obsaženého v buňkách hladké svaloviny cév, aktivaci tkáňového RAS systému, zvýšenou produkci ET‑1, sníženou syntézu NO cestou zkrácené formy Epo receptoru a zvýšenou vasokonstrikci.

U nemocných s chronickým onemocněním ledvin se nejsilnějším presorickým faktorem jeví chronická hemodialýza spíše než predialyzační stav nebo chronická ambulantní peritoneální dialýza. Nekontrolovaná hypertenze si vyžádala vysazení Epo u 15 % nemocných. Vysazení Epo a s tím spojené zhoršení anémie však může kvalitu života a prognózu těchto nemocných ovlivnit spíše. Proto praktická doporučení jsou: nenechat vystoupat hemoglobin nad 120 g/l; vyhodnotit, zda redukce Epo je možná, aby riziko RH se minimalizovalo, jestliže hematokrit se postupně zvyšuje; optimalizovat dialyzační léčbu pečlivou bilancí tekutin a včas začít nebo změnit stávající antihypertenzní léčbu. Hypertenze související s léčbou Epo je obyčejně dobře regulována výrazným odstraněním tekutin v průběhu dialýzy a užíváním antihypertenziv jakékoli třídy.

Alkohol

Nadměrný příjem alkoholu je velmi dobře známou příčinou hypertenze. Ambulantní monitorování TK prokázalo bifazický účinek alkoholu na krevní tlak: konzumace velkého množství alkoholu (30 g) snižuje TK v prvních 4 hodinách po požití, ale po 10 až 15 h se TK zvyšuje. Chronická konzumace tří standardních nápojů (8 až 10 g alkoholu v jednom nápoji) nebo více denně obvykle vede ke zvýšení TK, zatímco pod touto hranicí se údaje rozcházejí. Nicméně podle nedávného systematického přehledu z longitudinálních studií riziko hypertenze se zvyšuje lineárně s příjmem alkoholu u mužů i u žen. Méně známé je, že při velmi vysoké konzumaci alkoholu lze zvýšený TK obtížně kompenzovat a může dojít až ke vzniku RH.

Mechanismy, kterými alkohol zvyšuje TK, zůstávají nejasné. Teoretické vysvětlení zahrnuje stimulaci sympatického nervového systému, aktivaci RAS a abnormální vasokonstrikci. Náchylnost k hypertenzi navozené alkoholem by mohla být geneticky podmíněná: kohortová studie ukázala, že genotyp met‑met katechol‑O‑methyl transferázy byl spojen s vyšším poklesem TK při snížení konzumace alkoholu nebo při abstinenci po dlouhodobé konzumaci. Pokud se tyto výsledky potvrdí, pomohou vysvětlit značné rozdíly v náchylnosti ke zvýšení TK navozenému alkoholem. Vzhledem k nejasným patofyziologickým mechanismům výběr vhodného antihypertenziva zůstává hlavně empirický.

Kofein

Data z průřezových studií poskytují málo důkazů pro účinek kofeinu na zvýšení TK, s možnou výjimkou týkající se měření TK brzy po vypití kávy. Ty spíše naznačují inversně lineární vztah nebo vztah ve tvaru písmene U mezi požitím kávy a TK u pravidelných konzumentů kávy, třebaže tento vztah může chybět v mladém věku. Prospektivní epidemiologické studie také neposkytují jasný obraz. Několik studií uvádí nižší riziko hypertenze u abstinentů a osob s relativně vysokým příjmem kávy a ostatní poukazují na přímou závislost mezi konzumací kávy a TK.

Mechanismy, kterými kofein může ovlivňovat TK, zahrnují nadměrnou aktivaci sympatiku, antagonistické působení na adenosinové receptory, zvýšené vyplavování norepinefrinu, renální účinky a aktivaci RAS. Nicméně kofein také může navodit vasodilataci závislou na endotelu, což vysvětluje, proč u některých osob snižuje TK. V experimentálních studiích podání kofeinu intenzivně zvýšilo TK, ale k tomuto účinku se rychle rozvinula tolerance, a proto u silných konzumentů kávy dochází méně často k reakci TK na příjem kofeinu.

Káva je bohatý zdroj polyfenolů, včetně kyseliny chlorogenové a isoflavonoidů, u kterých se předpokládá, že tyto látky mohou převážit presorický efekt kofeinu. Výsledky prospektivní studie u amerických sester ukázaly, že kola s kofeinem a s nízkým obsahem polyfenolů zvyšuje riziko hypertenze, zatímco u pití kávy se tato hypotéza nepotvrdila.

Sympatomimetické aminy

Sympatomimetika se rozsáhle používají v podobě volně prodejných nosních kapek a přípravků proti nachlazení a chřipce. Vzhledem k jejich nezákonnému zpracování na metamfetamin bylo nařízeno omezení prodeje pseudoefedrinu a tento lék byl nahrazen fenylefrinem. Podobně jako amfetaminy vyvolávají sympatomimetika vasokonstrikci a zvyšují TK prostřednictvím stimulace α1‑adrenergních receptorů. Protože nosní cévy jsou asi pětkrát citlivější na adrenalin než srdeční cévy, mají sympatomimetické aminy používané v nízkých dávkách ve volně prodejných přípravcích obvykle minimální účinky na srdce. Ovšem nadměrné užívání fenylefrinu může vést u některých nemocných k závažné hypertenzi, zejména při současném užívání inhibitorů monoaminooxidázy (MAO).

Inhibitory angiogeneze a kináz

Angiogeneze je rozhodující pro vývoj, růst a šíření zhoubných nádorů. Zásadní význam pro tento proces má vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) působící přes specifické receptory pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR‑1 a především více prozkoumaný VEGFR‑2. Z tohoto důvodu blokáda signální dráhy přes VEGFR‑2 představuje účinnou léčebnou strategii pro mnohé solidní tumory.

Americký úřad pro schvalování potravin a léků (FDA) schválil užívání tří inhibitorů signální dráhy VEGF: lidskou monoklonální protilátku bevacizumab vážící VEGF, sorafenib a sunitinib – inhibitory tyrosinkinázových receptorů (TKR) zapojených do signální dráhy VEGF. Původně se očekávalo, že inhibice angiogeneze bude vyvolávat minimální vedlejší účinky, ale zkušenosti s inhibitory signální dráhy VEGF poté ukázaly, že hypertenze je u nich častá. Byla pozorována u 20 až 30 % nemocných užívajících bevacizumab a u 15 až 60 % nemocných léčených inhibitory TKR. Podle metaanalýzy randomizovaných, kontrolovaných studií relativní riziko vyvolání hypertenze bevacizumabem by mohlo být závislé na dávce, s incidencí hypertenze mezi 2,7 a 32 % při nízké dávce (3 až 7,5 mg/kg) a mezi 17,6 a 36 % při vysoké dávce (10 až 15 mg/kg). Závažnost hypertenze byla variabilní, s nečetnými zprávami o maligní hypertenzi komplikované cévní mozkovou příhodou při léčbě bevacizumabem i sunitinibem.

Hypertenze se vyskytuje časně po nasazení léčby inhibitory VEGF a mizí pomalu po jejich vysazení. Díky této časové souvislosti by se mohlo předpokládat, že hypertenze přímo souvisí s cílovým terapeutickým účinkem inhibitorů VEGF. Nicméně mechanismy hypertenze indukované inhibitory VEGF je jiný. Podle převažujícího názoru, jestliže VEGF ovlivňuje cévní kontraktilitu a zvyšuje endoteliální syntázu oxidu dusného (eNOS) in vitro, tak hlavní presorický mechanismus inhibitorů VEGF by měl být způsoben inhibicí uvolňování vasodilatačních působků, jako je oxid dusný (NO) a posttranslační aktivace eNOS s následnou zvýšenou produkcí NO. Mechanismy, kterými signální dráha VEGF zvyšuje TK, se jeví jako komplexnější, a kromě jiného také zahrnují uvolňování ET‑1 a PGI2, apoptózu endoteliálních buněk, řídnutí funkčních kapilár a poškození angiogeneze vasa vasorum u velkých elastických tepen s následnou aortální tuhostí.

Vzhledem k výše uvedeným podkladům by měly být preferovány léky podporující biologickou dostupnost NO, jako jsou inhibitory ACE a nebivolol. Podobně jako angiotensin II indukuje expresi VEGF a receptorů pro VEGF cestou receptoru pro angiotensin II typ 1, resp. receptoru angiotensin II typ 2, existuje logický důvod k podpoře užívání inhibitorů ACE nebo blokátorů receptorů pro angiotensin II jako antihypertenzních léků první volby u nemocných užívajících inhibitory VEGF, třebaže přesvědčivé důkazy chybějí.

Konečně je třeba uvést, že klinicky ověřené inhibitory TKR jsou metabolizovány v játrech stejným systémem CYP3A4, který inaktivuje některá antihypertenziva, jako verapamil a diltiazem. Proto plazmatické koncentrace by mohly být vzájemně ovlivněny, což může vyžadovat přizpůsobení dávky některé z látek.

Antidepresiva

Inhibitory monoaminooxidázy (MAO) mohou způsobit těžkou hypertenzi u nemocných požívajících potraviny obsahující tyramin nebo užívajících amfetaminy zvýšením účinku monoaminů jako norepinefrin na sympatických nervových zakončeních. Léčba orálními inhibitory MAO by proto měla být omezena na nemocné s těžšími depresivními poruchami, které jsou rezistentní na ostatní antidepresiva.

Tricyklická antidepresiva také zvyšují riziko hypertenze. Kohortová studie se 2 981 jedinci ukázala, že nemocní užívající tricyklická antidepresiva měli častěji hypertenzi. Navíc tyto látky mohou spustit hypertenzní krizi u nemocných s nerozpoznaným feochromocytomem. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu či norepinefrinu zvyšují TK v závislosti na dávce u nízkého počtu nemocných (okolo 1 a 5 % nemocných chronicky užívajících fluoxetin, resp. venlafaxin), nicméně po přerušení léčby nastane rychlá normalizace TK.

Látky zvyšující lipoprotein o vysoké hustotě

Zvýšení lipoproteinu o vysoké hustotě (HDL cholesterolu) se po desetiletí stalo snem v kardiovaskulární prevenci. Avšak torcetrapib, inhibitor proteinu přenášejícího cholesterylester, zvyšující HDL cholesterol ve dvou velkých studiích, nejenže nezpomalil progresi koronární aterosklerózy, ale ani nesnížil, ba naopak poněkud zvýšil mortalitu a morbiditu. V obou studiích totiž zvýšil TK (konkrétně systolický o 4,6, resp. o 5,4 mm Hg), zřejmě zvýšením sekrece aldosteronu a reabsorpcí Na+. Ať už byla příčina jakákoli, torcetrapib se dále nebude vyvíjet. Zdá se, že tyto presorické účinky byly příznačné pouze pro torcetrapib a nejsou běžné pro ostatní látky zvyšující HDL. Nicméně nedostatek faktů ohledně jejich účinku na TK indikuje potřebu věnovat více pozornosti presorickému efektu nových terapeutických strategií předkládaných v kardiovaskulární prevenci.

Závěr

RH způsobená léky je častá a může být odhalena pečlivou anamnézou. Může předejít ordinaci komplexních, mnohdy invazivních diagnostických výkonů a zbytečným změnám v léčebných režimech. Identifikace látek způsobujících potíže a znalost zásadních presorických mechanismů jsou rozhodujícími kroky pro její úspěšnou léčbu.

Imunosupresiva a inhibitory angiogeneze mají příznivý vliv na prognózu nemocných s autoimunitními chorobami a zhoubnými nádory u mnohých i za cenu vyvolané hypertenze. Jelikož mnoho nových molekul inhibitorů angiogeneze se nachází v časné fázi klinického zkoušení, je nutné co nejdříve lépe poznat mechanismy, jakými navozují hypertenzi, což bude jedním z obtížných úkolů příštího desetiletí.

Zdroj: Medical Tribune