ARISTOTLE: apixaban předčil očekávání investigátorů

Protože novinky v antikoagulační léčbě v poslední době dominují mezinárodním kardiologickým kongresům, nemohli ani organizátoři kongresu České internistické společnosti ČLS JEP, který se konal na podzim loňského roku v kongresovém centru pražského TOP Hotelu, toto téma opominout. Přednášek o nových antikoagulanciích zaznělo v průběhu kongresu hned několik a jednou z nich byla i prezentace studie ARISTOTLE s novým přímým kompetitivním inhibitorem faktoru Xa, apixabanem, která byla zařazena do bloku HOT‑LINES. Jejího představení se ujal prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardiologické kliniky FN Brno.

 Jedná se opravdu o žhavou novinku, neboť studie byla ukončena teprve před několika měsíci a představení jejích výsledků bylo jednou z hlavních událostí kongresu Evropské kardiologické společnosti, konaného koncem srpna loňského roku v Paříži.

Warfarin v realitě klinické praxe

„V antikoagulační léčbě momentálně probíhá revoluce, již odstartovalo schválení dabigatranu ke klinickému použití v léčbě fibrilace síní a prevenci systémového tromboembolismu, následované rivaroxabanem a nyní také třetím moderním antitrombotikem, které je účinnější a bezpečnější než dosud používaný warfarin, a tím je apixaban. Ten byl zkoumán v mnoha studiích, nicméně výsledky nejnovější a nejpodstatnější z nich, studie ARISTOTLE, byly prezentovány teprve před měsícem. Apixaban v ní byl testován oproti warfarinu u pacientů s nevalvulární fibrilací síní,“ zahájil J. Špinar.

Třebaže je warfarin zlatým standardem, který se používá již více než 50 let, jeho podávání má řadu nevýhod, především interindividuální variabilitu, riziko významných farmakologických i potravinových interakcí, nutnost monitorace a problematické udržení terapeutického rozmezí INR. Důsledkem těchto problémů je v reálné praxi nedostatečná antikoagulace u indikovaných pacientů. Odhaduje se, že především z obav z navození krvácení je v současnosti warfarinem léčena přibližně jen polovina z indikovaných nemocných a u těchto léčených je navíc účinné koncentrace dosahováno opět jen ve zhruba polovině měření. To je také hlavním důvodem extenzivního výzkumu v posledních letech v této oblasti.

Obdivuhodný počet testovaných osob

Apixaban je lékem, který působí odlišným mechanismem než warfarin – v koagulační kaskádě přímo kompetitivně blokuje faktor Xa. „Z výsledků předchozích studií se zdálo, že by apixaban mohl být účinnější než warfarin i u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Potvrzení měla přinést studie ARISTOTLE, která sledovala obdivuhodný počet více než 18 000 pacientů. Vstupními kritérii byl, vedle fibrilace síní, věk nad 75 let nebo předchozí cévní mozková příhoda (CMP) či transitorní ischemická ataka, anebo srdeční selhání s ejekční frakcí ≤ 40 % či hypertenze nebo diabetes mellitus. Podstatné je, že z důvodů bezpečnosti pacientů bylo při plánování studie rozhodnuto, že se bude testovat relativně nízká dávka apixabanu, tedy 2× 5 miligramů, protože původním cílem studie nebylo prokázat, že je apixaban lepší, ale že při větší bezpečnosti není horší než warfarin. Zpočátku šlo tedy o potvrzení předpokladu, že apixaban bude stejně účinný na CMP a systémovou embolizaci jako warfarin v terapeutickém rozmezí, ale bude mít menší počet krvácivých komplikací,“ vysvětluje J. Špinar.

Studie byla mezinárodní, multicentrická a zúčastnila se jí také Česká republika, která zařadila 165 pacientů. Průměrný věk nemocných byl 70 let, 35 % tvořily ženy, 43 % neužívalo předem warfarin a u 66 % bylo CHADS skóre 2 a více (průměr tohoto skóre pak činil 2,1). „Pokud bychom to měli srovnat s předchozími velkými antikoagulačními studiemi, nemocní ve studii ARISTOTLE byli o něco více rizikoví než ve studii RE‑LY s dabigatranem a poněkud méně než ve studii ROCKET AF s rivaroxabanem,“ doplňuje J. Špinar. Průměrná doba sledování byla 1,8 roku a během této doby předčasně ukončilo testovanou medikaci 25,3 % pacientů na apixabanu vs. 27,5 % na warfarinu (p < 0,001). „Fakt, že i v přísně kontrolovaných podmínkách klinických hodnocení více než jedna čtvrtina pacientů přestane z nějakého důvodu, ať už při nutnosti velkého chirurgického výkonu či krvácivých komplikacích apod., užívat testovaná antikoagulancia, svědčí o tom, že se jedná o relativně agresivní léčbu, která má své nežádoucí účinky, a to bychom si měli vždy uvědomovat,“ nabádá J. Špinar.

Jasný průkaz superiority apixabanu

A jaké byly výsledky studie? Podání apixabanu snížilo výskyt CMP a systémové embolizace o 21 % (p < 0,01) v porovnání s warfarinem. Také z pohledu bezpečnosti byl apixaban lepší než dosud užívaný zlatý standard, modernější antikoagulační léčba snížila počet krvácivých komplikací o 31 % (p < 0,001), a ve prospěch apixabanu hovoří dokonce pokles úmrtnosti o 11 % (p = 0,47). „Výsledky studie ARISTOTLE byly pro všechny investigátory velkým překvapením. Nejenže byla prokázaná non‑inferiorita apixabanu, ale ukázalo se, že apixaban je výrazně lepší než warfarin, a to i v této relativně nízké dávce. Non‑inferiorita je tedy naprosto bez diskusí, na místo toho studie dokumentovala superioritu apixabanu v porovnání s warfarinem na jednoprocentní hladině významnosti. Potvrdilo se také, že apixaban je výrazně bezpečnější, a to na jednopromilové hladině významnosti. Také v analýzách všech podskupin byl patrný trend ve prospěch apixabanu a nenašla se žádná skupina nemocných, u níž by byl apixaban horší než warfarin. Výsledky tak potvrzují, že léčba apixabanem oproti warfarinu zabránila 6 cévním mozkovým příhodám (4 hemorrhagickým a 2 ischemickým), 15 krvácením a 8 úmrtím na 1 000 pacientů za necelé 2 roky sledování. Tyto výsledky apixaban jednoznačně staví do velmi dobrého světla a dá se říci, že studie předčila očekávání investigátorů,“ komentuje hlavní výsledky studie ARISTOTLE J. Špinar.

 Apixaban tak zkompletoval trojici moderních antitrombotik spolu s dabigatranem a rivaroxabanem, které se pravděpodobně v budoucnosti podělí o nemocné s nutností antikoagulační léčby. „Na základě dnešních znalostí můžeme konstatovat, že pacienti, kteří jsou podle CHADS skóre indikovaní k antikoagulační terapii, budou na tom určitě lépe, když dostanou moderní antikoagulaci v porovnání s warfarinem. Patřím k těm, kdo doufají, že toto je definitivní ‚pohřeb‘ warfarinu a je jen otázkou času, až některý z výrobců uvedených léků nabídne takové finanční podmínky, které umožní jeho široké podávání v praxi, protože k nasazení warfarinu u pacientů a fibrilací síní dnes již nemáme medicínské opodstatnění,“ uzavírá J. Špinar.

Zdroj: