Apixaban v prevenci CMP očima neurologa
Cévní mozková příhoda (CMP) je v České republice třetí nejčastější příčinou úmrtí a vůbec nejčastější příčinou invalidity. Ročně na ni umírá přes 11 tisíc lidí a vyžaduje přes 50 tisíc hospitalizací. Existuje zde přitom poměrně veliký prostor, jak tuto enormní zátěž snížit. Nadějné možnosti přináší dokonalejší antikoagulační léčba u pacientů s fibrilací síní (FS), kterou umožňují nová perorální antikoagulancia (NOAC). Mezi ně patří apixaban, přímý inhibitor aktivovaného faktoru Xa. Tomuto léku bylo na XXII. sjezdu České kardiologické společnosti v Brně věnováno satelitní sympozium aliance společností Bristol‑Myers Squibb a Pfizer. Se zajímavým sdělením zde vystoupil i neurolog MUDr. Martin Šrámek z Iktového centra FN Motol v Praze.
Data o použití apixabanu ve srovnání s warfarinem jsou mimo jiné dostupná i z velké randomizované studie ARISTOTLE, která měla zajímavý kaskádovitý design – nejprve potvrdila non‑inferioritu a posléze i superioritu apixabanu nad warfarinem. „O regulaci srážecí kaskády však musíme uvažovat jako o procesu udržení těsné rovnováhy. Pro fatální následky pro pacienta stačí malé vychýlení na každou stranu. Pokud se jeho krev sráží příliš, ohrožuje ho tromboembolický stav, a naopak pokud málo, je ve zvýšeném riziku závažného krvácení, včetně intrakraniálního. Proto je pro nás tak klíčové zjištění, že je apixaban superiorní vůči warfarinu jak z hlediska účinnosti, tak také z hlediska bezpečnosti,“ říká M. Šrámek.
Studie ARISTOTLE byla uveřejněna v roce 2011 v časopise New England Journal of Medicine. Porovnávala apixaban proti warfarinu v prevenci CMP a ostatních tromboembolických příhod u pacientů s FS. Přes 18 tisíc nemocných s nevalvulární fibrilací síní a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem pro CMP bylo náhodně rozděleno do dvou skupin. Jedna dostávala tradiční warfarin, druhá apixaban. Primárním cílem účinnosti bylo potvrdit non‑inferioritu apixabanu v porovnání s warfarinem v prevenci CMP (ischemických i hemoragických), primárním cílem bezpečnosti potom míra rizika závažného krvácení podle ISTH kritérií. Apixaban se ukázal být nejen non‑inferiorní, ale dokonce výrazně superiorní oproti warfarinu.
Výskyt CMP nebo systémové embolie snížil v porovnání s warfarinem o 21 %, celkovou mortalitu statisticky významně o 11 %. Riziko závažných krvácení bylo při léčbě apixabanem nižší o 31 %. Průměrná doba setrvání pacientů ve studii byla 1,8 roku a apixaban oproti warfarinu za tu dobu navíc zabránil na každých tisíc nemocných šesti mozkovým příhodám (z toho čtyřem hemoragickým). Zároveň bylo ve sledované větvi o patnáct závažných krvácení méně a v rámci celkové mortality zabránil apixaban osmi úmrtím na tisíc pacientů navíc oproti warfarinu.
Nutnost prevence
Ischemické CMP tvoří asi 80 %, 17 % jsou potom parenchymové hemoragie, zbytek představují subarachnoidální krvácení. V České republice jsou řešeny v komplexních cerebrovaskulárních a iktových centrech. Pacienti se mohou prezentovat s poruchou čití na polovině těla, setřelou řečí, výpadkem poloviny zorného pole, diplopií, prudkou bolestí hlavy, vertigem, nauzeou či zvracením. Pro klinickou praxi je velmi důležité, před jak dlouhou dobou začaly první příznaky. „Od toho se totiž u ischemických CMP odvíjí také terapie – intravenózní trombolýza se podává do 4,5 hodin, od 4,5 do 8 hodin jsou pacienti léčeni endovaskulárně, později je léčba již jen konzervativní. Čas je ale důležitý také proto, že každou minutu trvání ischémie zaniknou téměř dva miliony neuronů a čtrnáct miliard synapsí,“ vypočítává M. Šrámek.
Intravenózní trombolýza umožňuje rekanalizaci uzavřené tepny asi u 40 % pacientů. To zní sice jako malé číslo, ale tam, kde se to povede, to může pro nemocné znamenat naprosto odlišný životní osud. Kontraindikací pro trombolýzu je ale mimo jiné antikoagulační terapie warfarinem s INR nad 1,7, tedy kdykoli, kdy je léčba warfarinem účinná. „S NOAC je ale situace složitější. Jedná se o nové látky a i vzhledem k nedostatku zkušeností existuje určitý rozpor mezi souhrny údajů o přípravcích a doporučeními odborných společností. Podle cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP se nicméně intravenózní trombolýza nedoporučuje pouze tehdy, pokud má pacient při užívání apixabanu nebo rivaroxabanu zvýšenou hodnotu TT a/nebo antiXa,“ upozorňuje M. Šrámek a zdůrazňuje především nutnost prevence. Téměř třetina CMP je totiž z kardioembolických příčin. FS je jednoznačně protrombogenní stav. Tromby vznikají nejčastěji právě v síních a zejména v jejích adnexech, jako jsou ouška. Při fibrilaci v nich stagnuje krev, mění se její reologické vlastnosti a stává se trombogenní. Trombus se pak může, například při obnově sinusového rytmu, odtrhnout a vmést do systémového oběhu, nejčastěji do mozkových tepen. FS tak riziko vzniku CMP zvyšuje pětkrát. Nemocný, který není antikoagulován, má každý rok 5% riziko, že utrpí CMP. Ikty, které vznikají v důsledku FS, mají navíc horší prognózu než ischemické příhody vzniklé z jiných příčin. Jejich mortalita je dvojnásobná, 25 % pacientů umírá do jednoho měsíce, polovina pak do jednoho roku. V neposlední řadě je to ale i příčina eskalujících nákladů na zdravotní péči. Proto je nutné efektivně vyhledávat rizikové pacienty.
Jak vyhledávat rizikové pacienty
K dispozici jsou skórovací systémy CHADS2, event. CHA2DS2‑VASc, které hodnotí míru rizika vzniku CMP u pacientů s FS. Název CHADS2 je akronymem posuzovaných rizikových parametrů: C – Cardiac failure (srdeční selhání), H – Hypertension (hypertenze), A – Age (věk nad 75 let), D – Diabetes mellitus, S2 – Stroke‑doubled (cévní mozková příhoda či tranzitorní ischemická ataka; dvojnásobně). Přítomnost každého rizikového faktoru se počítá za jeden bod, pouze anamnéza prodělané CMP či tranzitorní ischemické ataky je hodnocena dvěma body. U tohoto systému však až příliš mnoho pacientů spadalo do „šedé zóny“, když byli vyhodnoceni jako středně rizikoví a nebylo jasné, zda u nich je (či není) antikoagulační léčba doporučena.
I proto platná guidelines pracují s modifikovaným skóre CHA2DS2‑VASc. Věku nad 75 let jsou zde přiřazeny dva body, navíc se přidává jeden bod za cévní onemocnění – Vascular disease (překonaný infarkt myokardu, postižení periferních tepen, sklerotické postižení aorty), věk – Age (65 až 74 let) a ženské pohlaví (Sex category). Maximální hodnota je tak o tři body vyšší, ale jinak zůstávají použití i interpetace stejné. Antikoagulační léčba je indikována u pacientů, kteří dosáhnou dvou a více bodů.
M. Šrámek se dále věnuje dostupným terapeutickým možnostem: „S doporučením se sílou 1A si můžeme vybrat právě z apixabanu a warfarinu, k dispozici je s doporučením 1B i dabigatran a s doporučením 2AB rivaroxaban. Pokud se budeme držet látek s doporučením 1A, pak je pro nás studie ARISTOTLE velmi vhodným podkladem. Navíc její součástí byla i subanalýza 3 436 pacientů, kteří už prodělali CMP či TIA. Ukázalo se, že tito nemocní profitují z apixabanu oproti warfarinu výrazněji než běžná populace. Podobné výsledky přinesla také analýza bezpečnosti, což je o to důležitější, že se jedná o skupinu, která je ve vyšším riziku dalšího intrakraniálního krvácení. Navíc je u řady pacientů podávání warfarinu problematické, třeba u těch se sekundární epilepsií z důvodu četných lékových interakcí mezi warfarinem a antiepileptiky. Šancí jsou pro ně NOAC působící přímo na faktor Xa nebo trombin, které mají méně interakcí s jinými léky. Proti warfarinu mají řadu dalších výhod – podle klinických studií vykazují stejnou nebo lepší účinnost a stejný nebo lepší bezpečnostní profil, jejich nástup účinku je ale rychlý, dávka většinou fixní a není nutná monitorace léčby. Navíc mají relativně krátký biologický poločas. Podle dostupných dat nedostává warfarin polovina pacientů, kteří jsou pro něj indikováni. Důvodů je celá řada, většinou je pro ně buď příliš rizikový, obtížně aplikovatelný nebo jim není možné pravidelně kontrolovat hodnotu INR. Naštěstí v dnešní době už na warfarin odkázáni nejsme a máme k němu velmi výhodnou alternativu, například apixaban,“ uzavírá.
Zdroj: Medical Tribune