Apixaban v prevenci CMP a embolie u fibrilace síní
Fibrilace síní je nejčastější arytmie. Její prevalence v populaci se pohybuje kolem 1 % a výrazně stoupá s věkem, takže v dekádě 60 až 70 let jí trpí kolem 5 % a nad 80 let věku se vyskytuje již u 10 % lidí. V posledních desetiletích má výskyt fibrilace síní jasně vzestupnou tendenci a se stárnutím populace se očekává, že její výskyt se do roku 2050 zdvoj‑ až ztrojnásobí. Právem se proto mluví, podobně jako u srdečního selhání a diabetes mellitus 2. typu, o epidemiích 3. tisíciletí. V posledních letech se však po více než půlstoletí začala objevovat nová antikoagulancia.
Nemocní s fibrilací síní jsou ohrožení tromboembolickými komplikacemi, především cévními mozkovými příhodami (CMP). Jejich riziko CMP je 5× vyšší než v obecné populaci a navíc mají tromboembolické CMP při fibrilaci síní horší prognózu než ischemické CMP jiné etiologie s takřka dvojnásobnou jednoroční mortalitou. Ze všech nemocných s různými klinickými formami fibrilace síní jich 5 % ročně postihne CMP. Riziko vzniku CMP při fibrilaci síní prudce stoupá s přítomností dalších rizikových faktorů, jako je již prodělaná CMP v anamnéze, věk, hypertenze, diabetes mellitus a další, a může dosáhnout až 20 % ročně.
Vysoké riziko tromboembolických CMP lze významně snížit účinnou antikoagulační léčbou. Již od poloviny padesátých let minulého století se k tomuto účelu používá s velkým úspěchem warfarin. Jak vyplývá z metaanalýzy pěti randomizovaných, klinických studií, snižuje účinná antikoagulace warfarinem výskyt CMP u nemocných s fibrilací síní o takřka dvě třetiny a jejich celkovou mortalitu o jednu čtvrtinu. Warfarin je ovšem lék, který s sebou nese řadu nepříjemností a problémů a vůbec není lehké ho používat. Má úzké terapeutické rozmezí, mnohočetné interakce s léky i potravou a dlouhý biologický poločas. To vše vede k tomu, že léčebný účinek warfarinu je nutné pravidelně monitorovat stanovením INR a opakovaně upravovat jeho denní dávku. Výsledkem pak je, že přibližně polovina nemocných, kteří jsou indikováni k dlouhodobé/trvalé antikoagulační léčbě, warfarin vůbec nedostane. A přibližně u poloviny z těch, kteří ho dostanou, není INR po většinu času udržováno v terapeutickém rozmezí, tj. mezi 2,0 až 3,0. Znamená to, že účinně a bezpečně je warfarinem léčena jen asi čtvrtina nemocných, kteří jsou pro fibrilaci síní k trvalé antikoagulaci indikováni. Pro obavy z komplikací není antikoagulační léčba zahájena především u starších nemocných, kteří ale na druhé straně mají nejvyšší riziko tromboembolických komplikací.
V posledních letech se konečně po více než padesáti letech objevila k warfarinu alternativa v podobě hned několika nových perorálních antikoagulancií ze skupin jednak přímých inhibitorů trombinu (tzv. gatrany) a jednak přímých inhibitorů aktivovaného koagulačního faktoru X (tzv. xabany). Tato nová perorální antikoagulancia mají „normálnější“ farmakokinetiku, jejich účinek není ovlivňován potravou, mají mnohem méně lékových interakcí než warfarin a mají také předpověditelný léčebný účinek. Proto je jejich užívání daleko jednodušší než u warfarinu, mají schematizované uniformní dávkování a jejich léčebný účinek není třeba monitorovat žádným testem.
Co má apixaban navíc
Po dabigatranu a rivaroxabanu byl dne 19. listopadu 2012 Evropskou lékovou agenturou schválen k prevenci CMP a systémových tromboembolických příhod u dospělých nemocných s nevalvulární fibrilací síní jako třetí nové perorální antikoagulans také přípravek apixaban (Eliquis) vyvíjený a marketovaný společně firmami Bristol‑Myers Squibb a Pfizer. Registrace tohoto nového léku v nové indikaci je podložena výsledky dvou velkých klinických studií – ARISTOTLE a AVERROES –, do nichž bylo dohromady zařazeno přibližně 24 000 nemocných s nevalvulární fibrilací síní, což v současnosti představuje největší studovaný soubor takovýchto nemocných. Studie AVERROES je jediná klinická studie, v níž bylo testováno nové perorální antikoagulans proti kyselině acetylsalicylové (ASA) u nemocných, kteří byli svými ošetřujícími lékaři považováni za nevhodné pro léčbu warfarinem. Studie byla ukončena předčasně pro naprosto jednoznačnou superioritu apixabanu nad ASA, což jistě nebylo tak velkým překvapením. Výskyt primárního sledovaného endpointu, jímž byla prevence všech CMP (ischemických i hemorrhagických) a systémových embolizací, snížil apixaban proti ASA o plných 55 % (p < 0,0001). Mírný nárůst větších krvácení při léčbě apixabanem přitom nebyl statisticky významný a ve výskytu fatálních a intrakraniálních krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA zjištěn vůbec žádný rozdíl, což bylo nepochybně překvapením příjemným.
Ve studii ARISTOTLE byl srovnáván randomizovaným a dvojitě zaslepeným způsobem na více než 18 000 nemocných s nevalvulární fibrilací síní účinek apixabanu ve srovnání s warfarinem na prevenci tromboembolických příhod. Přestože byla tato studie, podobně jako ostatní studie s novými perorálními antikoagulancii u fibrilace síní, koncipována tak, aby prokázala noninferioritu apixabanu, ve skutečnosti prokázala, že apixaban je ve srovnání s warfarinem superiorní v prevenci všech CMP (ischemických i hemorrhagických) a systémových embolií (primární sledovaný ukazatel účinnosti) a současně superiorní i ve výskytu velkých krvácení (primární sledovaný ukazatel bezpečnosti). Výskyt CMP a systémových embolizací byl při léčbě apixabanem o 21 % nižší než při léčbě warfarinem (p = 0,0114) a přitom výskyt velkých krvácení byl při léčbě apixabanem o 31 % nižší než při warfarinu (p < 0,0001). Výskyt nejobávanějších a většinou fatálních intrakraniálních krvácení byl při apixabanu nižší dokonce o 58 % (p < 0,0001). Apixaban byl také superiorní co do ovlivnění celkové mortality, již proti warfarinu snížil o 11 % (p = 0,465). Účinnost apixabanu byla podobná ve všech protokolem specifikovaných podskupinách, neovlivnily ji věk, pohlaví, tělesná hmotnost, renální funkce, předchozí prodělaná CMP, diabetes mellitus ani celkové riziko tromboembolických komplikací hodnocené pomocí skóre CHADS2.
Co daly sudičky apixabanu do vínku navíc proti ostatním novým perorálním antikoagulanciím? Podle mého názoru přinejmenším následující tři věci:
- Zatím nejrozsáhlejší program klinického výzkumu v oblasti prevence tromboembolických komplikací u nemocných s fibrilací síní (celkem 24 000 nemocných ve studiích ARISTOTLE a AVERROES).
- Superioritu ve srovnání s warfarinem jak co do účinnosti (prevence cévních mozkových příhod a systémové embolie), tak i co do bezpečnosti (velká krvácení včetně krvácení intrakraniálních) a celkové mortality
- Díky faktu, že apixaban je vylučován ledvinami jen z 27 %, tak pravděpodobně i větší bezpečnost u nemocných s renální insuficiencí.
Zdroj: Medical Tribune