Apixaban snoubí vysokou účinnost s vyhovující bezpečností

Jednou z dynamicky se rozvíjejících oblastí farmakologie je ovlivnění koagulační kaskády. Kromě tradičních léků, jako jsou nízkomolekulární hepariny či warfarin, máme nyní nově k dispozici i přímé inhibitory faktoru Xa – xabany. Jejich výhodou je, že se užívají perorálně a mají přinejmenším stejný, ne‑li lepší profil účinnosti a bezpečnosti než warfarin. Mezi xabany patří také nejnovější účinná látka apixaban, o níž se velmi intenzivně diskutovalo na květnovém XXI. výročním sjezdu České kardiologické společnosti.

O zajímavých vlastnostech apixabanu hovoří prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Farmakologického ústavu 3. LF UK v Praze: „Apixaban je lék, který v sobě snoubí vysokou účinnost s vyhovující bezpečností, navíc je podávaný perorálně. Stejně jako většina současných antikoagulačních léků inhibuje aktivovaný faktor Xa. Fyziologická funkce aktivovaného faktoru Xa, kterou apixaban zpomaluje, zajišťuje konverzi faktoru II (protrombinu) na trombin a sekundárně také receptorovou aktivaci zánětlivé odpovědi. Trombin potom stimuluje přeměnu fibrinogenu na fibrin tvořící vlastní fibrinovou síť, aktivuje trombocyt a – stejně jako Xa – spouští zánětlivou a reparační odpověď. Na druhou stranu vyšší nabídka trombinu aktivuje trombomodulin, který aktivací komplexu proteinů C a S tlumí již rozběhlou hemostázu. Trombin se pak aktivně účastní i rekanalizace tepny, tedy rozpuštění trombu, inhibicí faktoru PAI‑1 aktivuje plasmin a spouští fibrinolýzu.“

Rozdíl mezi přímými a nepřímými inhibitory faktoru Xa je mimo jiné v tom, že ty nepřímé, mezi něž patří hepariny a nízkomolekulární hepariny, mají efekt vázaný na antitrombin a v jeho nepřítomnosti neúčinkují. Přitom nedostatečnou hladinu antitrombinu vykazuje až 5 % populace s trombotickými komplikacemi.

Farmakologické vlastnosti a interakce

Kromě nezávislosti na přítomnosti antitrombinu má apixaban také výhodné farmakologické vlastnosti. Tento lék se snadno vstřebává a vzhledem k nízké afinitě k transportéru glykoproteinu P má biologickou dostupnost více než 50 %. „To jej odlišuje od jiného přímého inhibitoru koagulační kaskády dabigatranu, jehož biologická dostupnost je méně než 10 procent. Uspokojivý je také rychlý nástup účinku a to už po 30 až 60 minutách, s maximem po 2–4 hodinách. Vstřebávání je nezávislé na příjmu potravy nebo podání jiných léků. Biologický poločas se pohybuje kolem 13 hodin a apixaban se tak doporučuje podávat dvakrát denně. Jako u všech antikoagulancií je i zde cílem setrvávat v terapeutickém okně co nejdéle. Při nízké hladině totiž hrozí trombotický stav, při vysoké pak krvácení,“ připomíná J. Bultas.

Apixaban je eliminován ze tří čtvrtin játry a pouze ze čtvrtiny ledvinami. Před tím je vždy částečně degradován pomocí CYP3A4. Lze ho tedy podávat i pacientům s mírnou až střední renální insuficiencí. Další lék ze skupiny xabanů, rivaroxaban, je eliminován ledvinami ze dvou třetin, polovinu tvoří aktivní metabolit, u dabigatranu činí renální eliminace 85 %. „Apixaban je sice poměrně bezpečný lék, který lze podávat i rizikovým pacientům. Přesto je u nich třeba myslet na úpravu režimu podávání. U nemocných s renálním selháním je expozice apixabanu zvýšená přibližně o čtvrtinu. Podobná je situace u pacientů nad 85 let věku, u osob s nízkou tělesnou hmotností nebo u těch, kteří užívají střední či silné inhibitory glykoproteinu P či CYP3A4. Pokud se u nemocného objeví pouze jeden z těchto faktorů, zpravidla to nemá výrazný klinický vliv. Při jejich kombinaci bychom však již měli upravovat dávkování, a to nejen apixabanu, ale všech přímých perorálních antikoagulancií. Silné inhibitory CYP3A4, například ketokonazol, by se současně s apixabanem podávat neměly vůbec. Naopak induktory CYP3A4, tedy kupříkladu rifampicin nebo třezalka tečkovaná, snižují expozici apixabanu až o polovinu,“ vypočítává J. Bultas.

Specifické antidotum je na dohled

Výhodou použití nových přímých antikoagulačních látek je, že u nekomplikovaných a nekrvácejících pacientů není nutné, na rozdíl od warfarinu, monitorovat jejich hladiny. J. Bultas se vyjadřuje také k otázce sledování pacientů léčených apixabanem: „Pokud má pacient před chirurgickým zákrokem nebo je nutné hladinu léku zjistit z jakéhokoli jiného důvodu, pak na to existují speciální kity, které lze pro apixaban nakalibrovat. Jiné koagulační testy, jako aPTT či INR, se pro měření účinnosti apixabanu nehodí, ale mohou být jeho užíváním ovlivněny. Pokud zjistíme přílišný účinek nebo musíme léčbu z jiného důvodu přerušit, tak sice v tuto chvíli nemáme k dispozici specifické antidotum, ale tato skutečnost snad bude v dohledné době napravena. V současné době již vstupuje do III. fáze klinického hodnocení rekombinantní derivát faktoru Xa, který pozbývá koagulační schopnost, ale váže apixaban a neutralizuje jej tak dlouho, dokud není odstraněn z krevní plazmy. V současné době můžeme použít koncentrát protrombinového komplexu, tedy faktorů II, VII, IX a X, který vykázal na zdravých dobrovolnících nejlepší účinek.“

Ohromný potenciál nových perorálních antikoagulancií

Klinickým zkušenostem s apixabanem a prevenci cévních mozkových příhod (CMP) a systémových embolií se ve svém sdělení věnuje prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze: „Asi polovina z pacientů s fibrilací síní (FS), kteří jsou indikováni k léčbě warfarinem, nakonec terapii nedostává. Důvodů je několik – časté nežádoucí účinky, rizikovost pacientů nebo nemožnost perorálního podávání účinné látky. Přitom omezení se týkají nejvíce starších nemocných, u kterých je nebezpečí, že dostanou CMP, nejvyšší. Potenciál nových perorálních antikoagulancií, mezi něž apixaban patří, je tak ohromný.“

FS je nejčastěji se vyskytující arytmií, pomineme‑li síňové a komorové extrasystoly. Prevalence v populaci je asi 1,5 procenta (v České republice tedy žije na 150 000 osob s tímto onemocněním) a roste exponenciálně s věkem. Většině nemocných, kteří nemohou dostávat warfarin, byly až do nedávné doby podávány malé antiagregační dávky kyseliny acetylsalicylové (ASA). Studie AVERROES, která jako jediná přímo porovnávala pacienty s FS léčené ASA a současně nevhodné k léčbě antagonisty vitaminu K s pacienty léčenými apixabanem, ale jasně ukázala, že podávání ASA je výrazně neefektivní.

Studie AVERROES a ARISTOTLE

Ve studii AVERROES bylo 5 999 nemocných starších 50 let s nevalvulární FS a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem vzniku CMP randomizováno do dvou stejně velkých větví. Jedna dostávala ASA, druhá apixaban. „Primárním cílem účinnosti bylo snížení potvrzených ischemických i hemoragických CMP či systémových embolizací, primárním cílem bezpečnosti pak snížení četnosti závažných krvácení. Studie byla po 18 měsících předčasně ukončena pro jasnou převahu úspěšnosti léčby apixabanem. Ten totiž snížil, ve srovnání s ASA, výskyt CMP o více než 50 %. Apixaban je ve srovnání s ASA velmi dobře tolerován, bez známek hepatotoxicity. Riziko krvácení je u obou látek statisticky shodné,“ komentuje J. Hradec.

Další klinickou studií, která je pro apixaban k dispozici, je studie ARISTOTLE, uveřejněná v roce 2011 v New England Journal of Medicine. Ta porovnávala apixaban oproti warfarinu v prevenci CMP a ostatních trombembolických příhod u pacientů s fibrilací síní. Přesně 18 201 nemocných s nevalvulární fibrilací síní a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem pro CMP bylo randomizováno do dvou větví. Jedna dostávala apixaban, druhá potom warfarin tak, aby se výsledné INR pohybovalo v rozmezí 2,0–3,0. To se povedlo, pacienti setrvávali v terapeutickém rozmezí po 66 % času a byli tak warfarinizováni správně a účinně. Studie využila hierarchické testování, kde nejprve zkoumala non‑inferioritu apixabanu a následně i jeho superioritu. Primárním cílem potom bylo potvrdit non‑inferioritu apixabanu v porovnání s warfarinem v prevenci CMP (ischemických i hemoragických) a primárním cílem bezpečnosti míra rizika závažného krvácení podle ISTH kritérií.

„Apixaban se ukázal být nejen non‑inferiorní, ale dokonce výrazně superiorní oproti warfarinu. Výskyt CMP nebo systémové embolie snížil, v porovnání s warfarinem, o 21 %, celkovou mortalitu potom statisticky významně o 11 %. Riziko závažných krvácení bylo při léčbě apixabanem nižší o 31 %. Ukázalo se, že za 1,8 roku, které nemocní průměrně strávili ve studii, bylo v každé tisícovce pacientů léčených apixabanem o 6 více těch, u kterých bylo zabráněno CMP, než ve stejně velké skupině léčené warfarinem. Z těchto 6 příhod pak byly 4 hemoragické. Ve větvi s apixabanem byl potom počet pacientů uchráněných před závažným krvácením vyšší o 15, z pohledu celkové mortality potom bylo ve stejné větvi ušetřeno o 8 pacientů více,“ hodnotí J. Hradec.

Chronické renální selhání zvyšuje riziko krvácení u FS

Pouze 40 % nemocných zařazených do studie ARISTOTLE mělo normální funkci ledvin, zbytek pak lehkou nebo střední renální insuficienci. Podle registrů Leidenské antikoagulační kliniky a AURICULA v Malmö trpí středně těžkým nebo těžkým renálním selháním skoro 40 % pacientů s FS. Studie na kohortě ATRIA pak ukázala, že chronické renální selhání zvyšuje u nemocných s FS (kteří nejsou na warfarinu) riziko tromboembolismu. „Tito pacienti tak velmi často potřebují antikoagulační léčbu a studie účinnosti protisrážlivých látek na nemocných s těmito vlastnostmi je velmi přínosná. Studie ARISTOTLE potvrdila, že chronické renální selhání u nemocných s FS zvyšuje také riziko krvácení a celkovou mortalitu. Renální insuficience nicméně výrazně neovlivňuje účinek apixabanu. Pro pacienty s lehkou renální insuficiencí jsou warfarin i apixaban z hlediska rizika krvácení podobně bezpečné, ale čím je insuficience závažnější, tím více pacienti profitují z užívání apixabanu,“ uzavírá J. Hradec.

Zdroj: Medical Tribune