Apixaban má přesvědčivá data o své účinnosti a bezpečnosti
O významu a využití nových perorálních antikoagulancií neboli NOAC hovořili přednášející na sympoziu společnosti Pfizer. Zdůraznili jejich výhody u trombotických a tromboembolických příhod oproti léčbě antagonisty vitaminu K (VKA) a antiagregancii. Profesor Jose Lopez‑Sendon jako čestný host zároveň potvrdil výhody NOAC v souvislosti se sníženým rizikem krvácení, největší překážkou antikoagulační terapie.
Akronym NOAC(s) vzniklý z anglických slov „new oral anticoagulants“ zůstává zachován, i když byl jeho význam aktualizován volbou příhodnějšího názvu – „non‑vitamin K oral anticoagulants“. Příchod NOAC do klinické praxe byl očekáván s nadějí, to ostatně platí u každé nové lékové skupiny. I tahle si v současné době prochází přirozenou fází kritického hodnocení, které však přináší pozitivní výsledky, jak potvrzují studie ARISTOTLE, RE‑LY, ROCKET‑AF a další, které byly provedeny s apixabanem, dabigatranem a rivaroxabanem (v odpovídajícím pořadí).
Optimalizace krvácení u pacientů s fibrilací síní
„Příchod nových perorálních antikoagulancií, a to jak ze skupiny gatranů – přímých inhibitorů trombinu, tak ze skupiny xabanů – přímých inhibitorů faktoru Xa, je spojován s nadějí na efektivní management hemoragických poruch,“ uvedl profesor Lopez‑Sendon z Univerzitní nemocnice La Paz v Madridu. Nejzávažnější komplikací perorálních antitrombotik představuje intrakraniální krvácení: kyselina acetylsalicylová (ASA) zvyšuje toto riziko o 40 procent, warfarin pak až o dvě stě procent. Hodnota INR (Mezinárodního normalizovaného poměru) přesto nemusí být zvýšená, jak dokazuje 75 procent ze sledovaných případů intrakraniálního krvácení s normální hodnotou tohoto ukazatele.
Rizika krvácivých komplikací vyjadřuje tzv. HAS‑BLED skóre. Za každý rizikový faktor se počítá jeden bod, maximální získatelný počet je devět. Za riziko krvácení se podle tohoto skóre považuje hypertenze, abnormální funkce jater a/nebo ledvin, iktus, anamnéza krvácení, nestabilní hodnoty INR při léčbě, věk nad 65 let, konzumace vyšších dávek alkoholu a/nebo léků zvyšujících riziko krvácení. Při HAS‑BLED skóre vyšším než 3 je během terapie antikoagulancii nutná zvýšená opatrnost, neznamená to však, že by se měla léčba ukončit.
V souvislosti s optimalizací krvácení jako nežádoucího účinku při podávání antikoagulační léčby profesor Lopez‑Sendon zdůraznil, že NOAC byla vytvořena s cílem redukovat výskyt krvácivých komplikací při zachování stejné či vyšší účinnosti a adherence pacienta oproti VKA (to pro nižší výskyt interakcí s jinými léčivy či potravinami). Jejich vzniku předcházel zhruba padesátiletý výzkum antikoagulační terapie, který započal syntézou warfarinu a objevem jeho účinku. Úsměvné je, že warfarin byl původně používán jako rodenticid.
Studie definují výhody NOAC oproti warfarinu
Požadavek na vývoj nového typu antikoagulačních léčivých přípravků vyplynul ze známých nežádoucích účinků warfarinu, které bývají příčinou non‑adherence pacienta k léčbě a především krvácivých komplikací. Všechny studie při hodnocení účinnosti prokázaly non‑inferioritu NOAC ve srovnání s warfarinem, některá, např. apixaban, dokonce superioritu, nicméně při těchto komparacích je třeba vzít v úvahu, že se studie jednotlivých NOAC lišily v populaci zařazených pacientů. Ve studii ARISTOTLE vykazoval apixaban významně nižší hodnotu výskytu závažných krvácivých příhod za rok a bylo potvrzeno zhruba dvakrát nižší riziko smrtelného krvácení v porovnání s warfarinem. U pacientů, kde nebylo možné použít warfarin, došlo ke srovnání účinnosti a bezpečnosti antiagregační terapie ASA s apixabanem: opět bylo prokázáno nižší kumulativní riziko vzniku cévní mozkové příhody a systémové embolie v závislosti na čase ve prospěch apixabanu, ovšem, a to je podstatnější, za srovnatelného bezpečnostního profilu (studie AVERROES).
Jak potvrzují výše uvedené studie, NOAC prokazují mnohé výhody oproti warfarinu a podle doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) mají dostat přednost před VKA u široké skupiny pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Na základě heterogenity studií prováděných s NOAC nelze s jistotou potvrdit, který z uvedených přípravků vykazuje nejlepší poměr prospěchu ku rizikům. Předpokládá se však, že je to právě apixaban v dávce 5 mg dvakrát denně s výbornou účinností u široké škály pacientů, ale s nízkou pravděpodobností výskytu krvácení. S tímto všeobecným rizikem antikoagulační léčby je ale nutné počítat i při použití NOAC a doporučené postupy nejen ESC definují také postupy, jak krvácení zvládnout.
NVAF aneb Kde všude NOAC pomohou
Jak představili jednotliví přednášející, antikoagulační léčba NOAC je předmětem doporučení mezinárodních guidelines. V Česku jejich indikaci stanovuje Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP. Profesor Petr Neužil (primář Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha) rozebral problematiku nevalvulární fibrilace síní (NVAF), která až pětinásobně zvyšuje riziko iktu v porovnání s pacienty bez této arytmie. „Pokud za rok v Evropě dochází ke dvěma milionům iktů a 400 000 z nich vzniká v důsledku atriální fibrilace, je situace nepříznivá, avšak incidenci je možné redukovat vhodnou léčbou,“ uvedl profesor Neužil. Iktem však morbidita nekončí: pacienti, kteří ho prodělali, mají 33% pravděpodobnost úmrtí v následujícím měsíci. Dalším smutným faktem je, že nemalé procento pacientů není léčeno vůbec.
S odkazem na guidelines ESC by měla NOAC dostat přednost před VKA u většiny pacientů s NVAF. Warfarin se užívá po několik desítek let, proto jsou jeho nežádoucí účinky velmi dobře známy a je nutné je zohlednit v léčebné strategii. Podle kanadského registru se během roku léčby warfarinem vyskytne krvácení vedoucí k hospitalizaci u 3,8 procenta pacientů – v prvním měsíci terapie je toto riziko dokonce třikrát vyšší. K prevenci iktu se ve skupině pacientů s NVAF bohužel stále používají i antiagregancia, která ESC již v této situaci nedoporučuje, tím spíše ne v monoterapii.
Profylaxe fibrilace síní je prevencí CMP
„Největší chybou je neantikoagulovat,“ zdůraznil primář Aleš Tomek z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze. V návaznosti na předchozí téma řekl, že nejčastější příčinou cévní mozkové příhody (CMP) je fibrilace síní. K tomu dodal, že u kohorty pacientů přijatých pro akutní ischemickou CMP se známou AF v 39 procentech užívají nemocní warfarin či v 29 procentech antiagregancia, nebo se stejnou pravděpodobností neužívají vůbec nic. Přitom WHO klasifikuje mozkovou příhodu jako čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí na světě, na kterou zemře v ČR 28 pacientů denně, tj. 10 316 ročně. „Za jedinou minutu odumře v postiženém mozku zhruba 1 900 000 neuronů, což představuje 12 km myelinizovaných vláken. Práce v iktovém centru vyžaduje velmi rychlou a synchronní práci odborníků, kteří by měli do 20–30 minut od přijetí pacienta zahájit život zachraňující trombektomii/trombolýzu,“ podělil se Aleš Tomek o popis rutinní práce na iktové jednotce své kliniky.
Primář Tomek zopakoval, že fibrilace síní je významným rizikovým faktorem vzniku CMP, proto je volba správné antikoagulační léčby klíčová. Podle společného doporučení American Heart Association a American Stroke Association z roku 2014 je u pacientů s NVAF v prevenci rekurentních iktů indikován VKA a apixaban (oba I,A), dabigatran (I,B) a rivaroxaban (IIa,B). Volba antikoagulačního léčiva je vysoce individualizovaný proces, což potvrzují i doporučené postupy European Heart Rhytm Association. Všechny současné guidelines odkazují na příznivé účinky NOAC (prokázané v klinických studiích) v primární i sekundární prevenci cévní mozkové příhody, respektive systémové embolizace u nemocných s nevalvulární fibrilací síní, v prevenci pooperačních tromboembolických komplikací a v léčbě a prevenci rekurentní hluboké žilní trombózy a plicní embolie.
Vzrůstající trend užití xabanů u plicní embolie v domácí péči
Jednou z dalších indikací NOAC je tedy prevence a léčba hemodynamicky stabilní plicní embolie (PE). Docent Radovan Malý z I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové se zabýval problematikou ambulantní vs. domácí péče u této choroby. „Léčba v rodinném prostředí, je‑li to pacientovi umožněno, vykazuje nízké riziko rekurence, a tudíž také mortality PE. NOAC se tak stávají vhodnou volbou léčby pro domácí použití,“ uvedl docent Malý.
Pro ambulantní léčbu PE byla vytvořena kritéria výběru vhodných pacientů. Jak definuje RIETE registr (digitalizovaný registr pacientů s venózním tromboembolismem), ESC guidelines či index závažnosti plicní embolie, tzv. PESI, tento druh léčby mohou podstoupit především pacienti hemodynamicky stabilní a bez malignit, jak je uvedeno výše. Následnou selekci zužuje zhodnocení renálních a srdečních funkcí a krevního obrazu: pacienti nesmějí vykazovat renální insuficienci (C krea < 60 ml/min), dysfunkci pravé komory (nebo přítomnost jiného srdečního onemocnění chronického charakteru) a závažnou trombocytopenii (< 100 000). Jedním z nejdůležitějších faktorů ovlivňujících indikaci ambulantní léčby však je garantovaná spolupráce nemocného a jeho adherence k léčbě, kterou pro své výhody účinných a bezpečných molekul usnadňují právě NOAC (apixaban).
Rozhodnutí pro ambulantní terapii mohou limitovat obavy z nedostatku relevantních dat ze studií zabývajících se touto problematikou a snad i fakt, že většina zemí nemá s tímto způsobem poskytování péče velkou zkušenost (snad kromě Nizozemska, Švýcarska a Kanady). Přesto z analýzy sedmi recentních randomizovaných studií ambulantní léčby PE, které zahrnovaly 741 pacientů, vyplývá nízké riziko významných krvácení (0,4 procenta) i rekurence venózního tromboembolismu (1,8 procenta) a především nulová mortalita v souvislosti s těmito faktory (celková se pohybovala kolem 1,3 procenta). Strach lékařů i pacientů z dopadu případného selhání domácí léčby by se proto neměl stát důvodem, pro který by měla být ambulantní léčba pacientovi zamítnuta. A nejedná se pouze o důkaz zlepšených klinických výsledků, ale i finanční úsporu, která se s touto péčí pojí.
Podle doporučených postupů ACCP (American College of Chest Physicians) u pacientů s žilní trombózou nebo PE bez malignity má léčba apixabanem, rivaroxabanem, edoxabanem nebo dabigatranem přednost před terapií VKA. Pokud je u těchto nemocných indikována prolongovaná terapie, pak se nedoporučuje měnit medikaci, která byla použita v úvodních třech měsících. Studie AMPLIFY a AMPLIFY‑EXT potvrzují vynikající výsledky apixabanu v porovnání s warfarinem a placebem v otázce rekurence (ne)fatálního venózního tromboembolismu a výskytu závažného krvácení.
Na českém trhu je dostupný jediný přípravek s obsahem apixabanu – Eliquis, který je indikován k prevenci žilních tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) s jedním nebo více rizikovými faktory (tranzitorní ischemická ataka, věk ≥ 75 let, hypertenze, diabetes mellitus či NYHA ≥ II) a v léčbě akutní a prevenci rekurentní hluboké žilní trombózy a plicní embolie.
Všichni řečníci vyslovili přání, aby se v důsledku širšího používání NOAC ve všech doporučených indikacích snížila incidence výše popsaných onemocnění a jejich komplikací. NOAC představují bezpečnější variantu antikoagulační léčby a měla by být využita zejména u pacientů s vyšším rizikem (nejen) vzniku krvácivých komplikací a výskytu nežádoucích účinků u antiagregancií a VKA.
Zdroj: