Apixaban má komplexní spektrum indikací

Nová perorální antikoagulancia představují jednu z největších farmakologických inovací poslední dekády. Do této skupiny patří jednak přímé inhibitory trombinu, tzv. gatrany, se zatím jediným v praxi používaným zástupcem dabigatranem, a dále tzv. xabany – inhibitory aktivovaného hemokoagulačního faktoru Xa. Z nich mají čeští lékaři k dispozici rivaroxaban a apixaban. A právě přehledu dosud schválených indikací apixabanu se na XXI. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP, který se konal v polovině října na brněnském Výstavišti, ve své přednášce věnoval prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.

Schválené indikace používané v praxi obecně odrážejí výsledky registračních studií. Nejinak je tomu u apixabanu, který se může pochlubit jedním z nejrozsáhlejších klinických programů pro prevenci a léčbu trombózy. Tohoto programu nazvaného EXPANSE se celosvětově účastnilo na 60 000 pacientů ve 45 zemích. Studie s apixabanem se věnovaly především třem klinickým situacím. Zaprvé prevenci tromboembolie u pacientů podstupujících náhradu kloubu kyčle a kolene (studie ADVANCE 2 a ADVANCE 3), druhá skupina studií studovala prevenci cévních mozkových příhod (CMP) u nemocných s nevalvulární fibrilací síní (studie ARISTOTLE a AVERROES) a třetí sledovanou oblastí byla léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence jejich rekurence (studie AMPLIFY a AMPLIFY‑EXT). Uvedené klinické situace dnes současně představují také tři schválené indikace pro podání apixabanu. V další části přednášky se M. Souček podrobněji věnoval popisu některých registračních studií a komentáři jejich výsledků.

Prevence TEN u kolenních a kyčelních endoprotéz

Možnost ovlivnění tromboembolických příhod u pacientů s náhradou kyčelního nebo kolenního kloubu sledovaly studie ADVANCE 2 a ADVANCE 3. První zahrnula do sledování více než 3 000 nemocných s plánovanou operací kolenního kloubu, druhá téměř 5 500 pacientů, kteří měli podstoupit náhradu kloubu kyčelního. Nemocní v obou studiích byli randomizováni do dvou skupin. Jedna užívala apixaban v dávce 2,5 mg 2× denně, druhá enoxaparin v dávce 40 mg 1× denně. V závislosti na indikaci se lišila délka profylaxe, u operace kolenního kloubu probíhala 10–14 dní, v případě náhrady kyčelního kloubu pak 35 ± 3 dny. Podle uvážení ošetřujícího lékaře byla možná profylaxe i v dalších 60 dnech. Za zmínku také stojí, že první injekce enoxaparinu byla podávána 12 ± 3 hodiny před operací a dále medikace pokračovala 12–24 hodin po uzavření rány, podle uvážení lékaře. Naproti tomu počáteční dávka perorální studijní medikace, tedy apixabanu, byla podána 12–24 hodin po uzavření rány. Primárním cílem obou studií byl kompozitní ukazatel složený ze všech žilních tromboembolických příhod a smrti z jakékoli příčiny. „Výsledkem obou studií byl statisticky významný pokles výskytu žilních tromboembolických příhod a úmrtí u pacientů, kteří užívali apixaban, ve srovnání s enoxaparinem v uvedených dávkách. Vedle účinnosti se sledovala také bezpečnost obou studijních medikací, tedy výskyt závažných a klinicky významných nezávažných krvácení. I v tomto parametru apixaban prokázal příznivější bezpečnostní profil s nižší incidencí krvácení než enoxaparin s tím, že poněkud více se projevil v případě operace kolenního kloubu. Ani v jedné studii však rozdíly v incidenci krvácivých příhod mezi sledovanými skupinami nedosahovaly statistické významnosti,“ popisuje M. Souček a dodává, že dávka 2,5 mg apixabanu byla zvolena s ohledem na maximalizaci účinnosti bez zvýšení rizika krvácení. Podle simulace klinického zkoušení navíc dávka 2,5 mg 2× denně představuje lepší vyvážení mezi účinností a bezpečností než dávka 5 mg 1× denně.

Prevence iktů u fibrilace síní

Druhá indikace apixabanu, tedy prevence CMP u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (FS), vyplývá z výsledků dvou registračních studií – ARISTOTLE a AVERROES. Druhé jmenované studie se účastnilo téměř 5 600 nemocných s FS a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem pro vznik CMP. Současně se jednalo o pacienty ve věku 50+, pro které nebyla vhodná warfarinizace. Nemocní byli randomizováni do dvou větví, v jedné užívali apixaban v dávce buď 5 mg, nebo 2,5 mg 2× denně, ve druhé dostávali kyselinu acetylsalicylovou (ASA) v dávce 81–324 mg denně. Primárním cílem byl čas do vzniku iktu nebo systémové tromboembolické příhody a čas do prvního velkého krvácení. Střední doba sledování dosáhla 1,1 roku. Studie musela být předčasně ukončena vzhledem k významně lepšímu účinku apixabanu v prevenci CMP či systémové embolizace. Apixaban snížil riziko vzniku těchto komplikací o 55 % ve srovnání s ASA. Při porovnání jednotlivých typů mozkových příhod byl potvrzen statisticky významný rozdíl ve prospěch apixabanu u ischemické mozkové příhody a invalidizující či fatální mozkové příhody. Ve výskytu závažného krvácení nebyl mezi oběma skupinami pozorován významný rozdíl.

„Výsledky studie AVERROES lze shrnout následovně: apixaban ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou významně snížil relativní riziko kompozitního primárního cíle mozkové příhody nebo systémové embolie (o 55 %), ale také samostatné riziko ischemické příhody (o 63 %). Současně nevedl k výraznému zvýšení rizika rozvoje krvácení. Tento přínos byl zaznamenán u všech zkoumaných podskupin, a to především u pacientů s tranzitorní ischemickou atakou (TIA) či mozkovou příhodou v anamnéze nebo s CHADS2 skóre větším či rovným dvěma. Studie AVERROES tak potvrzuje, že perorální antikoagulace by měla být upřednostňovanou volbou u všech rizikových pacientů s fibrilací síní,“ předkládá závěry studie AVERROES M. Souček s tím, že ESC doporučuje zvážit antiagregační léčbu pouze tehdy, pokud pacienti odmítají jakoukoli perorální antikoagulaci nebo ji netolerují z jiných důvodů než při závažném krvácení. M. Souček dále připomněl, že u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu 15–29 ml/min) se doporučuje snížení dávky apixabanu na 2,5 mg 2× denně. Pokud clearence kreatininu klesne pod 15 ml/min, pak se podání apixabanu již nedoporučuje, stejně jako u dialyzovaných pacientů.

Léčba prevence rekurence hluboké žilní trombózy

Od poloviny roku 2014 získal apixaban v ČR schválení pro třetí indikaci, kterou je léčba akutní hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence jejich rekurence. Toto schválení vyplývá z výsledků studie AMPLIFY a její extenze (AMPLIFY‑EXT). Studie AMPLIFY, které se účastnilo cca 4 800 pacientů s diagnostikovanou hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií, byla plánována jako šestiměsíční, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná, non‑inferiorní studie sledující účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě HŽT a PE. V akutní fázi prvních sedm dnů byl apixaban podáván v dávce 2× 10 mg denně a následně v dlouhodobé fázi v dávce 2× 5 mg denně po dobu šesti měsíců. V kontrolní skupině pacienti užívali standardní terapii, tedy v akutní fázi enoxaparin a následně šest měsíců warfarin, který byl titrován na INR 2–3.

Z výsledků studie je patrné, že vedle nesignifikantního poklesu tromboembolických příhod bylo pozorováno nevýznamné snížení (asi o pětinu) celkové i kardiovaskulární mortality. Na rozdíl od účinnostních parametrů, kde byla prokázána non‑inferiorita apixabanu proti enoxaparinu a warfarinu, byla při porovnání bezpečnostních ukazatelů prokázána dokonce superiorita, když apixaban vedl v porovnání s warfarinem ke statisticky významně nižšímu výskytu krvácení (pokles relativního rizika o 56 %).

Na studii AMPLIFY navázala její extenze s názvem AMPLIFY‑EXT, která měla odpovědět na otázku, zda prolongace antikoagulační léčby sníží výskyt trombotických příhod. Studie probíhala téměř u 2 500 nemocných. Po minimálně šestiměsíční periodě antikoagulační léčby z indikace TEN byli buď pacienti ze studie AMPLIFY (akutní fáze léčby), nebo jiní nemocní po žilní trombóze, léčení předtím konvenčně, randomizováni do dvou větví aktivně léčených apixabanem (2× denně 2,5 mg, 2× denně 5 mg) a do placebové třetí větve. Cílem bylo prokázat superioritu léčby apixabanem v rekurenci symptomatické HŽT a PE (nefatální) nebo v četnosti celkových úmrtí, a to se také investigátorům podařilo. „Výsledky studie skutečně potvrdily, že prolongovaná sekundární profylaxe oběma dávkami apixabanu snižuje statisticky významně riziko rekurence symptomatické tromboembolie nebo úmrtí, aniž by se zvýšilo riziko významného krvácení,“ shrnuje M. Souček.

Z těchto výsledků také vyplývá schválené doporučené dávkování apixabanu v prevenci rekurentní HŽT a PE, tedy 2,5 mg 2× denně. Je‑li prevence rekurentní HŽT a PE indikována, má se tato dávka nasadit po dokončení šestiměsíční léčby apixabanem (v dávce 5 mg 2× denně) nebo jiným antikoagulanciem. Úprava dávkování se doporučuje při těžké renální insuficienci (clearence kreatininu 15–29 ml/min). Klesne‑li clearence kreatininu pod 15 ml/min, pak se podání apixabanu již nedoporučuje, stejně jako u dialyzovaných pacientů.

Závěrem ještě zazněla praktická rada, jak by měli postupovat nemocní, kteří zapomenou užít svou dávku apixabanu. Podle M. Součka by měl pacient po vynechání dávky užít lék ihned, jak si vzpomene, a následně pokračovat v užívání dvakrát denně jako předtím.

Zdroj: MT