Apixaban již má komplexní spektrum indikací

Takzvaná nová orální antikoagulancia (NOAC) představují alternativu především k warfarinu. Na rozdíl od něj totiž nepodléhají vysoké interindividuální variabilitě v dávkování, z ní vyplývající nutnosti častých kontrol INR, značnému riziku krvácení nebo složitému profilu lékových interakcí. Oproti heparinu a nízkomolekulárním heparinům je lze podávat perorálně, s příznivým komfortem pro nemocného, zlepšujícím jeho compliance. „NOAC se používají v indikacích s významnou morbiditou a případně i mortalitou, jako je prevence tromboembolické nemoci (TEN) u osob podstupujících kloubní náhradu, léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE), včetně zamezení jejich rekurence, nebo prevence cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (FiS). Mezi tyto látky patří také přímý inhibitor aktivovaného faktoru X apixaban,“ uvedl na satelitním sympoziu Aliance BMS/Pfizer pořádaném v rámci letošního sjezdu České kardiologické společnosti (ČKS) doc. MUDr. Radovan Malý, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

R. Malý se opřel především o dostupná data z velkých randomizovaných studií. Připomněl, že registrační studie apixabanu jsou zastřešeny klinickým programem EXPANSE, který zahrnul více než 60 000 nemocných ve 45 zemích. Své sdělení strukturoval podle jednotlivých indikací. V rámci předcházení TEN u ortopedických pacientů zmínil zejména sérii studií ADVANCE. Dvojitě zaslepená studie fáze III ADVANCE‑2 porovnávala použití enoxaparinu a apixabanu v prevenci žilních tromboembolických příhod u více než 3 000 pacientů po totální náhradě kolenního kloubu. První injekce enoxaparinu byla aplikována dvanáct hodin před zákrokem, první dávka apixabanu 12–24 hodin po operaci. Obě látky byly podávány po dobu 10–14 dní. Následovalo zhodnocení pomocí bilaterální venografie k prokázání tromboembolie či tromboflebitidy. Primárním kompozitním endpointem byla symptomatická a asymptomatická HŽT, non‑fatální PE a mortalita během terapie ze všech příčin. K událostem zahrnutým v primárním sledovaném parametru došlo u 15,1 procenta nemocných v apixabanové větvi oproti 24,4 procenta z těch, kteří dostávali enoxaparin. Absolutní redukce rizika tak byla při použití apixabanu 9,3 procentního bodu. Z hlediska velkého nebo klinicky významného krvácení, tedy parametru bezpečnosti, byly obě látky srovnatelné, vyskytlo se u 3,5, resp. 4,8 procenta z nich.

Profylaxi tromboembolických příhod u 5 407 nemocných podstupujících náhradu kyčle se věnovala dvojitě zaslepená studie ADVANCE‑3 s obdobným designem jako ADVANCE‑2. Také zde byl apixaban srovnáván head‑to‑head s enoxaparinem. Léky byly podávány po dobu 35 dní, tedy v rámci standardního trvání farmakologické profylaxe, opět následovala bilaterální venografie. Také primární sledovaný parametr byl shodný a follow‑up probíhal po dobu 60 dní od poslední dávky účinné látky. „Apixaban vykázal v této indikaci ještě zajímavější výsledky. Příhody se v rámci primárního endpointu vyskytly jen u 1,4 procenta nemocných ve srovnání s 3,9 procenta v enoxaparinové větvi. Kompozitní parametr bezpečnosti byl opět obdobný, významné krvácení postihlo v obou větvích kolem pěti procent nemocných. Ukázalo se tak, že oproti enoxaparinu přineslo použití apixabanu nižší riziko venózního tromboembolismu bez zvýšení rizika krvácení,“ uvedl R. Malý.

Studie ARISTOTLE

R. Malý zdůraznil také úlohu apixabanu v prevenci CMP (a systémové tromboembolie obecně) u nemocných s FiS. I zde prezentoval klinická data, především z přímého srovnání s warfarinem ve studii ARISTOTLE, kde bylo 18 201 nemocných s nevalvulární FiS a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem pro CMP randomizováno do dvou větví. Jedna dostávala apixaban, druhá warfarin tak, aby se výsledné INR pohybovalo v rozmezí 2,0–3,0. Pacienti setrvávali v terapeutickém rozmezí po 66 % času a byli tak v kontrolní větvi warfarinizováni správně a účinně. Studie využila hierarchické testování, kde nejprve hodnotila non‑inferioritu apixabanu a následně i jeho superioritu. Primárním cílem účinnosti bylo podle R. Malého potvrdit non‑inferioritu apixabanu v porovnání s warfarinem v prevenci CMP (ischemických i hemoragických), primárním cílem bezpečnosti byla míra rizika závažného krvácení podle ISTH kritérií: „Apixaban se oproti warfarinu ukázal být nejen non‑inferiorním, ale dokonce výrazně superiorním. Relativní riziko výskytu CMP nebo systémové embolie snížil v porovnání s warfarinem o 21 procent, celkovou mortalitu o jedenáct procent. Relativní riziko závažných krvácení bylo při léčbě apixabanem nižší o 31 procent. Ukázalo se, že za 1,8 roku, které pacienti průměrně strávili ve studii, bylo v každé tisícovce pacientů léčených apixabanem zabráněno šesti CMP navíc oproti větvi s warfarinem. Z těchto šesti příhod pak byly čtyři hemoragické.“

Antiagregační léčba není metodou volby u nemocných s FiS

O tom, že antiagregační léčba není metodou volby u nemocných s FiS, hovořil R. Malý na základě závěrů registrační studie apixabanu AVERROES. Zahrnuto bylo téměř 6 000 nemocných s FiS, u kterých bylo nevhodné (nebo dokonce kontraindikované) použít warfarin. Randomizováni byli buď k apixabanu, nebo k aspirinu (ASA). Průměrná doba follow‑up dosahovala 1,1 roku, primárním sledovaným parametrem byl výskyt CMP či systémová embolizace. Studie byla dokonce předčasně ukončena, protože prokázala zcela jednoznačnou superioritu apixabanu vůči ASA a její pokračování by tak nebylo etické. Ukázalo se totiž, že u nemocných v ASA větvi se příhody v rámci primárního endpointu vyskytovaly s roční incidencí 3,7 procenta ve srovnání s 1,6 procenta u nemocných užívajících apixaban. Tento trend byl významný také z hlediska celkové mortality, ročně zemřelo 4,4 procenta pacientů s ASA, ale jen 3,5 procenta nemocných s apixabanem. Apixaban byl srovnatelný s ASA v modalitách závažného i nezávažného krvácení a superiorní v posuzování rizika první hospitalizace z kardiovaskulárních příčin.

„Apixaban tak ve srovnání s ASA snížil relativní riziko CMP a systémové embolizace o 55 procent a zároveň nevedl k výraznému zvýšení rizika rozvoje krvácení. Efekt byl nejvýraznější především u pacientů s TIA/CMP v anamnéze anebo u těch, jejichž CHADS2 skóre bylo vyšší než 2, ale zřetelný byl napříč všemi podskupinami. Také podle studie AVERROES by NOAC měla být upřednostňovanou volbou u všech rizikových pacientů s FiS, což zohledňují i doporučení ESC. Podle nich by měla být antiagregační léčba nasazena pouze tehdy, pokud pacienti odmítají jakákoli perorální antikoagulancia nebo je netolerují z jiných důvodů, než je krvácení,“ zamyslel se R. Malý.

Akutní fáze i pokračovací léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie

Další početnou skupinou nemocných, kteří prokazatelně z léčby NOAC profitují, jsou pacienti s HŽT a PE. Kromě nasazení v rámci akutního managementu má apixaban význam také v jejich dlouhodobém zajištění – v prevenci rekurence. Tento postup je doporučen recentními ESC (European Society of Cardiology) guidelines z roku 2014 a ve stejném roce byl apixaban v této indikaci schválen i Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

Doporučení ESC počítají s NOAC v akutní fázi TEN jako s alternativou k parenterální léčbě, následované antagonisty vitaminu K (VKA). Zároveň jsou podle nich NOAC vhodná i k pokračovací léčbě v období delším než tři měsíce po příhodě. Doporučené perorální dávkování apixabanu v akutní fázi, během prvního týdne po příhodě, je 10 mg dvakrát denně, následované snížením na 5 mg dvakrát denně. Léčba by přitom měla trvat nejméně tři měsíce, její konkrétní délka je zvažována na základě vyvolávací příčiny (nedávná operace, úraz, znehybnění). Po půlročním období je možné přejít na udržovací dávku, která je nadále užívána v rámci prevence rekurence. Apixaban je při ní podáván dvakrát denně v dávce 2,5 mg.

Klinická data, kterými je tento algoritmus podpořen, se opírají především o dvojitě zaslepenou studii fáze III AMPLIFY a její prodloužení AMPLIFY‑EXT. Také ve studii AMPLIFY prokázal apixaban non‑inferioritu oproti standardní terapii, opět s výrazně nižším rizikem krvácení. Sledovala téměř 5 000 nemocných s klinickou diagnózou HŽT či TEN, kteří byli randomizováni buď k apixabanu, anebo k enoxaparinu následovanému warfarinem (INR 2–3). Sledované období trvalo šest měsíců, primárním endpointem byla rekurence venózního tromboembolismu (TEN) nebo smrt, sekundárně bylo hodnoceno zejména krvácení. „Podle studie AMPLIFY byl apixaban non‑inferiorní k enoxaparinu/warfarinu v prevenci recidiv (2,3 vs. 2,7 %), vykázal však výrazně lepší bezpečnostní profil. Závažné krvácení se vyskytlo jen u 0,6 procenta nemocných ve srovnání s 1,8 procenta ve větvi s enoxaparinem/warfarinem. Apixaban byl superiorní v hodnocení kompozitního parametru bezpečnosti, který kromě závažného krvácení zahrnoval také klinicky významné nezávažné krvácení (4,3 vs. 9,7 %),“ popsal R. Malý.

Do studie AMPLIFY‑EXT bylo zařazeno 2 430 pacientů, kteří do ukončení počáteční, alespoň šestiměsíční antikoagulační léčby nezaznamenali rekurenci TEN. Randomizováni byli do tří skupin, první dostávala apixaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně, druhá užívala dávku dvojnásobnou, kontrolní skupina dostávala placebo. Primárním sledovaným parametrem byla opět rekurence TEN nebo smrt, sekundárně byla hodnocena zejména bezpečnost. Rekurence TEN anebo TEN spojená s úmrtím byla v obou skupinách s apixabanem jen 1,7 procenta, v kontrolní skupině celých 8,8 procenta. Významné krvácení se vyskytlo u 0,2 procenta pacientů z nízkodávkové skupiny, u 0,1 procenta z těch, kteří dostávali dohromady 10 mg apixabanu denně, a u 0,5 procenta nemocných užívajících placebo. „Podobně dopadl napříč skupinami také kompozitní parametr bezpečnosti, zahrnující závažné a klinicky významné nezávažné krvácení. Apixaban byl významně účinnější než placebo u nemocných v období 6–12 měsíců po HŽT/TEN, kteří již byli bezprostředně po trombotické příhodě léčeni buď apixabanem, anebo jinými antikoagulancii. Bezpečnostní profil sledované látky byl přitom v podstatě srovnatelný s placebem,“ shrnul R. Malý.

Zdroj: Medical Tribune