Antitrombotická léčba včera, dnes a zítra
Prestižní součástí programu Výročního sjezdu České kardiologické společnosti je blok vyzvaných přednášek. Tradiční Luklovu přednášku letos přednesl prof. MUDr. Jan Vojáček, DrSc., z Interní kardioangiologické kliniky FN Hradec Králové. Na následujících řádcích přinášíme její stručné shrnutí.
Antitrombotickou léčbou rozumíme: 1) antikoagulační léčbu, 2) protidestičkovou léčbu, 3) fibrinolytickou léčbu. Trombóza, a to jak žilní v případě tromboembolické nemoci, či arteriální, především jakožto akutní koronární syndrom, tak i systémová embolizace při trombóze v levé síni při fibrilaci síní, vede k závažným komplikacím, jež jsou příčinou více než poloviny všech úmrtí. Z tohoto důvodu můžeme pozorovat již dlouhou dobu snahu o zabránění vzniku trombu a následných komplikací. I když do nedávné doby jsme měli k dispozici jen velmi omezené léčebné možnosti, v současnosti jsme svědky raketového rozšíření léčebných prostředků v oblasti antitrombotické léčby. V našem sdělení chceme poukázat na vývoj léků v tomto směru.
I když aspirin je znám již od roku 1899, kdy firma Bayer měla k dispozici dva léčebné hity – aspirin a heroin, ukázal se druhý z nich jako prostředek pro medicínu nepoužitelný, zato aspirin tvořil velkou část portfolia s propagací faktu, že aspirin nepůsobí na srdce. Naštěstí se ukázalo, že aspirin účinkuje i v případě kardiovaskulárních onemocnění, a to především ve studii ISIS‑2, kde podání aspirinu nemocným s akutním infarktem myokardu snížilo mortalitu o 25 %, pokud byl podán do 4 hodin, o 21 %, pokud byl podán do 24 hodin, a ve spojení se streptokinázou dokonce v uvedených časových obdobích o 53 a 33 procent. Od té doby je aspirin jednoznačně prvním lékem, který podáváme nemocným s akutním infarktem myokardu.
Dalším dlouho známým lékem je heparin. Tento polymer ze skupiny glykosaminoglykanů v roce 1916 izoloval ze psích jaterních buněk student 2. ročníku Johns Hopkins University v Baltimoru J. McLean spolu s Williamem Henrym Howellem. Jeho klinické použití se však datuje až od let 1935 až 1937, kdy byla v klinických studiích prokázaná bezpečnost a účinnost nově produkovaného netoxického intravenózního přípravku heparinu.
Perorální antikoagulans warfarin byl zkoumán od dvacátých let minulého století a jeho historie, která vedla k objevu léčebných vlastností tohoto přípravku, se jeví velmi zajímavě. Ve dvacátých letech minulého století v severní části Kanady a USA docházelo k výskytu onemocnění skotu charakterizovanému fatálním krvácením po běžných poraněních. V roce 1921 Frank Schofield, kanadský veterinární patolog, zjistil, že onemocnění vzniká po požití druhu jetele – komonice (sweet clover) – ve zkažené píci. V roce 1929 pak L. M. Roderick ukázal, že příčinou krvácení skotu je nedostatek protrombinu. V roce 1940 chemik Carl Paul Link se spolupracovníky z univerzity ve Wisconsinu izolovali a charakterizovali tuto látku jako 3,3‘‑methylenebis (4‑hydroxycoumarin) a pojmenovali ho dikumarol. V roce 1941 se Linkovi a jeho spolupracovníkům podařilo dikumarol syntetizovat a dále vylepšovat jeho vlastnosti až k vývoji warfarinu (WARF = Wisconsin Alumni Research Foundantion, koncovka ‑arin ukazovala na vztah s kumariny). Warfarin byl původně registrován jako rhodenticidum od roku 1948. Impulsem, který odstartoval výzkum pro humánní použití v padesátých letech, bylo zjištění, že kromě ovlivnění koagulace nedošlo k žádným orgánovým toxickým účinkům, když warfarin požil branec americké armády při neúspěšném sebevražedném pokusu.
K těmto dlouhodobě používaným a vyzkoušeným lékům, které však kromě aspirinu trpěly celou řadou nedostatků, počínaje od nevyrovnané účinnosti s nutností velmi precizního dávkování až po některé vedlejší účinky, přibylo v poslední době postupně několik dalších léků. Jako první se objevil nízkomolekulární heparin, jehož výhodou bylo subkutánní podávání jednou nebo dvakrát denně, objevily se přímé inhibitory trombinu – hirudin a hirulog – a zavedení koronárních stentů urychlilo vývoj inhibitoru destičkového ADP receptoru tiklopidinu. Velkým hitem byla syntéza chimérické (lidská a myší molekula) protilátky proti destičkovému receptoru IIb/IIIa – abciximabu. K tomu přibyly malé molekuly s reversibilním účinkem eptifibatid, tirofiban a lamifiban a byly zkoušeny i perorální inhibitory destičkového receptoru IIb/IIIa orbofiban a xemilofiban – tyto posledně jmenované však zcela selhaly.
Pro klinické použití v současné době máme schváleny další léky: pentasacharid fondaparinux, který má velmi dobrou účinnost podobnou nízkomolekulárním heparinům s menším množstvím krvácivých komplikací, v České republice málo používaný bivalirudin, který je stejně účinný a má méně krvácivých komplikací než kombinace heparinu s inhibitory destiček IIb/IIIa, a perorální dabigatran, který je schválen ke klinickému použití a od 1. 5. 2012 má i úhradu. Tento lék prokázal svoji vysokou účinnost ve studii RE‑LY, kdy jeho dávka 2× 150 mg snížila výskyt systémových embolizací za stejného výskytu krvácivých komplikací jako u warfarinu, dávka 2× 110 mg byla stejně účinná jako warfarin za výrazně menšího výskytu komplikací. Především však obě dávky vedly k výraznému poklesu výskytu intrakraniálního krvácení z 0,38 % u warfarinu na 0,10 až 0,12 % u dabigatranu.
Z protidestičkových léků používaných v rámci takzvané duální antiagregační terapie se ukázalo, že dosud používaný klopidogrel je neúčinný až u 30 % nemocných a ve studii TIMI 38‑TRITON ukázal daleko větší účinnost nový lék z této skupiny prasugrel, i když za cenu mírně zvýšeného procenta krvácivých komplikací. Pokud však byli vyloučeni pacienti nad 75 let, po transitorní ischemické atace nebo mozkové příhodě a s váhou pod 60 kg, jeho vysoká účinnost zůstávala a nenastalo větší množství krvácivých komplikací.
Z dalších nethienopyridinových inhibitorů ADP receptorů se ukázal jako vysoce účinný ve studii PLATO reversibilní inhibitor tikagrelor, který byl účinnější než klopidogrel, měl stejné procento krvácivých komplikací a snižoval nejen výskyt ischemických komplikací, ale i celkovou mortalitu. Navíc se ukazuje, že by mohl být kardioprotektivní cestou aktivace adenosinu. Inhibitory destičkového receptoru IIb/IIIa, zatím jen intravenózně používané, zůstávají jako léky pro záchranu před hrozícím trombem při koronární katetrizaci, jsou podávány intrakoronárně bez následné infuze. Ve výhledu je ještě celá řada dalších léků, především přímý inhibitor faktoru Xa rivaroxaban a apixaban, které rovněž ve velkých mezinárodních studiích snížily procento systémových embolizací u nemocných s nevalvulární fibrilací síní – podobně jako dabigatran. O tom, jak je uvedená problematika aktuální, svědčí i celá plejáda dalších léků, které jsou v současné době ve fázi vývoje, pokusů na zvířeti či klinického zkoušení.
Zdroj: Medical Tribune