Antitrombotická léčba v souvislosti s koronární intervencí a chirurgií

SOUHRN

Jako antitrombotickou rozumíme léčbu antikoagulační nebo protidestičkovou a jejich kombinaci. V současné době máme k dispozici pro antikoagulační léčbu antagonisty vitaminu K, přímé a nepřímé inhibitory trombinu či faktoru X včetně nových antikoagulancií a léčbu protidestičkovou kyselinou acetylsalicylovou nebo duální v kombinaci s ireverzibilními či reverzibilními blokátory destičkových ADP receptorů. Na sjezdu Evropské kardiologické společnosti 2017 v Barceloně byla prezentována nová verze stanoviska pracovní komise expertů pro protidestičkovou léčbu u ischemické choroby srdeční. U nemocných s akutním koronárním syndromem je doporučováno přidání tikagreloru k rutinní léčbě kyselinou acetylsalicylovou bez ohledu na počáteční strategii léčby. U nemocných s akutním koronárním syndromem podstupujících koronární angioplastiku je doporučováno přidání prasugrelu k léčbě kyselinou acetylsalicylovou u pacientů s non‑STEMI, pokud dosud nedostali jiný inhibitor P2Y₁₂, nebo u pacientů se STEMI léčených katetrizačně. Předléčení inhibitorem P2Y₁₂ je všeobecně doporučeno pouze u nemocných se známou koronární anatomií po rozhodnutí o provedení koronární intervence stejně jako u nemocných se STEMI. U nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční podstupujících implantaci stentu má být ke kyselině acetylsalicylové podán klopidogrel, stejně tak u nemocných s akutním koronárním syndromem, kteří nemohou dostat tikagrelor nebo prasugrel, včetně nemocných s předchozím nitrolebním krvácením nebo nemocných s indikací k perorální antikoagulační léčbě. Pro rozhodnutí o délce trvání duální antiagregační léčby jsou doporučena dvě skóre: PRECISE‑DAPT SCORE a DAPT SCORE.

Klíčová slova: antitrombotická léčba, antikoagulační léčba, protidestičková léčba, PRECISE‑DAPT SCORE, DAPT SCORE

SUMMARY

Antithrombotic therapy is represented by anticoagulation and antiplatelet therapy, and their combination. Currently, vitamin K antagonists, direct and indirect thrombin and factor Xa inhibitors including novel anticoagulants are available for anticoagulation therapy and acetylsalicylic acid or dual antiplatelet therapy with irreversible or reversible thrombocyte ADP receptor blockers for antiaggregation therapy. New version of the 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease was presented at the European Cardiologic Society conference 2017 in Barcelona. Addition of ticagrelor to routine therapy with acetylsalicylic acid is recommended in patients with acute coronary syndrome, regardless of initial therapeutic strategy. In patients with acute coronary syndrome undergoing coronary angioplasty, addition of prasugrel to acetylsalicylic acid is recommended as well as in patients with non‑STEMI, if they were not given another P2Y₁₂ inhibitor yet, or in patients with STEMI treated with catheterization. Pre‑treatment with P2Y₁₂ inhibitor is generally recommended only in patients with known coronary anatomy after the decision for coronary intervention as well as in patients with STEMI. Clopidogrel should be added to acetylsalicylic acid in patients with stable ischaemic heart disease undergoing stent implantation as well as in patients with acute coronary syndrome that cannot receive ticagrelor or prasugrel, including patients with prior intracranial bleeding or patients with an indication for oral anticoagulant therapy. Two scores are recommended to evaluate the duration of dual antiaggregation therapy: PRECISE‑DAPT SCORE a DAPT SCORE.

Key words: antithrombotic therapy, anticoagulation therapy, antiplatelet therapy, PRECISE‑DAPT SCORE, DAPT SCORE

Antitrombotickou léčbou rozumíme léčbu antikoagulační nebo protidestičkovou a jejich kombinaci (tab. 1). V současné době máme k dispozici pro antikoagulační léčbu antagonisty vitaminu K, přímé a nepřímé inhibitory trombinu či faktoru X (fXa) včetně nových antikoagulancií (NOAC) a léčbu protidestičkovou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) nebo duální terapii v kombinaci s ireverzibilními či reverzibilními blokátory destičkových ADP (adenosine diphosphate) receptorů. Inhibitory destičkových receptorů IIb/IIIa jsou dnes používány spíše výjimečně formou záchranné strategie („bail‑out strategy“) v případě průkazu intrakoronárního trombu při intervencích u nemocných s akutními koronárními syndromy (obr. 1).

NOVÁ VERZE STANOVISKA PRACOVNÍ KOMISE EXPERTŮ PRO PROTIDESTIČKOVOU LÉČBU 2017

Na sjezdu Evropské kardiologické společnosti 2017 v Barceloně byla prezentována nová verze stanoviska pracovní komise expertů pro protidestičkovou léčbu u ischemické choroby srdeční (ICHS).¹

V následujících bodech jsou uvedeny současné třídy doporučení pro jednotlivé klinické situace:

• Současné názory uvádějí možnost zvážení rizikového skóre pro posouzení benefitů a rizik duální protidestičkové léčby pouze ve třídě IIbA.

• U nemocných s akutním koronárním syndromem je doporučováno přidání tikagreloru v nasycovací dávce 180 mg a dále 2× 90 mg denně k rutinní léčbě ASA v dávce 75–100 mg bez ohledu na počáteční strategii léčby, včetně nemocných předléčených klopidogrelem (jehož podávání musí být přerušeno, jakmile je zahájena léčba tikagrelorem), pokud nejsou kontraindikace (třída IB).

• U nemocných s akutním koronárním syndromem podstupujících koronární angioplastiku je doporučováno přidání prasugrelu v nasycovací dávce 60 mg a dále 10 mg denně k léčbě ASA v dávce 75–100 mg u nemocných s non‑STEMI (NSTEMI), pokud dosud nedostali jiný inhibitor P2Y₁₂, nebo u nemocných se STEMI (ST Elevation Myocardial Infarction) katetrizačně léčených, pokud nehrozí vysoké riziko život ohrožujícího krvácení (třída IB).

• Předléčení inhibitorem P2Y₁₂ je všeobecně doporučeno pouze u nemocných se známou koronární anatomií po rozhodnutí o provedení koronární intervence stejně jako u nemocných se STEMI (třída IA). U nemocných s non‑STEMI podstupujících intervenční léčbu má být zváženo podání tikagreloru v nasycovací dávce 180 mg a dále 2× 90 mg denně nebo klopidogrelu v nasycovací dávce 600 mg a v udržovací dávce 75 mg denně (pokud není dostupný tikagrelor) k rutinní léčbě ASA podávané v dávce 75 až 100 mg zahájené ihned po stanovení diagnózy (třída IIaC).

• U nemocných se stabilní ICHS podstupujících implantaci stentu má být k ASA v dávce 75–100 mg podán ve třídě IA klopidogrel v nasycovací dávce 600 mg a v udržovací dávce 75 mg denně, stejně tak u nemocných s akutním koronárním syndromem, kteří nemohou dostat tikagrelor nebo prasugrel, včetně nemocných s předchozím nitrolebním krvácením nebo nemocných s indikací k orální antikoagulační léčbě.

• Klopidogrel v nasycovací dávce 300 mg a v udržovací dávce 75 mg denně je doporučován i u nemocných se STEMI po fibrinolýze společně s ASA v dávce 75–100 mg (třída IA).

• Optimální trvání duální protidestičkové léčby:

• Pro délku trvání duální antiagregační léčby jsou doporučena dvě skóre: PRECISE‑DAPT SCORE (PREdicting bleeding Complications In patients undergoing Stent implantation and subsEquent Dual AntiPlatelet Therapy) – lze nalézt na http://www.precisedaptscore. com/predapt/webcalculator. html² (obr. 2) – a DAPT SCORE, jehož kalkulaci lze provést na http:// tools.acc.org/DAPTriskapp/#!/content/ calculator/³ (obr. 3). U pacientů s PRECISE‑DAPT SCORE ≥ 25 je riziko krvácení vysoké, upřednostňujeme kratší duální protidestičkovou léčbu, zatímco v případě DAPT SCORE ≥ 2 je vyšší riziko ischemické příhody, a pokud nepřeváží riziko krvácení, volíme duální protidestičkovou léčbu trvající déle než 12 měsíců.

• U pacientů se stabilní ICHS doporučujeme duální protidestičkovou léčbu na 6 měsíců, bez ohledu na typ stentu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení (PRECISE‑DAPT SCORE ≥ 25) lze léčbu zkrátit na 3 měsíce. U nemocných s nízkým rizikem krvácení, ale s vysokým rizikem vzniku trombotických příhod může být prodloužena duální protidestičková léčba na více než 6 měsíců, ale na méně než 30 měsíců.

• U pacientů s akutním koronárním syndromem je doporučena duální protidestičková léčba na 12 měsíců. V případě vysokého rizika krvácení by mělo být zváženo přerušení duální protidestičkové léčby po 6 měsících. Duální protidestičková léčba trvající déle než 12 měsíců může být zvážena u pacientů bez krvácivých komplikací.

• U pacientů léčených perorálními antikoagulancii (OAC) je doporučeno podávat duální protidestičkovou léčbu (výlučně ASA a klopidogrel) periprocedurálně a trojitá léčba by měla pokračovat po dobu jednoho měsíce bez ohledu na typ použitého stentu. Prodloužení trojkombinace, až na 6 měsíců, je třeba zvážit u nemocných s akutním koronárním syndromem nebo u pacientů s vysokým rizikem ischemické příhody. U pacientů s vysokým rizikem krvácení je třeba zvážit dvojkombinaci (OAC + klopidogrel) podávanou po dobu jednoho měsíce namísto trojkombinace. Po 12 měsících by mělo být zváženo přerušení léčby s ponecháním pouze OAC.

• U pacientů, kteří podstupují elektivní nekardiální chirurgický výkon, je vhodné vysazení inhibitoru P2Y₁₂ po jednom měsíci bez ohledu na typ stentu, pokud může být podávána ASA v celém perioperačním období. Avšak u nemocných s recentním infarktem myokardu (IM) nebo s vysokým rizikem ischemické příhody je vhodnější ponechat duální protidestičkovou léčbu a zákrok odložit o 6 měsíců. Podávání tikagreloru by mělo být ukončeno 3 dny před operací, podávání klopidogrelu 5 dní a prasugrelu 7 dní před operací.

Zmíněná doporučení z roku 2017 rovněž poskytují souhrn opatření k minimalizaci rizika vzniku krvácivých komplikací. Jedná se především o preferenci radiálního přístupu, podávání kyseliny acetylsalicylové v dávce 75–100 mg při kombinaci s inhibitory receptoru P2Y₁₂. Významné je rutinní doporučení inhibitorů protonové pumpy (IPP) u všech nemocných, jimž je podávána duální protidestičková léčba, protože gastrointestinální krvácení je zodpovědné za velkou část krvácivých komplikací.

Vzhledem k tomu, že nemáme k dispozici žádné randomizované studie pro případy krvácení vyskytujícího se při duální protidestičkové léčbě, je doporučeno v této léčbě pokračovat při malém krvácení. Pokud má krvácení za následek pokles hodnoty hemoglobinu o více než 3 g/dl, je třeba zvážit vysazení duální protidestičkové léčby, s preferenčním podáním inhibitoru P2Y₁₂, zejména v případě horního gastrointestinálního krvácení. V případě život ohrožujícího krvácení je nutné okamžitě přerušit veškerou antitrombotickou léčbu.

JAKÉ JSOU SOUČASNÉ NÁZORY NA ANTITROMBOTICKOU LÉČBU PO KORONÁRNÍCH INTERVENCÍCH

Léčbu je nutné individualizovat na základě posouzení klinického stavu nemocného, typu implantovaného stentu a zhodnocení rizika ischemických a krvácivých komplikací.

Strategie léčby se s průběhem onemocnění může měnit, rozhodnutí o způsobu a době trvání antitrombotické léčby musí být dynamické a musí být vždy znovu posouzeno se změnami stavu nemocného v průběhu onemocnění.

U nemocných s proběhlým akutním koronárním syndromem je základní trvání duální antiagregační léčby 12 měsíců bez ohledu na strategii léčby a případně bez ohledu na typ implantovaného stentu. Duální antiagregační léčbu je možné individuálně prodloužit nebo zkrátit podle rizika ischemie nebo krvácení či typu implantovaného stentu.

U nemocných s implantací jakéhokoli stentu pro chronické formy ischemické choroby srdeční je základní trvání duální antiagregační léčby 6 měsíců a je možné ji individuálně zkrátit podle rizik nemocného a typu implantovaného stentu nebo naopak léčbu i prodloužit na dobu delší než 6 měsíců. U prostého kovového stentu je základní doba duální antiagregační léčby jeden měsíc, u některých typů stentů i kratší.

U nemocných, kteří mají zároveň indikaci k antikoagulační léčbě (nejčastěji pro fibrilaci síní), je optimální podání jak duální protidestičkové, tak současné antikoagulační léčby, trvání takovéto trojkombinace by mělo být co nejkratší a závisí na zhodnocení rizik vzniku ischemie, embolizace a krvácení. Je nutné především vzít v úvahu skutečnost, že samotná antikoagulační léčba nedovede zabránit trombóze stentu a na druhé straně samotná duální antiagregační léčba je jen velmi málo efektivní v prevenci embolizace.

Podle současně platných Doporučení Evropské a České kardiologické společnosti je doba trvání duální protidestičkové a antitrombotické kombinační léčby u nemocných se STEMI v kombinaci ASA a blokátor ADP receptoru (prasugrel či tikagrelor, klopidogrel jen pokud nejsou předchozí přípravky dostupné či jsou kontraindikovány) 12 měsíců nezávisle na revaskularizační strategii. Některé menší studie ukazují, že podání duální antiagregace za více než 6 nebo 12 měsíců po implantaci lékového stentu (drug eluting stent, DES) nových generací nepřináší další užitek. Tyto studie však zahrnovaly malý počet nemocných se STEMI. Naproti tomu studie PEGASUS‑TIMI 54 prokázala, že přidáním tikagreloru 60 mg nebo 90 mg 2× denně k nízké dávce ASA u pacientů po IM prodělaném před 1–3 lety je možno signifikantně snížit riziko kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (CMP).⁴ Výskyt příhod během tří let byl signifikantně nižší pro tikagrelor 60 mg (7,77 % vs. 9,04 %; p = 0,004) i pro tikagrelor 90 mg (7,85 % vs. 9,04 %; p = 0,008). Efekt byl pozorován ve všech komponentách primárního složeného cílového ukazatele včetně kardiovaskulárního úmrtí. Krvácení bylo vyšší u obou dávek tikagreloru oproti ASA, výskyt fatálního a intrakraniálního krvácení byl však nízký (< 1 % v průběhu 3 let) a nelišil se mezi jednotlivými rameny.

Studie Dual Antiplatelet Therapy (DAPT) testovala nejvhodnější dobu duální antiagregace ASA s thienopyridinem (klopidogrel nebo prasugrel) oproti placebu u běžně používaných stentů včetně nejnovějších (mj. zotarolimus‑eluting stenty, everolimus‑eluting stenty) u 13 257 nemocných s DES a u 2 056 nemocných s nepotaženým kovovým stentem (bare‑metal stent, BMS) s průměrnou dobou sledování 990 dní. Lékové stenty byly oproti BMS spojeny s nižším výskytem trombózy stentu a s non‑inferiorním výskytem „velkých“ kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE) u osob léčených thienopyridinem a ASA alespoň jeden rok.⁵ V prodloužení substudie DAPT s everolimus‑eluting stenty s duální antiagregací trvající déle než jeden rok došlo k poklesu výskytu trombóz stentu (0,3 % vs. 0,7 %; p < 0,04) a infarktů myokardu (2,1 % vs. 3,2 %; p < 0,01), nezměnil se složený cílový ukazatel úmrtí/infarkt/mozková příhoda (4,3 % vs. 4,5 %), ale došlo k vzestupu výskytu středního a závažného krvácení (2,5 % vs. 1,3 %; p < 0,01) a celkové mortality (2,2 % vs. 1,1 %; p < 0,02). Stoupl i počet úmrtí pro rakovinu a úmrtí bez vztahu ke krvácení (0,64 % vs. 0,17 %; p < 0,01).⁶

Randomizovaná otevřená studie srovnávající šestiměsíční oproti dvanáctiměsíční duální antiagregaci po implantaci DES u nemocných se STEMI (Open Label Trial of 6 Months Versus 12 Months DAPT After Drug‑Eluting Stent in STEMI „DAPT‑STEMI“) ukončila příjem pacientů, sledování ještě probíhá, výsledky jsou očekávány v tomto roce (https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01459627?‑ term=DAPT+AMI&rank=1).

Pro rychlou inhibici destiček je doporučována nasycovací dávka kyseliny acetylsalicylové 150 až 325 mg a tato dávka má být podána perorálně; pro tento postup jsou dostupné důkazy pouze ve třídě IIC. Úvodní vyšší dávka by měla být podána i nemocným chronicky léčeným ASA (vzhledem k možnému častějšímu výskytu nedostatečného účinku chronické léčby dokumentovanému právě u nemocných s akutními koronárními syndromy, ať již pro rezistenci, nebo častou non‑compliance), trvalé další podávání ASA v dávce 75 až 100 mg denně je doporučováno na hladině důkazů IA u všech nemocných.

Kyselina acetylsalicylová je rychle vstřebána v horních částech zažívacího traktu a potom rychle a nevratně acetyluje COX‑1 (cyklooxygenáza 1) serinové reziduum 529 na všech destičkách v prehepatální cirkulaci. Proto bychom měli dávat přednost perorálnímu podání. Acetylace zabraňuje arachidonové kyselině, aby se dostala do aktivní části enzymu, a tímto mechanismem je blokován vznik tromboxanu A₂ působením tromboxan‑syntetázy, čímž je následně zabráněno agregaci destiček vyvolané tromboxanem A₂. Blokáda je ireverzibilní a trvá po dobu života destiček (7–10 dní). Pokud má nemocný anamnézu vředové choroby gastroduodenální, je vhodné současně podávat inhibitory protonové pumpy.

Zatím nevyjasněná je otázka enterosolventních forem kyseliny acetylsalicylové. V prioritní studii ISIS‑2, která prokázala účinnost protidestičkové léčby ASA u nemocných s akutním IM, byla léčba prováděna právě enterosolventní formou, podle protokolu studie však nemocní přípravek rozžvýkali a spolkli. Současná data však ukazují, že u některých nemocných nemusí být enterosolventní ASA dostatečně účinná a tato otázka bude vyžadovat výsledky dalších studií. Další otázka se týká stability protidestičkového působení během celých 24 hodin s nejpoužívanějšími typy kyseliny acetylsalicylové s okamžitým uvolněním, a některé studie proto používaly podání dvakrát denně s průkazem zlepšené protidestičkové aktivity. Klinický význam a bezpečnost takovéto praxe však zatím nebyla studována ve velkých klinických studiích. Rovněž zatím není dostatečně prostudována vhodnost zastavení podávání ASA u nemocných, kteří mají současně účinnou blokádu destiček silnými inhibitory receptoru P2Y₁₂, jako je tikagrelor nebo prasugrel.

Je studována i možnost případné náhrady kyseliny acetylsalicylové novými perorálními antikoagulancii typu rivaroxabanu. Studie GEMINI‑ACS‑1 prokázala, že nízké dávky rivaroxabanu s inhibitorem P2Y₁₂ (tikagrelor nebo klopidogrel) u nemocných s akutním koronárním syndromem provázelo stejné riziko klinicky významného krvácení, jako tomu bylo při léčbě ASA a inhibitorem receptoru P2Y₁₂. Pro průkaz efektivity a bezpečnosti takového postupu bude třeba velké randomizované studie.⁷

U nemocných se STEMI po primární perkutánní koronární intervenci (PCI) a současně s fibrilací síní s nutností podávání trvalé antikoagulační léčby při skóre CHA₂DS₂ VASc > 2 je indikována trojitá antitrombotická léčba ASA, inhibitorem ADP a orálním antikoagulanciem, ta je doporučena k prevenci tromboembolické příhody a trombózy stentu.⁸ K tomu přispívá i přednostní implantace nové generace DES u těchto nemocných ve třídě IIaC.⁹ V tomto směru je navrženo několik protokolů, důležitý je individuální přístup s ohledem na porovnání rizika trombotických a embolizačních příhod s rizikem krvácení. Pokud je třeba podávat antikoagulační léčbu současně s duální antiagregační léčbou (ASA a klopidogrel – je třeba se vyvarovat podávání prasugrelu nebo tikagreloru jako součásti trojkombinační léčby), je vhodné užívání této kombinace omezit na nejkratší dobu a hodnotu IΝR udržovat v rozmezí 2–2,5. Dlouhodobé podávání uvedené trojkombinace léků je spojeno s vyšším rizikem vzniku krvácivých komplikací.

U nemocných s akutním koronárním syndromem bez elevací ST úseku, pokud není indikována chirurgická léčba a pokud je vedle duální antiagregační léčby i indikace k perorální antikoagulaci (například u pacientů při fibrilaci síní se skóre CHA₂DS₂ VASc > 2, s tromboembolickou nemocí, trombem v levé komoře nebo s mechanickou chlopenní náhradou), je rovněž doporučena trojitá antitrombotická léčba ASA, klopidogrelem a orálním antikoagulanciem na nejkratší možnou dobu a s hodnotou IΝR v rozmezí 2–2,5, přednostní implantace nové generace DES. V těchto případech je nutné individuální posouzení rizika trombotických a embolizačních příhod a rizika krvácení.

Ke stejné potřebě kombinovat duální protidestičkovou léčbu s perorální antikoagulační léčbou může dojít u nemocných po implantaci stentu při ICHS a s indikací k trvalé antikoagulaci.

Kyselina acetylsalicylová by neměla být vysazována před kardiochirurgickým výkonem. Riziko zvýšených krevních ztrát je popsáno u nemocných léčených ASA při nesrdečních chirurgických výkonech, včetně všeobecně chirurgických výkonů, gynekologických nebo urologických operací, případně u dermatologických výkonů. Vodítkem může být prodloužená doba krvácivosti. Νaproti tomu jiné výkony – například dentální – nezvyšují riziko krvácivých komplikací a zde není nutné přerušovat ani duální antiagregační léčbu. Ve většině případů nemusí být protidestičková monoterapie kyselinou acetylsalicylovou přerušena před elektivními chirurgickými výkony. Výjimkou jsou nitrolební neurochirurgické operace a prostatektomie. Chronické podávání nízkých dávek ASA vede k 1,5násobnému zvýšení rizika periprocedurálního krvácení, ale nezvyšuje riziko velkého krvácení nebo perioperační mortality.

Klopidogrel, prasugrel, tikagrelor

Nejstarší thienopyridin první generace – tiklopidin – byl spojen s vážnými hematologickými a jaterními vedlejšími účinky, a proto byl velmi rychle nahrazen thienopyridinem druhé generace – klopidogrelem.

Klinický význam klopidogrelu přidaného ke kyselině acetylsalicylové oproti samotné ASA byl jednoznačně prokázán u pacientů s vysokým rizikem ICHS v řadě studií. Klopidogrel prokázal svoji účinnost v několika rozsáhlých multicentrických mezinárodních randomizovaných studiích. Dlouhodobé podávání klopidogrelu bylo spojeno s lehkým, ale statisticky významným poklesem výskytu kardiovaskulárních příhod u nemocných s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním oproti podávání samotné ASA ve studii CAPRIE. V dalších velkých multicentrických studiích CURE, COMMIT a CLARITY‑TIMI 28 přidání klopidogrelu k ASA oproti monoterapii významně zlepšilo prognózu nemocných s akutními koronárními syndromy. V důsledku těchto velkých randomizovaných studií byl klopidogrel doporučován pro duální terapii v guidelines jak amerických, tak evropských.

Klopidogrel je indikován po revaskularizaci myokardu ve třídě IB u nemocných, kteří nesnášejí kyselinu acetylsalicylovou, a ve třídě IB u nemocných po primární PCI při STEMI, ovšem jen pokud nejsou modernější a účinnější protidestičkové léky prasugrel nebo tikagrelor dostupné nebo pokud jsou kontraindikovány. Ve třídě IIaB je doporučováno vysadit klopidogrel 5 dní a lépe 7 dní před plánovaným kardiochirurgickým výkonem (ale v zásadě to platí pro jakýkoli chirurgický výkon) – pokud není riziko z prodlení.

Klopidogrel ke svému účinku vyžaduje dvoustupňový metabolismus jaterním cytochromem P450 (CYP) tak, aby se z něj stal aktivní metabolit a mohl inhibovat destičkový receptor P2Y₁₂. Před vstřebáním ve střevě je 85 % tohoto proléku hydrolyzováno esterázami na inaktivní karboxylový derivát. Uvedené farmakodynamické pochody mají za následek několikahodinové zpoždění dosažení terapeutických hodnot klopidogrelu po požití léku. Interindividuální variabilita účinnosti je výrazná, 20–30 % nemocných nedosahuje terapeutických hodnot. Tato nedostatečná odpověď na léčbu klopidogrelem je v řadě studií spojena s vyšším výskytem ischemických a trombotických komplikací. Νedostatečná účinnost klopidogrelu je dána především polymorfismy genu CYP, který je zodpovědný za biotransformaci proléku na aktivní metabolit. Především polymorfismus v alele CYP2C19 a ABCB1 je spojen s výrazně nižší odpovědí destiček na klopidogrel. Pacienti, kteří jsou nositeli CYP2C19, mají vyšší výskyt ischemických komplikací, jak ukázala genetická substudie studie PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes). Farmakodynamické studie prokázaly variabilitu odpovědi jak laboratorní, tak klinické na podání klopidogrelu a suboptimální tvorbu aktivního metabolitu vázanou na polymorfismus CYP P450 cytochromu spojenou se ztrátou funkce. Tyto farmakodynamické studie rovněž prokázaly interakci lék–lék mezi thienopyridiny a jinými současně podávanými léky, které soutěží o inhibici specifických cytochromů CYP P450, mimo jiné i alely CYP2C19, a v tomto směru i význam specifických demografických proměnných.

Bylo identifikováno několik alel CYP2C19; podle toho, jaké alely má určitý nemocný, může být laboratorní enzymatická aktivita CYP2C19 normální, redukovaná nebo zvýšená. Alela *1 je normální kopie s plnou enzymatickou aktivitou. Alely *2 a *3 jsou nejčastějšími variantami a vedou ke kompletní ztrátě enzymatické aktivity. Prevalence alel *2 a *3 jsou závislé na etnicitě. U kavkazského, černošského a asijského etnika bylo nositelem alespoň jedné kopie *2 celkem 25 %, 30 % a 40–50 % probandů, zatímco u alely *3 to bylo < 1 %, < 1 % a 7 % vyšetřených.

Současně dostupné důkazy podporují koncepci prahové reaktivity pro inhibici ADP u nemocných léčených duální protidestičkovou léčbou ke stratifikaci nemocných k riziku ischemické trombotické příhody včetně trombózy stentu. Bylo nepochybně prokázáno, že naměření vysoké reziduální destičkové aktivity při léčbě klopidogrelem pomocí VerifyNow nebo pomocí Multiplate eseje jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku trombotických příhod (a naopak nízká reziduální aktivita destiček je spojena se zvýšeným rizikem krvácení). Proto se nabízelo řízení duální protidestičkové léčby pomocí laboratorního hodnocení její efektivity s následnou eskalací u nemocných s přetrvávající vysokou reziduální aktivitou. Dvě velké randomizované studie GRAVITAS a ARCTIC však neprokázaly klinický rozdíl mezi běžně vedenou protidestičkovou duální antiagregační léčbou oproti léčbě řízené pomocí monitorování destičkové aktivity. Obě studie však měly zásadní metodologické nedostatky. I když rutinní používání monitorace destičkové aktivity při duální antiagregační léčbě není doporučováno, přesto v individuálních případech lze klinicky využít monitoraci destičkové agregability při podání klopidogrelu pro detekci non‑respondérů.

Snížený laboratorní farmakodynamický efekt klopidogrelu byl demonstrován i u nemocných, kteří byli léčeni některými typy inhibitoru protonové pumpy, především omeprazolem. Klinický význam této farmakodynamické interakce je zatím vysoce kontroverzní, pokud je indikováno podávání IPP, dáváme přednost pantoprazolu.

Z nových antitrombotik byly u nemocných s akutním koronárním syndromem (včetně STEMI) zkoumány: ze skupiny přímých inhibitorů faktoru Xa intravenózní otamixaban (studie SEPIA ACS), perorální rivaroxaban (studie ATLAS) a apixaban, přímé inhibitory faktoru IIa bivaluridin (studie HORIZOΝS AMI), lepirudin, perorální dabigatran (studie RE‑DEEM) a nové thienopyridiny s ireverzibilní blokádou receptoru P2Y₁₂ – perorální prasugrel (studie TRITOΝ TIMI 38, TRILOGY), cyclopentyl triazolo‑pyrimidine s reverzibilní blokádou receptoru P2Y₁₂ – tikagrelor (studie PLATO) nebo intravenózní kangrelor.

Mezi thienopyridiny třetí generace patří prasugrel, který je rychle vstřebáván po hydrolyzaci v gastrointestinálním traktu. Tento intermediární metabolit je aktivován v játrech jednorázovou přeměnou na aktivní metabolit, který se potom váže na destičkový receptor P2Y₁₂. Tato vazba je ireverzibilní a inhibuje agregabilitu destiček po celou dobu jejich životnosti. Vrcholové koncentrace prasugrelu je dosaženo za 30 minut po podání a konečná koncentrace je lineárně závislá na dávce prasugrelu. Maximální 60–70% inhibice destiček je většinou dosaženo během 2 až 6 hodin. Prasugrel je přednostně doporučován u nemocných s akutním koronárním syndromem s vyloučením nemocných po mozkové cévní příhodě nebo po ischemické tranzitorní atace, nemocných ve věku 75 let a starších a nemocných s hmotností méně než 60 kg.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel má pozdější nástup účinku a u části nemocných neinhibuje dostatečně destičkovou aktivitu, podle doporučení Evropské kardiologické společnosti u nemocných po primární koronární angioplastice při STEMI dávají jednoznačně přednost kombinaci ASA a prasugrelu nebo ASA a tikagreloru spíše než ASA a klopidogrelu ve třídě IB. Ve třídě IIaB je doporučováno vysadit tikagrelor 5 dní a prasugrel 7 dní před plánovaným kardiochirurgickým výkonem (ale v zásadě to platí pro jakýkoli chirurgický výkon) – pokud nehrozí riziko z prodlení.⁸ Tikagrelor je sloučenina, která přímo a reverzibilně inhibuje receptor P2Y₁₂ v místech, která se liší od ADP vazebného místa. Tato sloučenina je aktivní po perorálním použití bez nutnosti metabolické aktivace. Po požití podstupuje enzymatickou degradaci, přičemž alespoň jeden metabolit je přibližně stejně aktivní jako původní sloučenina. Maximální plazmatická koncentrace a maximální inhibice destiček je dosaženo za 1 až 3 hodiny po požití a plazmatický poločas je 6 až 12 hodin. Ještě rychlejšího nástupu účinku můžeme dosáhnout rozdrcením tablety. Směs s vodou lze podat též přes nazogastrickou sondu (CH8 nebo větší).

U nemocných s akutním koronárním syndromem tikagrelor laboratorně prokazuje větší inhibici destiček než standardní podávání klopidogrelu. Νavíc u nemocných s genotypy CYP2C19 a ABCB1, u nichž je klopidogrel neúčinný, jsou po podání tikagreloru rovněž destičky účinně blokovány. Výsledky léčby akutního koronárního syndromu u těchto nemocných se neliší po podání tikagreloru od ostatních nemocných.

Blokátory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa

V přechozích letech byla v řadě studií prokázána významná účinnost blokátorů destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa – studie ADMIRAL, RAPPORT, CADILLAC. Účinnost inhibitorů destičkových receptorů GP IIb/ IIIa však nebyla testována v době rutinního použití moderní perorální duální antiagregace. Proto je podání inhibitorů destičkových receptorů GP IIb/IIIa u nemocných se STEMI uvedeno doporučených postupech Evropské kardiologické společnosti ve třídě IIbB.⁹ Dnes je jejich použití omezeno na „bail‑out“ situace při přímé PCI s prokázaným masivním trombem, s „no reflow“ nebo s trombotickými komplikacemi při duální antiagregaci a účinné antikoagulaci. Za těchto okolností je podáván abciximab v bolusové dávce intrakoronárně (IIaC), eptifibatid ve dvojnásobné bolusové dávce intravenózně s následnou infuzí či tirofiban (IIaC).

Antikoagulační léčba u nemocných s akutním koronárním syndromem

Antikoagulační léčba je indikována vedle antiagregační léčby u všech nemocných s akutním koronárním syndromem (třída IA).¹⁰ Parenterální antikoagulační léčbu je třeba zahájit okamžitě po stanovení diagnózy a posouzení rizika ischemické příhody a rizika krvácení (třída I). Evropská doporučení považují za nejvhodnější u nemocných s NSTEMI z hlediska bezpečnostního profilu bez ohledu na strategii léčby fondaparinux (2,5 mg s.c. denně). Nefrakcionovaný heparin jako bolus 70–100 IU/kg i.v. (50–70 IU/kg, je‑li současně podáván inhibitor GPIIb/IIIa) je doporučen u pacientů podstupujících PCI, kteří neobdrželi žádné jiné antikoagulancium (třída I).

K dispozici máme dnes celou řadu injekčních antikoagulancií:

• Fondaparinux je doporučován pro léčbu nemocných s ΝSTEMI (třída IA) na základě nejlepšího poměru efektivity k riziku krvácivých komplikací.

• U nemocných s nízkým rizikem krvácení je indikován při NSTEMI enoxaparin. Enoxaparin (1 mg/kg s.c. dvakrát denně) nebo nefrakcionovaný heparin je doporučen při nedostupnosti fondaparinuxu (třída I).¹⁰

• U nemocných podstupujících PCI je doporučováno pokračovat v zavedené antikoagulační léčbě. U nemocných na fondaparinuxu (2,5 mg s.c. denně) podstupujících PCI je doporučen i.v. bolus nefrakcionovaného heparinu (70–85 IU/kg, nebo 50–60 IU/kg při současném použití inhibitorů GPIIb/IIIa) tak, aby aktivovaný koagulační čas (activated coagulation time, ACT) byl 200–300 vteřin. Další podání i.v. bolusů nefrakcionovaného heparinu během PCI je nutné dávkovat podle výsledků ACT testu. Je vhodné zvážit přerušení antikoagulace po úspěšné PCI, pokud k jejímu pokračování nejsou jiné důvody.

Zkušenosti ze studie OASIS‑5 ukazují, že podávání enoxaparinu může být spojeno se zvýšeným rizikem krvácení především u starších nemocných a u osob se sníženou glomerulární filtrací (GF). Při podávání enoxaparinu rizikovým nemocným je proto vhodný výpočet nebo stanovení glomerulární filtrace (výpočet je k dispozici na www.nephron.com) s následující úpravou dávky enoxaparinu:

• GF > 50 ml/min – dávka dle hmotnosti

• GF 30–50 ml/min – redukovaná dávka

• GF < 30 ml / min – dávka dle anti‑Xa

Terapeutické anti‑Xa je v rozmezí 0,5–1,0 (při hodnotách > 1,6 je zvýšené riziko krvácení).

U nemocných, kteří vyžadují chronickou perorální antikoagulační léčbu (fibrilace síní se skóre CHA₂DS₂‑VASc ≥ 2, recentní tromboembolická příhoda, trombus v levé komoře nebo mechanická chlopenní náhrada) je ve třídě I doporučeno přidat antiagregancia ke stávající antikoagulační léčbě. U nemocných léčených antikoagulancii není vhodná duální antiagregace před koronarografickým vyšetřením. Při implantaci koronárního stentu je během PCI doporučeno podání dalšího parenterálního antikoagulancia, bez ohledu na načasování poslední dávky kteréhokoli NOAC nebo pokud je hodnota INR < 2,5 u antagonistů vitaminu K (I).¹⁰

CHIRURGICKÝ NEBO INTERVENČNÍ VÝKON U NEMOCNÉHO LÉČENÉHO ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBOU

V případě indikace chirurgického, případně intervenčního výkonu u nemocného léčeného antikoagulační léčbou je nutné řídit se následujícími pokyny.

Elektivní výkon u nemocného léčeného warfarinem

Warfarin je antikoagulační látka, která brání syntéze koagulačních faktorů závislých na vitaminu K: faktorů II, VII, IX a X, ale i antikoagulačních proteinů C a S. V terapeutických dávkách warfarin snižuje syntézu koagulačních faktorů o 30 až 50 % a současně redukuje i jejich biologickou aktivitu. Warfarin dosahuje plného účinku po 2 až 7 dnech.

Hodnotu INR je třeba stanovit týden před plánovaným chirurgickým zákrokem. Warfarin je třeba vysadit 1 až 5 dnů před chirurgickým zákrokem. U pacientů se zjištěným vysokým rizikem trombózy se jako profylaxe používá subkutánně aplikovaný nízkomolekulární heparin, tento postup je však spojen i s vyšším rizikem výskytu krvácivých příhod.

Délka přerušení léčby warfarinem závisí na hodnotě INR.^₁₁ Warfarin se vysazuje

• 5 dnů před chirurgickým zákrokem, je‑li INR > 4,0,

• 3 dny před chirurgickým zákrokem, je‑li INR = 3,0 až 4,0,

• 2 dny před chirurgickým zákrokem, je‑li INR = 2,0 až 3,0.

Hodnota INR se stanovuje večer před chirurgickým zákrokem a podává se dávka 0,5 až 1 mg vitaminu K perorálně nebo intravenózně, je‑li hodnota INR > 1,8.¹¹

V den operace je třeba zvážit nutnost podání infuze nefrakcionovaného heparinu nebo profylakticky nízkomolekulárního heparinu. Následujících 5 až 7 dnů po chirurgickém zákroku se pokračuje v subkutánní aplikaci nízkomolekulárního heparinu souběžně se znovuzavedením léčby warfarinem.

Je‑li potřeba urgentně zrušit účinek warfarinu, lze aplikovat vitamin K v dávce 2 až 4 mg p.o., přibližně 24 hodin před plánovaným výkonem je možné aplikovat další dávky – 1 až 2 mg p.o., v těžších případech vitamin K 10 mg pomalou nitrožilní infuzí, v případě urgence lze podat koncentrát protrombinového komplexu. Vitamin K může být podáván každých 12 hodin.

Pokud dojde k život ohrožujícímu krvácení u nemocných léčených antagonisty vitaminu K, je doporučeno podání koncentrátu protrombinového komplexu obsahujícího čtyři faktory krevní srážlivosti (faktor II, VII, IX a X) derivované z lidské plazmy (PROTHROMPLEX TOTAL TIM 4) spíše než podání čerstvé mražené plazmy nebo rekombinantního aktivovaného faktoru VII. Navíc by měly být podávány opakované dávky 10 mg vitaminu K v pomalé nitrožilní injekci.

Při dávkách vitaminu K převyšujících 10 mg je nemocný po dobu až dvou týdnů rezistentní vůči warfarinu.

U pacientů, kterým je podáván dabigatran etexilát (Pradaxa) a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, je nutné léčbu dabigatranem dočasně vysadit a je vhodné monitorovat jeho antikoagulační účinek.^12,13 Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí může trvat déle. V těchto případech ukáží koagulační testy stupeň hemostázy. U neodkladných chirurgických nebo katetrizačních výkonů je třeba podávání dabigatranu dočasně přerušit.

Pokud je nutno antikoagulační účinek dabigatranu rychle zrušit, je k dispozici specifický přípravek (Praxbind, idarucizumab). Léčbu dabigatranem lze znovu zahájit za 24 hodin po podání idarucizumabu.¹⁴

Pokud lze, je vhodné výkon odložit o 12 hodin od podání poslední dávky dabigatranu.

Při elektivním výkonu je třeba podávání přípravku Pradaxa přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým nebo invazivním výkonem, při vyšším riziku krvácení až 2–4 dny před výkonem. Odeznění účinku dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí trvá déle (tab. 2).¹²

Při krvácení u nemocných léčených dabigatranem můžeme v současné době použít specifické antidotum idarucizumab (PRAXBIND), indikace jsou následující:¹⁴

• neztišitelné krvácení provázející účinek Pradaxy,

• příprava naléhavého chirurgického zákroku či jiné invazivní intervence u nemocného léčeného Pradaxou.

Idarucizumab (PRAXBIND) se aplikuje v dávce 5 g (2× 2,5 g) i.v. nebo kontinuální i.v. infuzí fyziologického roztoku během 10 minut. Ihned po podání tohoto antidota nebo před samotným zákrokem a za 24 hodin po podání antidota je nutné zkontrolovat KO (krevní obraz), APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), PT (protrombinový čas), TT (tromboplastinový čas), dTT (dilutovaný trombinový čas, Hemoclot). V případě, že pacient není ohrožován krvácením, lze za 24 hodin po podání antidota pokračovat v podávání Pradaxy v obvyklé dávce; v případě, že pacient je ohrožován krvácením a je nutné pokračování antitrombotické léčby, je možno podávat nízkomolekulární heparin v profylaktické až nižší léčebné dávce 0,5–0,6 IU/ml anti‑Xa aktivity.

Rivaroxaban je nutné vysadit v případě plánovaného invazivního nebo chirurgického výkonu při dávce 2,5 mg minimálně 12 hodin před zákrokem a při dávce 10 mg, 15 mg a 20 mg minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné.

U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (1,6násobek průměru), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Rivaroxaban je u pacientů s clearance kreatininu 15–29 ml/min nutno používat s opatrností. Podání se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min.¹⁵

Apixaban má být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se středním nebo vysokým rizikem krvácení a nejméně 24 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony s nízkým rizikem krvácení.¹⁶

Specifický reverzní přípravek andexanet alfa pro inhibitory fXa a univerzální aripazin prokázaly účinnost v rušení antikoagulačních účinků a v redukci krvácivých komplikací po reverzi antikoagulačních parametrů s dobrým bezpečnostním profilem. Andexanet alfa je modifikovaný rekombinantní derivát faktoru Xa (fXa). Účinkuje jako „decoy receptor“ – má vyšší afinitu k inhibitoru fXa než skutečný fXa, a tudíž se inhibitor snáze váže k tomuto léku než k samotnému fXa. Andexanet alfa (AndexXa) v současné době čeká na schválení. V nepřítomnosti robustních klinických údajů a s ohledem na výsledky preklinických dat by použití koncentrátu protrombinového komplexu (50 U/kg) nebo koncentrátu aktivovaného protrombinového komplexu (80 U/kg) mělo být omezeno na pacienty s život ohrožujícím krvácením nebo s krvácením vyžadujícím emergentní operaci.

LITERATURA

1. Valgimigli M, et al. The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio‑Thoracic Surgery (EACTS). 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS.

2. Costa F, van Klaveren D, James S, et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE‑DAPT) score: a pooled analysis of individual‑patient datasets from clinical trials. Lancet 2017;389:1025– 1034.

3. Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ, et al., DAPT Study Investigators. Development and validation of a prediction rule for benefit and harm of dual antiplatelet therapy beyond 1 year after percutaneous coronary intervention. JAMA 2016;315: 1735–1749.

4. Storey RF, Angiolillo DJ, Bonaca MP, et al. Platelet inhibition with ticagrelor 60 mg versus 90 mg twice daily in the PEGASUS‑TIMI 54 trial. J Am Coll Cardiol 2016;67:1145–1154.

5. Kereiakes DJ, Yeh RW, Massaro JM, et al., on behalf of the DAPT study investigators. Stent Thrombosis in Drug‑Eluting or Bare‑Metal Stents in Patients Receiving Dual Antiplatelet Therapy. JACC Cardiovasc Interv 2015:8:1552–1562.

6. Hermiller JB, Krucoff MW, Kereiakes DJ, et al. on behalf of the DAPT study investigators. Benefits and Risks of Extended Dual Antiplatelet Therapy After Everolimus‑Eluting Stents. JACC Cardiovasc Interv 2016;9:138–147.

7. Ohman EM, Roe MT, Steg PG, et al. Clinically significant bleeding with low‑dose rivaroxaban versus aspirin, in addition to P2Y12 inhibition, in acute coronary syndromes (GEMINI‑ACS‑1): a double‑blind, multicentre, randomised trial. Lancet 2017;389:1799–1808, Mar 178. pii: S0140‑6736(17)30751‑1. doi: 10.1016/S0140‑6736( 17) 30751‑1. [Epub ahead of print]

8. Steg PG, James SK, Atar D, et al., for The Task Force on the management of ST‑segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST‑segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569–2619. doi:10.1093/eurheartj/ehs215.

9. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio‑Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2014;35:2541–2619. doi:10.1093/ eurheartj/ehu278.

10. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST‑segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST‑Segment Elevation of the European Society of Cardiology. European Heart Journal Advance Access published September 11, 2015, doi:10.1093/eurheartj/ ehv320.

11. SPC Warfarinu. Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.: sukls103609/2008, sukls103610/2008.

12. SPC Pradaxa. Souhrn údajů o přípravku.

13. Vojacek J. Clinical monitoring of the antithrombotic treatment. Review Article. Cor et Vasa 2012;54:e97–e103.

14. http://www.csth.cz/index.php?goto=doporucenepostupy

15. SPC Xarelto. Souhrn údajů o přípravku.

16. SPC Eliquis. Souhrn údajů o přípravku.

17. Vojacek JF. Should We Replace the Terms Intrinsic and Extrinsic Coagulation Pathways With Tissue Factor Pathway? Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis First published date: October‑18‑2016. DOI: 10.1177/1076029616673733.

Zdroj: MT