Antitrombotická léčba u akutního koronárního syndromu

SOUHRN

Duální protidestičková terapie byla zavedena jako standardní metoda u všech forem akutního koronárního syndromu (AKS). Prasugrel a ticagrelol mají ve srovnání s clopidogrelem silnější inhibiční účinek na funkce trombocytů, ale v úvahu se musí brát vyšší riziko krvácení. Léčba těmito novějšími antiagregancii je spojena se zvýšeným rizikem krvácení do mozku. U všech pacientů s AKS je třeba zahájit duální protidestičkovou terapii co nejdříve. Pokud se však plánuje během příštích osmačtyřiceti hodin perkutánní koronární intervence, prasugrel smí být podán až současně s invazivním výkonem. Jako předléčení lze do té doby použít clopidogrel nebo ticagrelol. Trojkombinace (kyselina acetylsalicylová + clopidogrel + antikoagulans) je indikována pouze při vysokém riziku ischémie, a to na nezbytně nutnou dobu; novější antiagregancia (ticagrelol a prasugrel) se v této kombinaci nemají podávat. Léčba vysoce účinnými inhibitory destičkových glykoproteinových (GP) receptorů IIb/IIIa se neindikuje rutinně, nýbrž selektivně při vysokém riziku ischémie nebo u nestabilní anginy pectoris. U všech pacientů s AKS by se měla zahájit též antikoagulační terapie. Při volbě léku je třeba vyhodnotit riziko ischémie a riziko krvácení. U pacientů s AKS bez elevací úseku ST se považuje za lék první volby fondaparinux, vzhledem k příznivému poměru prospěchu a rizika; tato látka však nesmí být podávána u infarktu myokardu s elevacemi úseku ST v rámci primární koronární intervence. Při koronárních intervencích je vhodný bivalirudin, který má příznivější farmakologický profil účinnosti a mluví pro něj též výsledky klinických studií. Nemůže‑li být u pacienta s akutním infarktem myokardu s elevacemi úseku ST provedena koronární intervence do dvou hodin (popř. do 90 minut v případě rozsáhlého infarktu a časnější prezentace), je v období do dvanácti hodin indikována trombolytická léčba; tato léčba by měla být zahájena před přijetím do nemocnice. V současné době se dává přednost fibrin‑specifickým trombolytikům, při respektování příslušných kontraindikací. Po zahájení trombolytické léčby by pacient měl být přeložen do zdravotnického zařízení, v němž lze provést akutní koronární intervenci.

RESÜMEE

Die duale Anti‑Plättchen‑Therapie (DAPT) ist bei allen Formen des akuten Koronarsyndroms als Standardtherapie etabliert. Die stärkere Plättchen‑hemmende Wirkung von Prasugrel und Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel muss gegen das erhöhte Blutungsrisiko abgewogen werden. Insbesondere das höhere Risiko für zerebrale Blutungen ist bei Verwendung der neueren Plättchenhemmer zu beachten. Bei allen Patienten mit NSTE‑ACS sollte möglichst frühzeitig eine duale Anti‑Plättchen‑Therapie eingeleitet werden. Bei geplant invasiver Strategie innerhalb der nächsten 48 Stunden darf Prasugrel erst zum Zeitpunkt der PCI gegeben werden. Zur Vorbehandlung kann Clopidogrel oder Ticagrelor gewählt werden. Eine Tripel‑Therapie ist nur bei hohem Ischämierisiko indiziert, und sollte nur so lang wie unbedingt notwendig durchgeführt werden. Die neueren Plättchen‑Hemmer Ticagrelor und Prasugrel sollten in dieser Situation nicht eingesetzt werden. Der Einsatz der hochwirksamen GP‑A ist nicht mehr routinemäßig indiziert und sollte im Wesentlichen nur noch selektiv bei Hoch‑Risiko‑Interventionen oder nicht stabilisierter Angina zum Einsatz kommen. Bei allen Patienten mit akutem Koronarsyndrom sollte eine Antikoagulantien‑Therapie eingeleitet werden. Die Substanzauswahl sollte neben dem Ischämie‑Risiko auch das Risiko von Blutungskomplikationen berücksichtigen. Während Fondaparinux bei Patienten mit NSTE‑ACS wegen des günstigen Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses als Mittel der ersten Wahl gilt, sollte die Substanz nicht im Rahmen der primären PCI bei STEMI eingesetzt werden. Neben dem günstigeren pharmakologischen Wirk‑Profil spricht die günstige Studienlage für den Einsatz von Bivalirudin im Rahmen von Koronarinterventionen. Eine Fibrinolyse‑Therapie ist bei STEMI innerhalb von maximal 12 Stunden nach Symptom‑Beginn indiziert, wenn eine primäre PCI nicht innerhalb von 2 Stunden (90 Min bei großen Infarkt und früher Präsentation) erfolgen kann. Die Lyse‑Therapie sollte möglichst bereits prästationär eingeleitet werden. Fibrin‑spezifische Thrombolytika sollten bevorzugt werden. Kontraindikationen sind zu beachten. Nach Einleitung der Lyse‑Therapie sollte umgehend eine Verlegung in ein Zentrum mit Möglichkeit der Akut‑PCI erfolgen.

KOMENTÁŘ

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Komentář by měl opravit případná tvrzení, která nelze obecně přijmout, přispět k lepšímu pochopení předložené problematiky a v neposlední řadě se zamyslet nad předloženou problematikou a snažit se čtenáři podat širší zobecňující pohled. Podívejme se tedy na článek z těchto aspektů.

Předložený článek shrnuje stávající možnosti antitrombotické léčby – protidestičkové a antikoagulační u akutních koronárních příhod a v rámci sekundární prevence po příhodě. V řadě ohledů lze s článkem souhlasit, některá tvrzení však nutno komentovat. Komentář je nutný zejména pro tvrzení autorů o shodě předložených dat s doporučenými postupy EKS, tedy s jednoznačnými důkazy na základě „evidence‑based medicine“. Ne vždy tomu však v tomto případě je. Zmiňme alespoň hlavní rozpory v situacích významných pro praxi.

První otázkou je účinek clopidogrelu (v rámci duální léčby) u nemocných s příhodami STEMI, indikovaných k intervenci, tj. u rozhodující většiny nemocných. V této indikaci clopidogrel testován nebyl, studie PLATO proběhla pouze u nemocných s příhodami typu non‑STEMI. Zde jsou však validní data dokumentující příznivý účinek prasugrelu a ticagreloru. Užití clopidogrelu po příhodě typu STEMI není schváleno. Navíc, v podmínkách ČR nutno zdůraznit málo známý fakt, že clopidogrel v profylaxi trombotických komplikací po příhodě typu STEMI není hrazen z prostředků zdravotního pojištění, byť se v praxi „off‑label“ užívá. Z těchto důvodů je u příhod STEMI (v případě vyššího rizika trombotické komplikace) přiznána prasugrelu druhá zvýšená úhrada eliminující doplatek.

Obdobně tvrzení, že délka duální protidestičkové léčby má trvat déle než 12 měsíců, nemá oporu ani v nálezech klinických studií, ani v doporučeních. V žádné validní studii po akutní koronární příhodě netrvala duální léčba déle než 6–12 měsíců. Vzhledem k významně klesajícímu riziku aterotrombotické komplikace s odstupem od příhody již riziko krvácení při duální léčbě velmi pravděpodobně převyšuje případný přínos. Zavedenou praxí je aplikace samotné kyseliny acetylsalicylové (ASA) či clopidogrelu po 6–12 měsících duální léčby.

Otevřenou otázkou je doporučení, aby nemocní s vyšším rizikem krvácení do trávicího traktu léčení duální protidestičkovou léčbou užívali také inhibitory protonové pumpy (IPP). Regulační orgány (EMA či SÚKL) vydaly pro kombinaci clopidogrelu s IPP (zejména s omeprazolem) varování. Též ostatní IPP však inhibují bioaktivaci clopidogrelu. Je‑li nutné volit léčbu IPP, pak bychom měli preferovat prasugrel či ticagrelor. Obdobných „otevřených“ otázek je v textu více, naštěstí jejich přímý dopad je menší, pro omezený rozsah komentáře nelze všechny probrat.

Jedna oblast však vyžaduje podrobnější rozbor. Tou je kombinace protidestičkové léčby s antikoagulanciem u nemocných po akutní koronární příhodě. Na jedné straně autoři konstatují, že se neosvědčila léčba antagonisty vitaminu K pro nárůst krvácivých příhod, na straně druhé doporučuji kombinaci rivaroxabanu (v dávce 2× 5 mg) s protidestičkovou léčbou (zpravidla duální), která přináší „významný pokles mortality při mírně zvýšeném riziku krvácení“. S tím nelze souhlasit a aplikace tohoto doporučení v praxi by mohla vést k poškození pacienta, nemluvě o stíhání lékaře pro postup non‑lege artis.

Jaká jsou fakta o účinku warfarinu (je‑li přidán do kombinace s ASA) u nemocných po infarktu myokardu? Metaanalýza deseti studií u téměř 6 000 nemocných po akutní koronární příhodě doložila pokles relativního výskytu recidivy infarktu myokardu o 44 % (RR 0,56; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,46–0,69), resp. ischemické cévní mozkové příhody o 54 % (RR 0,46; 95% IS 0,27–0,77), absolutní pokles obou typů příhod byl 1,1 % ročně.¹ Výskyt velkých krvácivých příhod stoupl 2–3krát, tj. o absolutních 0,6 %, tedy čistý klinický přínos dosáhl 0,5 % na rok léčby. Pro kombinaci antivitaminů K s duální léčbou nemáme data.

Závěry autorů o možnosti aplikace nového přímého inhibitoru faktoru Xa – rivaroxabanu – v kombinaci s duální protidestičkovou léčbou vychází z interpretace výsledků studie ATLAS‑TIMI‑51, v níž byl prověřován účinek rivaroxabanu v dávkách 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně. Autory doporučené dávkování 5 mg dvakrát denně (v kombinaci s duální léčbou) snížila výskyt velkých cévních příhod (typu MACE, tj. IM, CMP a KV mortality) o relativních 18 % (RR 0,82; 95% IS 0,73–0,98), resp. absolutních 1,9 %, obdobně dávka 2,5 mg dvakrát denně snížila výskyt příhod typu MACE o 16 % (RR 0,84; 95% IS 0,72–0,97), resp. absolutních 1,6 %. Riziko velkých krvácivých komplikací stouplo při vyšším dávkování více než čtyřnásobně, o absolutních 1,8 %, při nižším dávkování více než trojnásobně, o absolutních 1,2 %. Celková mortalita při vyšším dávkování ovlivněna nebyla, při nižším klesla významně o 1,6 % (NNT činil 126 nemocných na rok léčby). Podíváme‑li se na celkový klinický zisk, pak jen nižší dávkování vedlo k 0,4% přínosu (obr. 1).

Pouze dávka 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně (a nikoli 2× 5 mg) byla uvolněna ke klinickému užití v dané indikaci. Porovnáme‑li účinnost xabanů s warfarinem, pak v sekundární prevenci STEMI a non‑STEMI nenalezneme významný rozdíl, absolutní pokles rizika kolem 0,5 % je na hranici klinického významu.

Zevšeobecníme‑li a podíváme‑li se na účinek všech nových přímých antikoagulancií v prevenci recidivy akutní cévní příhody, pak máme k dispozici zajímavou analýzu sedmi sekundárně preventivních studií v kombinaci s duální protidestičkovou léčbou – zejména s rivaroxabanem, apixabanem či dabigatranem.² U více než 30 000 nemocných po akutní příhodě byl čistý klinický přínos nevýznamný (RR 0,98; 95% IS 0,90–1,06; p = 0,57). Indikaci rivaroxabanu v kombinaci s duální protidestičkovou léčbou proto nutno přísně zvažovat a volit ji pouze u nemocných s předpokládaným vysokým přínosem a nízkým rizikem krvácení. V praxi je to jistě obtížné řešení, neboť většina faktorů zvyšujících riziko trombózy zvyšuje také riziko krvácení.

Ač se článek zabývá účinkem antitrombotik u akutních koronárních příhod, není zmíněn velmi zajímavý vztah mezi léčbou přímými inhibitory trombinu – gatrany – a rizikem výskytu infarktu myokardu. O zvýšeném riziku při léčbě dabigatranem v porovnání s warfarinem se v posledních letech diskutuje a otázka stále není uzavřena. Jaké však je riziko v celé třídě přímých perorálních inhibitorů trombinu? Metaanalýza (zpravidla „post‑hoc“) 11 klinických studií porovnávajících účinnost gatranů (dabigatranu, ximelagatranu a nově vyvíjeného AZD0837) s warfarinem v různých indikacích nalezla konzistentně významné zvýšení výskytu infarktu myokardu, nehledě na konkrétní xaban.³ V celé skupině stouplo riziko asi o třetinu (HR 1,35; 95% IS 1,1–1,66), rozdíly mezi molekulami sice byly patrné, nicméně nebyly zásadní (obr. 2).

Nedostatkem všech analýz je „post hoc“ charakter hodnocení. Shrneme‑li poznatky, pak u osob s vyšším rizikem koronární příhody je při zvažování optimálního antikoagulans v dané indikaci pravděpodobně bezpečnější volit ze skupiny xabanů.

Poslední poznámku bych rád věnoval rozdílům mezi antitrombotiky. Předložený přehled se zabývá plejádou více než desítky protidestičkových léčiv a stejným počtem antikoagulancií. Zdůrazňována je rozdílná účinnost a zejména rozdílná bezpečnost. Jsou skutečně tak velké rozdíly v protidestičkovém, resp. v antikoagulačním působení? V dávkách farmakoekvivalentních – tj. např. při srovnatelném potlačení aktivace trombocytů – dosáhneme obdobný pokles aterotrombotických komplikací při porovnatelném riziku krvácení (tab. 1).

Srovnatelný terapeutický účinek nepřekvapuje, když si uvědomíme, že mechanismus působení různých protidestičkových léčiv inhibujících aktivaci je v jádru stejný, vždy zvyšujeme nabídku klíčového zprostředkovatele účinku – cyklického adenosin‑monofosfátu (cAMP). Odlišná je pouze účinnost vlastních antiagregancií – blokátorů receptoru IIb/IIIa (obr. 3).

Vzhledem k tomu, že trombocyty jsou aktivovány stejným mechanismem v různých řečištích, rozdíly v účinku v různých indikacích jsou dány zejména odlišným stupněm útlumu aktivace trombocytů a odlišným uspořádáním studií.

Zásadním rozdílem mezi protidestičkovými léky je velká variabilita v inter‑ a intraindividuální odpovědi, tedy v nestandardním účinku. Při inhibici tak důležité funkce, jakou je hemostáza, je právě koncisní účinek velmi důležitý. Zejména u clopidogrelu je variabilita účinnosti významná, třetina nemocných – kvůli nedostatečné bioaktivaci – na léčbu neodpovídá. Spolehlivý účinek prasugrelu, jehož je dosaženo téměř u všech nemocných, pak vysvětlí jak větší terapeutické působení, tak o třetinu vyšší výskyt krvácení. Jinak řečeno, u nemocných, kteří odpovídají na léčbu clopidogrelem, jsou hemoragické komplikace stejně časté jako u prasugrelu či ticagreloru. Třetí generaci blokátorů ADP receptorů P2Y₁₂ tedy ohledně výskytu krvácení démonizovat nemusíme.

Další trend spěje k vývoji protidestičkových léčiv s predikovatelnějším účinkem. Příkladem je užití ireverzibilního inhibitoru COX‑1 triflusalu místo ASA. Obdobné rozdíly ve variabilitě účinku jsou u antikoagulancií. Právě z nízké variability antikoagulačního účinku (ve srovnání s warfarinem) těží nová perorální antikoagulancia.

Literatura

1. Rothberg MB, Celestin C, Fiore LD, et al. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta‑analysis with estimates of risk and benefit. Ann Intern Med 2005;143:241−250.

2. Komócsi A, Vorobcsuk A, Kehl D, Aradi D. Use of new‑generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: systematic review and meta‑analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:1537–1545

3. Artang R, Rome E, Nielsen JD, Vidaillet HJ. Meta‑analysis of randomized controlled trials on risk of myocardial infarction from the use of oral direct thrombin inhibitors. Am J Cardiol 2013;112:1973–1979.

Zdroj: Medicína po promoci